anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 24, februari 2012

Transcriptie

1 Advertentie Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 1 volume 24, februari 2012 Het meten van cognitieve achteruitgang A.-M.C. Sauër, D. van Dijk Diermodellen in onderzoek naar cognitie na hartchirurgie S. Dieleman, F. de Lange Postoperatieve cognitieve disfunctie bij volwassenen T.H. Ottens, D. van Dijk Hoe veilig is anesthesie bij jonge kinderen? J.C. de Graaff, C.J. Kalkman Delirium na operatie en tijdens Intensive Care-opname A.E. Wolters, A.W. van der Kooi, A.J.C. Slooter PCA morphine after total hip replacement S. Houtman, M.J.J.M. de Bock, A. Saritas, J.L.C. van Susante, E.T. Kamphuis Dr. C. Boer, hoofdredacteur Dr. M. Klimek, plaatsvervangend hoofdredacteur Officiële uitgave van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

2 Zo vader, zo zoon Effectieve pijnstilling voor volwassenen van elke leeftijd 1 Breed toepasbaar 1, zoals bij lage rugpijn* Geen specifieke cardiovasculaire & gastro-intestinale complicaties 1 Uitstekend te combineren met lage dosering NSAID 2-4 OOK ALS BRUISTABLET Zie productinformatie elders in dit tijdschrift ZLD-ADV *voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn Zeker Zaldiar

3 1 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari 12 Inhoud Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie Volume 24 Nummer 1 Februari 2012 Coverbeeld: Dimitry de Bruin editorial 3 Bestendiging C. Boer editorial 4 Postoperatieve cognitieve disfunctie D. van Dijk thema: POCD 5 Het meten van cognitieve achteruitgang A.-M.C. Sauër, D. van Dijk thema: POCD 9 Diermodellen in onderzoek naar cognitie na hartchirurgie S. Dieleman, F. de Lange thema: POCD 15 Postoperatieve cognitieve disfunctie bij volwassenen T.H. Ottens, D. van Dijk thema: POCD 21 Hoe veilig is anesthesie bij jonge kinderen? J.C. de Graaff, C.J. Kalkman thema: POCD 24 Delirium na operatie en tijdens Intensive Care-opname A.E. Wolters, A.W. van der Kooi, A.J.C. Slooter onderzoek 28 PCA morphine after total hip replacement S. Houtman, M.J.J.M. de Bock, A. Saritas, J.L.C. van Susante, E.T. Kamphuis

4 Bij perifere neuropathische pijn maximaal 1 uur aanbrengen 3 maanden pijnverlichting 1-3 Zie voor de verkorte productinformatie elders in dit blad

5 februari 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 3 Colofon editorial Het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Het stelt zich ten doel om door middel van publicatie van overzichtsartikelen, klinische en laboratoriumstudies en casuïstiek, de verspreiding van kennis betreffende de anesthesiologie en gerelateerde vakgebieden te bevorderen. REDACTIE Kernredacteuren: Dr. C. Boer, Prof. Dr. A. Dahan, Dr. H. van Dongen, Dr. H.G.D. Hendriks, Dr. M. Klimek, Prof. Dr. J. Knape, Prof. Dr. M.A.E. Marcus, Prof. Dr. G. Scheffer. Ondersteunend redacteuren: Drs. M. van der Beek, Dr. P. Bruins, Drs. G.P.G. Filippini-de Moor, Dr. D. Gommers, Dr. J.P. Hering, Prof. Dr. M. Hollmann, Dr. W. Klei, Dr. A. Koopman, Drs. M. Lance, Prof. Dr. S.A. Loer, Dr. A. Pijl, Dr. S. Schiere, Dr. M. Stevens, Dr. B. in het Veld, Dr. K. Vissers, Prof. dr. A. van Zundert Secretaresse: mw. W. van Engelshoven Voor informatie over adverteren en het reserveren van advertentieruimte in het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie: Mw W. van Engelshoven ntva@mumc.nl REDACTIE-ADRES Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie, mw. W. van Engelshoven, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Afdeling Anesthesiologie, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht; ntva@mumc.nl internet: INZENDEN VAN KOPIJ Richtlijnen voor het inzenden van kopij vindt u op of kunt u opvragen bij de redactie of de uitgever. OPLAGE exemplaren, 5x per jaar Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden aan leden van de NVA. Adreswijzigingen: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Postbus 20063, 3502 LB Utrecht, tel , fax , nva@anesthesiologie.nl PRODUCTIE Bladcoördinatie: Drs. Thomas Eldering ( ) Ontwerp: Dimitry de Bruin Eindredactie: Monique de Mijttenaere AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEID De Stichting tot Beheer van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie is een wettig gedeponeerd woordmerk van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij elektronisch, mechanisch, door foto kopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming. Bestendiging Geachte lezer, Met deze editorial start er voor mij een nieuwe fase als hoofdredacteur van het NTvA, waarmee ik het stokje overneem van Markus Klimek. Markus Klimek heeft zich met enorm veel energie en enthousiasme ingezet om het NTvA te transformeren tot platform voor klinische en wetenschappelijke discussies. Hij zal in de komende tijd nog een belangrijke rol blijven spelen als plaatsvervangend hoofdredacteur, en ik ben blij dat ik voorlopig nog op zijn ondersteuning mag rekenen. Dit gezegd hebbende wil ik hem hartelijk danken voor zijn jarenlange inzet als hoofdredacteur van het NTvA! Met een nieuwe hoofdredacteur wordt er vaak een herziening van de visie op een tijdschrift aangekondigd. In dit geval wil ik graag de koers blijven volgen die Marco Marcus en Markus Klimek hebben ingezet, en kiezen voor bestendiging. Het raamwerk van het NTvA zal ook in de komende jaren worden gevormd door de jaarlijkse themanummers die worden verzorgd door de verschillende ziekenhuizen, de wetenschappelijke artikelen, opinie- en discussiestukken die worden ingestuurd door collegae en de abstracts van de NVA Wetenschapsdag. Daarnaast beogen we als redactie om het NTvA hand in hand te laten lopen met de ontwikkelingen die worden ingezet door de commissie wetenschap van de NVA. De grote stappen die we in de afgelopen jaren hebben gezet binnen het anesthesiologisch wetenschappelijk onderzoek in Nederland kunnen mijns inziens nog beter worden gereflecteerd door het NTvA. Het ligt dan ook binnen mijn doelstellingen om het NTvA niet alleen te handhaven in de huidige vorm, maar het tijdschrift nog meer te laten groeien als wetenschappelijk discussieplatform. Een van de zaken die onherroepelijk verbonden is met het NTvA is het aantrekken van sponsoren die de publicatie van onze artikelen mogelijk maken. Samen met deze sponsoren wordt getracht om een nieuwe koers in te zetten ten aanzien van partnerschap, waarbij de focus komt te liggen op educatie en ondersteuning van wetenschappelijk onderzoek. Daarnaast zal de zichtbaarheid van de activiteiten van het NTvA worden vergroot door de prijsuitreiking van de Ritsema van Eck award voor het beste internationaal gepubliceerde artikel te verplaatsen naar de NVA dagen in mei. De deadline voor de award zal daarmee vervroegd worden naar 15 april 2012, en ik hoop dat u weer bereid bent om de beste artikelen uit uw onderzoeksgroep aan ons op te sturen en mee te dingen naar de award. De aankondiging voor indienen van artikelen voor de award vindt u verderop in het tijdschrift. Door de doelstellingen van het NTvA nog meer te laten aansluiten bij de aandachtsgebieden van de commissie wetenschap van de NVA hoop ik in de komende jaren gezamenlijk te kunnen bijdragen aan het verbeteren van de mogelijkheden voor het uitvoeren en publiceren van wetenschappelijk onderzoek in Nederland. Het enige dat het NTvA daarvoor nodig heeft is voldoende input van uw kant! Ik wens u veel leesplezier, Christa Boer Christa Boer Hoofdredacteur

6 4 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari 12 editorial Postoperatieve cognitieve disfunctie D. van Dijk Gasthoofdredacteur Anesthesioloog-intensivist Universitair Medisch Centrum Utrecht Beste lezer, Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is een zachte uitkomstmaat. De gerapporteerde incidentie van POCD varieert tussen de 3% en de 80% en dit wordt veroorzaakt door een volmaakt gebrek aan consensus over de manier waarop POCD gemeten moet worden. Als onderzoeker ben ik de afgelopen 10 jaar regelmatig in de verleiding gekomen om te stoppen met het bestuderen van dit onderwerp. Ik heb zelfs getwijfeld of het probleem eigenlijk wel bestaat. Hoe prettig moet het zijn om je als onderzoeker met een uitkomstmaat als mortaliteit bezig te houden! Er is brede consensus dat mortaliteit een ongewenste uitkomst is en ook het definiëren ervan levert doorgaans niet al te grote problemen op. Onze patiënten echter nemen POCD buitengewoon serieus. Preoperatief zijn zij vaak bezorgd over wat de anesthesie voor hun brein zal betekenen. En hoe vaak heeft u niet van patiënten gehoord dat zij nog maanden last van de narcose hebben gehad? Wij denken daar het onze van, en stellen de patiënten gerust. We kunnen er echter niet omheen dat sommige patiënten na een operatie cerebrale schade hebben, zonder dat de focale verschijnselen zijn opgetreden die passen bij een CVA. Ook zonder een CVA kunnen patiënten blijkbaar zodanig cerebraal beschadigd raken dat zij hun werk niet kunnen hervatten of zelfs in een verpleeghuis terechtkomen. Het risico hierop is gelukkig nihil bij jonge patiënten die een ingreep in dagbehandeling ondergaan, maar loopt in de procenten bij bejaarden die een grote operatie ondergaan. Te jong is echter ook weer niet goed. Sinds enige tijd verschijnen laboratoriumstudies die suggereren dat anesthetica schade kunnen veroorzaken aan zeer jonge hersencellen. Al met al is POCD misschien dus toch een probleem dat serieus genomen moet worden. In dit nummer van het NTvA treft u een aantal artikelen over POCD aan. In het eerste artikel gaat Anne- Mette Sauër in op de methodologische aspecten van wetenschappelijk onderzoek naar POCD. Dit artikel verklaart waarom het zo lastig is om op betrouwbare wijze POCD vast te stellen. Stefan Dieleman en Fellery de Lange beschrijven hoe POCD ook proefdieren kan treffen en hoe dit gemeten kan worden. Thomas Ottens geeft een overzicht van POCD bij volwassenen, zowel na cardiale als niet-cardiale chirurgie. Dit overzichtsartikel gaat in op de etiologie van POCD en bevat voor anesthesiologen goed nieuws. Jazeker, er bestaat een risico op POCD, maar het komt niet door de narcose. Jurgen de Graaff vat het recente onderzoek samen naar cerebrale toxische effecten van anesthetica bij zeer jonge kinderen. In het laatste artikel tenslotte gaan Annemiek Wolters en Arjen Slooter in op postoperatief delirium en delirium op de intensive care. Een delirium is meestal zeer tijdelijk van aard en lijkt daarom wellicht minder relevant dan POCD. Als anesthesioloog weet u echter als geen ander dat een delirium voor zowel patiënten als zorgverleners een grote belasting kan betekenen. Ik wens u veel leesplezier, Diederik van Dijk

7 februari 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 5 thema: POCD Het meten van cognitieve achteruitgang Universitair Medisch Centrum Utrecht contactinformatie Divisie Vitale Functies Universitair Medisch Centrum Utrecht Huispostnummer Q Postbus GA Utrecht a.c.sauer@umcutrecht.nl A.-M.C. Sauër, AGIKO anesthesiologie D. van Dijk, anesthesioloog-intensivist samenvatting Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is achteruitgang in cognitief functioneren na een operatie, ten opzichte van het preoperatieve niveau. Om POCD vast te stellen wordt doorgaans gebruik gemaakt van neuropsychologische testen. Op dit moment worden er verschillende neuropsychologische testen en definities van cognitieve achteruitgang gebruikt, waardoor de uitkomsten van verschillende studies sterk wisselen en een onderlinge vergelijking onmogelijk is. Om natuurlijke schommelingen in prestaties op neuropsychologische testen te onderscheiden van echte POCD, is een controlegroep nodig van niet geopereerde personen. Indien dit wordt nagelaten kan de incidentie van POCD sterk worden overschat. Daarnaast kunnen leereffecten, floor en ceiling effecten en regressie naar het gemiddelde de betrouwbaarheid van cognitieonderzoek verminderen. Neuropsychologische testen om POCD vast te stellen worden traditioneel met pen en papier gemaakt. Er wordt gewerkt aan een internetvariant van deze testen. summary Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a decline in cognitive performance relative to preoperative levels, which can be detected with neuropsychological tests. Currently, various neuropsychological tests and definitions of cognitive decline are in use, resulting in incomparable studies with inconsistent outcomes. To distinguish natural fluctuations in test performance from true POCD, comparison with a non-surgical control group is necessary. If a control group is not included in the study design, the incidence of POCD is often overestimated. Floor and ceiling effects, learning and regression to the mean may also affect the validity of POCD research. Conventional neuropsychological tests are in paper and pencil format. An internet based version is under construction. Keywords: postoperative cognitive decline Inleiding Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is een slecht gedefinieerd begrip. In algemene bewoordingen komt het neer op achteruitgang in cognitief functioneren na het ondergaan van een operatie, ten opzichte van het preoperatieve niveau [1]. Het spectrum van vermogens dat gevat wordt onder cognitie omvat onder meer de domeinen leren, geheugen, perceptie, aandacht en abstract denken [2]. Er bestaat een grote variëteit aan neuropsychologische testen en de resultaten van deze testen kunnen op verschillende manieren geanalyseerd worden. De continue scores van de neuropsychologische testen worden meestal teruggebracht tot een dichotome uitkomstmaat (wel of geen achteruitgang). De definities van POCD vinden hun basis in de neuropsychologische literatuur, maar hebben niet in alle opzichten een goede statistische basis [1, 3]. Standaardisering Binnen de cardiochirurgie zijn aanbevelingen gedaan om de onderlinge vergelijkbaarheid van studies te vergroten [4]. Hierbij zijn drie neuropsychologische testen geselecteerd, waarbij rekening is gehouden met sensitiviteit, betrouwbaarheid, benodigde afnametijd, mate van leereffect en beschikbaarheid van parallelle versies. Met de drie testen kunnen de domeinen verbaal geheugen, motoriek, aandacht en concentratie getest worden. Aanvul-

8 6 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari 12 lende testen zijn nodig wanneer er naar meer subtiele of specifieke achteruitgang gekeken wordt. Ook wordt aanbevolen de invloed van stemming (zoals depressie en angst) op de uitkomst van neuropsychologische testen te meten met behulp van gestandaardiseerde vragenlijsten. Over het moment van testafname en de ideale follow-up duur bestaat veel discussie. Bekend is dat veel patiënten in de eerste weken na chirurgie tekenen van POCD vertonen. Een vroege meting is echter ook gevoelig voor ruis. Patiënten zijn nog herstellende, hebben pijn of fysieke beperkingen en zijn mogelijk nog onder invloed van medicatie. We zien dan ook dat bij de meeste mensen er in de eerste maanden na operatie veel verbetering optreedt van de cognitieve prestaties. Na drie tot zes maanden heeft de situatie zich doorgaans gestabiliseerd en zijn mensen ook fysiek meestal niet meer belemmerd om de testen te ondergaan. Het herstel van cognitieve functies is echter sterk leeftijdsgebonden. Naarmate de leeftijd toeneemt, is het herstel vaak niet meer compleet en ervaart een deel van de patiënten een permanente achteruitgang in het dagelijks cognitief functioneren [5]. Een recent systematisch review [1] laat zien dat de aanbevolen testbatterij in minder dan de helft van de studies volledig afgenomen wordt. Ook wordt bij minder dan de helft van de studies angst en depressie in kaart gebracht en wordt er vaak geen rekening gehouden met leereffecten. Nog steeds worden er verschillende definities van POCD aangehouden. Omdat bovendien de patiënt karakteristieken (zoals leeftijd en opleiding) en perioperatieve factoren (zoals de grootte van het chirurgisch trauma en de gebruikte anesthesietechniek) tussen studies verschillen, is het vergelijken van verschillende studies nog steeds vrijwel onmogelijk. Problemen bij herhaaldelijk meten Wanneer door herhaalde testafname de kennis van de structuur van de test toeneemt ontstaat het zogeheten leereffect. Verbetering in prestatie door oefening is bij bijna alle neuropsychologische testen aanwezig en kan ook bewust door proefpersonen gebruikt worden, bijvoorbeeld bij het trainen in IQ testen voor sollicitatie procedures. Er zijn methoden om de invloed van leereffecten te verkleinen, bijvoorbeeld door de patiënt bewust de desbetreffende test te laten oefenen of door het gebruik van parallelle versies van een test. Toch kan het leereffect de resultaten van de studie vertroebelen. Daarnaast kan er bij herhaaldelijk testen sprake zijn van een floor effect (de laagst mogelijke score kan niet verder achteruit gaan) en een ceiling effect (de hoogst mogelijke score kan niet verder verbeterd worden) [12]. Tot slot bestaat er de statistieke tendens van extreme waarden om bij een volgende meting een regressie naar het gemiddelde te vertonen [13]. Controlegroep Een van de belangrijkste beperkingen bij onderzoek naar cognitieve achteruitgang is dat de studiepopulatie zelden met een adequate controlegroep wordt vergeleken [6]. Zonder controlegroep is het vrijwel onmogelijk om echte cognitieve achteruitgang te onderscheiden van normale schommelingen in testprestaties. Onderzoek laat zien dat bij het toepassen van verschillende definities van POCD op dezelfde dataset de incidentie in POCD varieert van 15 tot 66% [7]. Zelfs bij gezonde vrijwilligers kan achteruitgang in cognitie gemeten worden tussen twee meetmomenten. Dit komt door natuurlijke schommelingen in cognitieve prestaties binnen een proefpersoon [8]. Factoren als vermoeidheid, motivatie en tijd van de dag hebben invloed op de concentratie en testresultaten. Om echte cognitieve achteruitgang te herkennen zullen de natuurlijke schommelingen in testprestatie verdisconteerd moeten worden. Dit kan met de zogenaamde reliable change score [9], waarbij POCD wordt gedefinieerd als een achteruitgang die verder gaat dan de natuurlijke fluctuaties van de testprestaties die in een controlegroep worden gemeten. Is een nulmeting altijd noodzakelijk? Om individuele cognitieve achteruitgang te detecteren is een nulmeting nodig die voorafgaand aan de operatie wordt afgenomen. Een belangrijk argument hiervoor is dat bij veel patiënten de cognitieve uitgangswaarden lager liggen dan in de normpopulatie. Vergelijking met de normgroep zou ongeacht het effect van de ingreep resulteren in een bepaald percentage POCD. Met name bij cardiochirurgische patiënten is dit aangetoond [11]. De veronderstelling echter dat preoperatief afgenomen neuropsychologische testen een goede afspiegeling geven van iemands cognitief functioneren blijkt niet te kloppen [10]. De preoperatieve meting valt voor veel patiënten in een periode van angst en slechte concentratie en ook de omstandigheden waaronder een patiënt getest wordt (bijvoorbeeld op een verpleegafdeling) is in deze fase relatief vaak niet optimaal. Dit alles leidt mogelijk tot een onderschatting van de ware cognitieve competenties. Bij de follow up test spelen deze factoren doorgaans veel minder. Daarnaast bestaat het eerder genoemde leereffect, wat inhoudt dat patiënten steeds beter worden in het maken van een neuropsychologische test, naarmate ze meer ervaring opdoen. Een mogelijke oplossing is het achterwege laten van een baseline meting en de patiënten niet met zichzelf (intra subject design) te vergelijken, maar alleen de gemiddelde prestaties van (gerandomiseerde) onderzoeksgroepen met elkaar te vergelijken (between subject design). Dit elimineert de ruis die aanwezig is bij de eerste meting en de leereffecten. Nadeel is dat geen individuen meer kunnen worden aangewezen die POCD hebben en er dus ook geen incidentie van POCD kan worden berekend. Analyse Neuropsychologische testen meten vaak meer dan één cognitief domein. De Trailmaking Test vergt bijvoorbeeld zowel aandacht, als werkgeheugen, als motorische capaciteiten. Hierdoor ontstaat een correlatie tussen de verschillende testen. Beperkingen in bepaalde domeinen zullen doorwerken in de uitkomsten van testen die beogen andere domeinen te evalueren. Ook kan het zijn dat een bepaalde interventie in sommige testen tot vooruitgang leidt, maar in andere testen juist tot achteruitgang. Dit soort effecten worden onzichtbaar wanneer de testresultaten direct worden teruggebracht tot één samenvattende variabele (bijvoorbeeld wel of geen cognitieve achteruitgang). Hierdoor zou men ten onrechte concluderen dat een interventie geen effect heeft. Een methode om dit te voorkomen is eerst de losse resultaten van de verschillende psychologische testen te analyseren alvorens

9 februari 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 7 referenties deze te combineren tot domeinen of een samengesteld eindpunt [14]. POCD studies zijn gevoelig voor loss to follow up. Soms simpelweg omdat patiënten zijn overleden, maar vaker omdat patiënten niet meer gemotiveerd zijn om mee te doen. Dit kan komen door de reisafstand naar het testcentrum, doordat het maken van de testen tegen viel of omdat het maken van de testen erg confronterend was. Met name mensen die cognitieve achteruitgang hebben, blijken minder gemotiveerd te zijn om een vervolgtest te ondergaan. Dit kan uiteraard de resultaten van het onderzoek vertekenen. Het probleem is deels te ondervangen door imputatie van de missende waarden op basis van de wél aanwezige data van de uitvallers. Hierbij maakt een computermodel een zo goed mogelijke schatting van de missende waarden. Dit klinkt als gegoochel met uitkomsten, maar het leidt doorgaans tot een betrouwbaarder eindresultaat dan wanneer de patiënten die de testen niet afmaakten simpelweg uit de analyse worden gelaten. Core battery Hoe ziet de minimaal vereiste neuropsychologische testbatterij, de core battery, eruit? Voor het testen van het domein van verbaal geheugen wordt gebruik gemaakt van de Rey Auditory Verbal Learning Test, waarbij de proefpersoon een aantal maal dezelfde 15 woorden te horen krijgt, waarna hem of haar gevraagd wordt deze te herhalen. Het aantal correct herhaalde woorden wordt geteld. Voor het testen van de fijne motoriek wordt gebruik gemaakt van de Grooved Pegboard Test, waarbij de proefpersoon kleine pinnetjes zo dient te draaien dat ze in een bord met voorgevormde sleufjes passen. De tijd die nodig is om de test te voltooien is de belangrijkste uitkomstmaat. Voor het testen van aandacht en concentratie wordt de Trailmaking Test gebruikt. Hiebij moet de proefpersoon een reeks getallen (1 tot en met 13), die in een gestandaardiseerde configuratie op papier zijn gedrukt met een potlood in een doorlopende lijn met elkaar verbinden, zonder het potlood van het papier op te tillen. De benodigde tijd gecorrigeerd voor het aantal fouten bepaalt de eindscore. De testen zijn zo geselecteerd dat er geen geavanceerde apparatuur nodig is. Het is echter wel noodzakelijk dat de test door een bekwame persoon op een zo gestandaardiseerd mogelijke wijze wordt afgenomen. In de neuropsychologische diagnostische setting zal ook de wijze waarin de proefpersoon zich presenteert, met fouten omgaat en bepaalde strategieën toepast deel uitmaken van de beeldvorming over iemands prestatie. Bij wetenschappelijk onderzoek naar POCD, waarin groepen patiënten onderzocht worden, is dit minder van belang. Het brengt hoge kosten met zich mee en een aanzienlijke belasting voor de patiënt, om herhaaldelijk naar een studie centrum af te reizen om onder gekwalificeerde supervisie een serie testen te maken. Deze beperking maakt dat tot op heden veel studies in te kleine populaties zijn uitgevoerd, en daardoor te weinig statistische kracht hebben. Internet based testen In een tijd van immer groeiend internetgebruik, biedt dit medium mogelijkheden om de kosten en belasting van de testafname te beperken. Op dit moment ontwikkelen wij een internet based variant van de genoemde neuropsychologische testen, die de patiënt thuis vanaf zijn computer kan maken. De testomstandigheden zijn bij het testen via internet uiteraard minder goed onder controle. Daar staat tegenover dat het meten van cognitie zodanig wordt vereenvoudigd, dat studies in veel grotere aantallen patiënten kunnen worden uitgevoerd. Geïnteresseerden kunnen met deze internet based neuropsychologische test kennismaken via Conclusie Postoperatieve cognitieve disfunctie kan worden vastgesteld met behulp van neuropsychologische testen. Er bestaat veel variatie in het moment van testafname en in de testen die gebruikt worden, waardoor studies onderling nauwelijks te vergelijken zijn. Er zijn onbetrouwbare definities van POCD in gebruik, die de incidentie van het probleem veelal overschatten. Betrouwbaar wetenschappelijk onderzoek naar POCD vergt onder meer een studie populatie van voldoende omvang en het gebruik van een controlegroep, en gaat daardoor met aanzienlijke kosten gepaard. 1. Rudolph J.L., Schreiber K.A., Culley D.J., McGlinchey R.E., Crosby G., Levitsky S., Marcantonio E.R. Measurement of post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scand 2010 July;54(6): Deiner S., Silverstein J.H. Postoperative delirium and cognitive dysfunction. Br J Anaesth 2009 December;103 Suppl 1:i41-i Stump D.A. Selection and clinical significance of neuropsychologic tests. Ann Thorac Surg 1995 May;59(5): Murkin J.M., Newman S.P., Stump D.A., Blumenthal J.A. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1995 May;59(5): Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., Gaver V., Grocott H., Jones R.H., Mark D.B., Reves J.G., Blumenthal J.A. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 2001 February 8;344(6): Keizer A.M., Hijman R., Kalkman C.J., Kahn R.S., van DD. The incidence of cognitive decline after (not) undergoing coronary artery bypass grafting: the impact of a controlled definition. Acta Anaesthesiol Scand 2005 October;49(9): Mahanna E.P., Blumenthal J.A., White W.D., Croughwell N.D., Clancy C.P., Smith L.R., Newman M.F. Defining neuropsychological dysfunction after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1996 May;61(5): Selnes O.A., Pham L., Zeger S., McKhann G.M. Defining cognitive change after CABG: decline versus normal variability. Ann Thorac Surg 2006 August;82(2): Jacobson N.S., Truax P. Clinical significance: a statistical approach to defining meaningful change in psychotherapy research. J Consult Clin Psychol 1991 February;59(1): Keith J.R., Cohen D.J., Lecci L.B. Why serial assessments of cardiac surgery patients neurobehavioral performances are misleading. Ann Thorac Surg 2007 February;83(2): Vogels R.L., Scheltens P., Schroeder- Tanka J.M., Weinstein H.C. Cognitive impairment in heart failure: a systematic review of the literature. Eur J Heart Fail 2007 May;9(5): Fries J., Rose M., Krishnan E. The PROMIS of Better Outcome Assessment: Responsiveness, Floor and Ceiling Effects, and Internet Administration. Journal of Rheumatology 2011 August;38(8): Bland J.M., Altman D.G. Regression towards the mean. BMJ 1994 June 4;308(6942): Barry S.J., Zeger S.L., Selnes O.A., Grega M.A., Borowicz L.M., Jr., McKhann G.M. Quantitative methods for tracking cognitive change 3 years after coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2005 April;79(4):

10 Advertentie FLOW-i ANESTHESIA DELIVERY SYSTEM FLOW-i MAKING THE EXCEPTIONAL ROUTINE PERFORMANCE WHEN YOU NEED IT MOST High-risk patients bring a wide variety of challenges to perioperative care. FLOW-i addresses the ventilatory challenge bringing high quality ventilatory support when needed. FLOW-i brings together high ventilation capabilities MAQUET with modern FLOW-i anesthesia is SERVO-inspired delivery features, system thus enhancing the perioperative care of high risk and that integrates powerful ventilatory capabilities with common patient categories alike. advanced anesthesia delivery in a single ergonomic, easy-to-use One of these unit. features With FLOW-i, is the Volume anesthesiologists Reflector help assure tech nology uninterrupted allowing ventilation partial re-breathing while maintaining of exhaled optimal gases; anesthetic when using parameters, low fresh gas regardless flow settings, of surgical thanks to its reliability and in the presence of rapidly constraints or patient position. changing ventilatory conditions, clinicians will have better control to ensure diminished risk for hypoxic mixtures for the patient. The system s module-based design ensures that the unit can be upgraded and adapted as new functions become available, or as clinical needs change. For Structural 40 years, details MAQUET and operability has been a are leader based in on setting the ergonomic requirements of busy staff. ventilation standards through continuous development With of FLOW-i, the SERVO more platform. patients today Today can our benefit ongoing from commitment excellent quality to innovation ventilation has during led to anesthetic a new standard care, in enabling anesthesia high performance FLOW-i. when you need it most. For more information and examples of innovation in anesthesia, please visit innovation.maquet.com The product may be pending regulatory approval to be marketed in your country. Contact your local MAQUET representative for more information. The product may be pending regulatory approval to be marketed in your country. Contact your local MAQUET representative for more information. ELDERLY PATIENT OBESE PATIENT NEONATAL PATIENT CRITICALLY ILL THORACIC PATIENT Maquet MAQUET Critical Netherlands Care AB.V. 171 Postbus 54 Solna, 388 Sweden Phone: 1200 AJ +46 Hilversum

11 februari 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 9 thema: POCD Diermodellen in onderzoek naar cognitie na hartchirurgie S. Dieleman, AGIKO anesthesiologie 1 F. de Lange, cardio-anesthesioloog/intensivist 2 1 Divisie Vitale Functies, Universitair Medisch Centrum Utrecht 2 Afdelingen Cardio-anesthesiologie en Intensive Care, Medisch Centrum Leeuwarden contactinformatie Fellery de Lange Afdeling Cardio-anesthesiologie Medisch Centrum Leeuwarden Postbus BR Leeuwarden T +31 (0) flange@dds.nl samenvatting Postoperatieve neurocognitieve veranderingen zijn een veel voorkomende complicatie na hartchirurgie. Om de onderliggende mechanismen, alsmede mogelijke neuroprotectieve strategieën, in een experimentele setting te kunnen onderzoeken, is hiervoor in de afgelopen jaren een proefdiermodel in de rat ontwikkeld. In dit artikel wordt ingegaan op de ontwikkeling van dit model. Hierbij zal zowel de technische uitvoering van cardiopulmonale bypass in de rat, alsook het meten van cognitieve functie in ratten worden toegelicht. De belangrijkste resultaten zullen worden besproken. Tot slot wordt ook nog kort ingegaan op de toepassing van het cardiopulmonale bypass model voor uitkomsten anders dan neurocognitieve schade. summary Postoperative cognitive deficits are a frequent complication of cardiac surgery. To investigate the underlying mechanisms, as well as potential neuroprotective strategies in an experimental setting, an animal model in the rat has recently been developed. In this article, the development of this model will be illustrated. The technical part of the model, as well as measurement of cognitive performance in rats will be highlighted. Also, the most important results of this model will be discussed. Finally, a brief overview of the application of the rat bypass model for outcomes other than neurocognitive function will be provided.

12 10 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari 12 Inleiding Postoperatieve neurologische afwijkingen na hartchirurgie zijn veel voorkomende en meestal ernstige complicaties. Deze complicaties variëren van zeer subtiele neurocognitieve veranderingen tot een ernstig cerebraal infarct [1]. Waar bij een cerebraal infarct de oorzaak over het algemeen vrij duidelijk is meestal het gevolg van grotere thrombo-embolische processen afkomstig uit de atherosclerotische aortawand of mogelijk de hart-longmachine, is de etiologie van cognitieve stoornissen veel minder voor de hand liggend. Waarschijnlijk mede daardoor hebben de tot dusver onderzochte neuroprotectieve strategieën zeer beperkt tot geen effect laten zien. In dit artikel willen wij U in vogelvlucht iets vertellen over rattenmodellen binnen het onderzoek naar cognitieve schade na hartchirurgie. Diermodellen voor neurologische effecten van cardiopulmonale bypass Er wordt aangenomen dat de oorzaken voor de neurologische of neurocognitieve achteruitgang na hartchirurgie voornamelijk liggen in (een combinatie van) cerebrale micro-embolisatie, hypoperfusie, inflammatie, hyperthermie, cerebraal oedeem, disfuntioneren van de bloedhersenbarrière, en mogelijk ook genetische predispositie [2, 3]. Om deze hypothesen te kunnen toetsen zijn er in de afgelopen 15 tot 20 jaar diverse diermodellen ontwikkeld waarin deze verschillende mogelijke mechanismen onderzocht konden worden. Bovendien kunnen deze modellen gebruikt worden voor het onderzoeken van strategieën of therapieën die mogelijk beschermend zijn tegen neurocognitieve achteruitgang (neuroprotectie). In een ideaal proefdiermodel kunnen factoren los van elkaar veranderd /onderzocht worden, waarbij dan de andere factoren zoveel mogelijk constant worden gehouden. Sinds vele decennia bestaan er modellen voor bijvoorbeeld cerebrale embolisatie, hypoperfusie van brein en ruggenmerg, en voor inflammatoire effecten op het centrale zenuwstelsel. Dit betreffen dus modellen waarin losstaande mechanismen onderzocht kunnen worden. Echter, modellen waarbij deze verschillende mechanismen worden gecombineerd, zoals dat bij een hartoperatie met cardiopulmonale bypass waarschijnlijk het geval is, zijn er weinig. Een bruikbaar diermodel voor subtiele neurologische en cognitieve schade na hartchirurgie moet aan een aantal voorwaarden voldoen. Allereerst moet zo n model een zo goed mogelijk afspiegeling zijn van de te onderzoeken klinische situatie, waarin mogelijke high-risk factoren stap voor stap toegevoegd kunnen worden. Hierbij valt te denken aan factoren als embolisatie of excessieve inflammatie. Daarnaast moet er naar gestreefd worden om het model zoveel mogelijk reproduceerbaar te houden, zeker gezien de complexiteit ervan. Met de gekozen diersoort moet daarom veel ervaring zijn, en de testen die worden gebruikt om de eindpunten te meten (leer- en geheugentesten in dit geval) moeten voldoende gevalideerd zijn. Verder is de mogelijkheid van lange termijn overleving een absolute voorwaarde voor het kunnen uitvoeren van cognitief functieonderzoek. Tot slot spelen de kosten ook een niet onbelangrijke rol: wanneer er met grote groepen proefdieren gewerkt moet worden - doordat het eindpunt schaars is of een grote spreiding heeft -, moeten de kosten per proefdier relatief laag zijn. Vanwege al deze genoemde redenen zullen diermodellen die gebruik maken van grote dieren, zoals schapen, honden, konijnen of varkens, niet gemakkelijk toepasbaar zijn. Daarbij komt dat het neurologische onderzoek en cognitieve testen bij deze dieren nog in de kinderschoenen staan. Figuur 1. Schema van de cardiopulmonale bypass opstelling in de rat. Het totale priming volume is ongeveer 12 ml. Binnen het vakgebied van de neurosciences is de rat het best gevalideerde en meest gebruikte proefdier. Bovendien is de rat kostentechnisch relatief voordelig: huisvesting kost niet veel en er zijn geen grote hoeveelheden voedsel nodig. Daarom is vooral deze soort geschikt voor onderzoek naar cognitieve achteruitgang na hartchirurgie. Rattenmodellen Voor zover ons bekend is, stamt de eerste beschrijving van onderzoek waarin ratten blootgesteld zijn aan cardiopulmonale bypass uit 1967 [4]. Daarna zijn er nog enkele andere beschrijvingen van zulke modellen verschenen, maar in al deze studies was cognitie geen uitkomstmaat, meestal omdat de lange termijn survival zeer beperkt of zelfs onmogelijk was. De belangrijkste reden hiervoor is dat een sternotomie in een viervoeter een snelle recovery en een goede lange termijnsurvival aanzienlijk moeilijker maakt. Mackensen et al. beschreven in 2001 als eersten een rattenmodel waarin alle canules voor de cardiopulmonale bypass percutaan werden ingebracht (veneus via de v. jugularis, arterieel via de staart-arterie, welke bij de rat enorm is), en sternotomie dus vermeden kon worden [5]. In deze experimenten werd gebruik gemaakt van een miniatuur cardiopulmonale bypass circuit, met daarin de kleinst beschikbare neonatale oxygenator. Vanwege het priming volume van deze

13 februari 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 11 During learning Hidden platform After learning ning (latentie tijd) per groep proefdieren. Deze leercurven zullen in dieren met een neurologische beschadiging anders verlopen dan in gezonde controledieren. Op deze manier kan het effect van verschillende interventies worden vergeleken. Figuur 2. De Morris Water Maze: de tijd vanaf de te water lating tot het bereiken van het platform, evenals de afgelegde weg, kunnen gemeten worden. Een cognitief intacte rat zal bij herhaling direct naar het eiland toezwemmen. Bron: Elsevier Science (USA) oxygenator moest het circuit vooraf gevuld worden met het bloedvolume van 2 tot 3 te exsanguineren donorratten. Omdat deze oxygenator naar het lichaamsoppervlak van de rat ongeveer twintig keer te groot was, is voor vervolgexperimenten een bypass circuit ontwikkeld speciaal voor gebruik met ratten. De oxygenator in dit systeem bestaat uit 2 Plexiglass platen die een diffusie membraan omsluiten. Dit membraan heeft een oppervlakte van 558 cm 2 en zorgt voor voldoende oxygenatie en CO2 uitwisseling bij bloedflow waarden die overeen komen met de cardiac output van een jonge volwassen rat (ongeveer 180 ml/ kg/min). Deze oxygenator heeft een volume van slechts 4 ml, en het totale circuit een priming volume van amper 10 ml. Hiermee kon uiteindelijk het gebruik van donorbloed vermeden worden. In Figuur 1 is in een tekening het hele bypass circuit weergegeven. Cognitie testen Na herstel van minimaal een dag na de cardiopulmonale bypass run worden de ratten blootgesteld aan een of meerdere cognitieve testbatterijen, waarvan de Morris Water Maze de meest gebruikte is. De Morris Water Maze is een rond waterbad van minstens 150 cm in doorsnede, met hoge wanden rondom (zie Figuur 2). In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, houden ratten absoluut niet van zwemmen en zullen ze het bad doorkruisen op zoek naar een uitweg. Op een excentrische plaats is onder het wateroppervlak een klein eilandje verborgen. De eerste keer zal de rat per toeval op het eiland stuiten. De daarop volgende keren zal een cognitief intacte rat steeds sneller de plaats van het eiland weten te vinden, waarbij hij gebruik maakt van verschillende aanwijzingen buiten het bad (visueel, auditief en reuk). Een zo constant mogelijke testomgeving is hierbij dus van groot belang. De tijd en de afgelegde afstand van de tewaterlating tot het bereiken van het eilandje wordt met speciale software gemeten. De moeilijkheidsgraad kan op een later moment eventueel worden verhoogd door de rat op andere plaatsen in het bad te zetten, of de plaats van het eiland te veranderen. Naast de Morris Water Maze zijn er nog een aantal andere testen in gebruik, zoals bijvoorbeeld de Radial Arm Maze en de Can Test (zie Figuur 3). Het principe van al deze testen bestaat uit het creëren van een stressor ter motivatie (bijvoorbeeld zwemmen, hongering of dorsten), waarna er een beloning wordt aangeboden (respectievelijk een uitweg, water of voedsel). Deze beloning kan door actief leren steeds sneller bereikt worden. In het algemeen wordt in al dit soort testen, naast het leervermogen, het ruimtelijk geheugen (plaatsbepaling) onderzocht. Hiervoor is een intacte hippocampus een belangrijke voorwaarde. Omdat juist dit hersengebied erg gevoelig is en er snel histologische veranderingen blijken op te treden na noxen, zijn de voornoemde testen erg geschikt voor dit type onderzoek. Het uiteindelijke resultaat van deze testen is een gemiddelde leercurve van de tijd tot het bereiken van de belo- Resultaten: het effect van cardiopulmonale bypass In één van de eerste onderzoeken met dit model werd in jonge, gezonde ratten, die werden blootgesteld aan 60 minuten cardiopulmonale bypass, een cognitieve verslechtering gevonden [5]. Dit resultaat kon echter later in hetzelfde model (in twee andere instituten) niet worden gerepliceerd [6, 7]. Ook blootstelling van chronisch diabetische ratten en zeer oude ratten, beide zeer gevoelig voor cognitieve schade, aan 90 minuten cardiopulmonale bypass leidde niet tot een aantoonbare verslechtering in vergelijking met identieke controlegroepen zonder cardiopulmonale bypass [8]. Bovendien waren er geen histologische verschillen aantoonbaar tussen dieren met of zonder cardiopulmonale bypass. Samengevat kunnen we daarom stellen dat blootstelling van een jonge, maar ook een diabetische of zelfs een zeer oude rat aan alleen cardiopulmonale bypass, niet tot aantoonbare cognitieve schade lijdt. Dit resultaat komt overigens overeen met de resultaten van klinische trials die het effect van on-pump met off-pump hartchirurgie op cognitieve uitkomsten hebben vergeleken [9]. Verdere ontwikkelingen van het model Omdat de eerste serie experimenten aantoonde dat cardiopulmonale bypass op zich geen aantoonbaar effect op de hersenfunctie van de rat had, was de logische volgende stap het toevoegen van aan een acuut cerebraal event naast de cardiopulmonale bypass, zoals dat bij een hartoperatie kan voorkomen. Er werd gekozen voor gecontroleerde cerebrale emboliesatie. Immers, cerebrale embolieën, in welke vorm dan ook, lijken een belangrijke oorzaak te zijn voor het ontstaan van postoperatieve neurologische en neurocognitieve stoornissen. Hiervoor werd een bestaand model van gecontroleerde cerebrale lucht

14 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari 12 injectie aan het vernieuwde cardiopulmonale bypass model toegevoegd. Een dose-escalating studie liet zien dat beduidend kleinere volumes aan lucht worden getolereerd bij gebruik van cardiopulmonale bypass [10]. Dit suggereert een additief negatief effect van cardiopulmonale bypass in combinatie met lucht-embolieën: de neurologische schade veroorzaakt door (eenzelfde hoeveelheid) luchtembolieën is groter tijdens cardiopulmonale bypass dan zonder cardiopulmonale bypass. Daarnaast is, als één van de eerste neuroprotectie/interventie-studies binnen dit model, ook het effect van bloeddruk tijdens embolisatie aan cardiopulmonale bypass onderzocht. Hogere bloeddrukken leidden hierbij tot minder aantoonbare schade van luchtembolieën tijdens cardiopulmonale bypass dan lagere bloeddrukken onder dezelfde omstandigheden [11]. Andere toepassingen van het model Naast de hierboven beschreven toepassingen wordt het model, in aangepaste vorm, nu ook gebruikt om diep hypotherm circulatoir arrest (DHCA) te creëren en de effecten daarvan op de cognitie te evalueren [12]. Ook van hieruit kan dan gezocht worden interventies die tot betere cognitieve uitkomsten leiden. Zo is recent is gebleken dat de inflammatie die bij DHCA ontstaat afneemt door toediening van moxiflocacin, echter zonder dat dit effect op de cognitieve uitkomsten heeft [13]. Een geheel andere toepassing van het cardiopulmonale bypass model (niet neurocognitief ) wordt momenteel gebruikt in het UMC Groningen, waar men kijkt naar mesenteriale vasomotore effecten van cardiopulmonale bypass. Ook in het VU Medisch Centrum wordt het model gebruikt: de groep van Boer et al. combineert het cardiopulmonale bypass model met intravitaal microscopie van de m. cremaster, om zo het effect op microcirculatie en endotheelfunctie te kunnen bestuderen. Conclusie De ontwikkeling van een betaalbaar en reproduceerbaar proefdiermodel voor neurocognitieve schade na cardiopulmonale bypass was hard nodig. Met het beschreven model kunnen factoren die mogelijk een rol spelen in het ontstaan van deze complicaties na hartchirurgie nader bestudeerd worden. Naast het verkrijgen van meer kennis over de etiologie, is het in de toekomst mogelijk om in dit model potentiële neuroprotectieve strategieën te testen. Tevens wordt ondertussen de techniek voor cardiopulmonale bypass in ratten in toenemende mate toegepast in diverse andere onderzoeksgebieden. Figuur 3. De Can-test. Een dorstig ratje zoekt water bovenop een gemarkeerd blikje. Ook hier wordt de tijd gemeten totdat de reward bereikt wordt. referenties 1. Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., et al. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary aretery bypass sugery. N Eng J Med 1996 ;335: Stump D.A., Rogers A.T., Hammon J.W., Newman S.P. Cerebral emboli and cognitive outcome after cardiac surgery. J Cardiothoracic Vasc Anesth 1996; 10: Grocott H.P., Homi H.M., Puskas F. Cognitive dysfunction after cardiac surgery: revisiting etiology. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005: 9: Popovic P., Horecky J., Popovic V.P. Instrumental responses in rats after hypothermic cardiopulmonale bypass. Proc Soc Exp Biol Med 1967; 126: Mackensen G.B., Sato Y., Nellgard B., et al. Neurological injury during cardiopulmonale bypass in the rat. Anesthesiology 2001;95: Dieleman J.M., de Lange F., Houston R.J. et al. Cardiopulmonale bypass and long-term neurocognitive dysfunction in the rat. Life Sci 2006: 79: Jungwirth B., Eckel B., Blobner M., Kellerman K., Kochs E.F., Mackensen G.B. The impact of cardiopulmonale bypass on systemic interleukin-6 release, cerebral nuclear factor-kappa-b expression, and neurocognitive outcome in rats. Anesth Analg 2010; 110: De Lange F., Dieleman J.M., Jungwirth B., Kalkman C.J. Effects of cardiopulmonale bypass on neurocognitive performance and cytokine release in old and diabetic rats. Br J Anaesth. 2007;99: Van Dijk D., Jansen E.W., Hijman R. et al. Cognitive outcome after offpump and on-pump coronary artery bypass graft surgery: a randomized trail. JAMA 2002; 287: Jungwirth B., Kellerman K., Blobner M., Schmehl W., Kochs E.F., Mackensen G.B. Cerebral air emboli differentially alter outcome after cardiopulmonale bypass in rats compared with normal circulation. Anesthesiology 2007; 107: Qing M., Shim J.K., Grocott H.P., Sheng H., Mathew J.P., Mackensen G.B. The effect of blood pressure on cerebral outcome in a rat model of cerebral air embolism during cardiopulmonale bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 2011: 142(2): Jungwirth B., Mackensen G.B., Blobner M. et al. Neurologic outcome after cardiopulmonale bypass with deep hypothermic circulatory arrest in rats: description of a new model. J Thorac Cardiovasc Surg 2006: 131: Kellermann K., Dertinger N., Blobner M., Kees F., Kochs E.F., Jungwirth B. Perioperative moxifloxacin treatment in rats subjected to deep hypothermic circulatory arrest: reduction in cerebral inflammation but without improvement in cognitive performance. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(3):

15 Advertentie Be Aware of awareness! Sevorane : Al meer dan 16 jaar het vertrouwde anestheticum Wereldwijd meer dan 600 miljoen patiënten 1 Cardioprotectief 2 Veilig met Quickfill Stabiele anesthesie 1: Gebaseerd op internationale verkoopgegevens vanaf 1996 en 49,5 procedures per liter 2: Anesth Analg 2006;103:289 96

16

17 februari 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 15 thema: POCD Postoperatieve cognitieve disfunctie bij volwassenen contactinformatie Divisie Vitale Functies Universitair Medisch Centrum Utrecht Huispostnummer Q Postbus GA Utrecht T.H. Ottens, AGIKO anesthesiologie D. van Dijk, anesthesioloog-intensivist samenvatting Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) kan zowel na cardiale als niet-cardiale chirurgie optreden. Het vergroot de zorgconsumptie en kan de kwaliteit van leven verminderen. Er bestaan geen goede klinische criteria om POCD vast te stellen. Binnen wetenschappelijk onderzoek wordt gebruik gemaakt van neuropsychologische testen om POCD te detecteren. Gerandomiseerde studies laten zien dat algehele anesthesie niet met meer POCD gepaard gaat dan neuraxiale anesthesie. Mogelijk komt POCD voor een deel voort uit chirurgische factoren, zoals de inflammatoire respons op een chirurgisch trauma. Belangrijke patiëntgebonden risicofactoren zijn gevorderde leeftijd, laag opleidingsniveau, pulmonale aandoeningen, hypertensie en diabetes mellitus. summary Postoperative cognitive dysfunction (POCD) may occur after cardiac and non-cardiac surgery, and is associated with increased healthcare consumption and reduced quality of life. There are no clinical criteria for the diagnosis of POCD. For research purposes, neuropsychological tests are used to detect POCD. Randomised studies show that the risk of POCD is similar after general anaesthesia and neuraxial anaesthesia. It is possible that the inflammatory response to (major-) surgery is partially responsible for the occurrence of POCD. Important patient-related risk factors include advanced age, low level of education, a history of pulmonary disease, hypertension and diabetes mellitus. Sleutelwoorden: cognitieve disfunctie, neuropsychologisch onderzoek

18 16 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari 12 Introductie Vergeetachtigheid, interesseverlies en verminderde concentratie die ontstaan zijn na een operatieve ingreep, kunnen symptomen zijn van postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD). Deze subtiele achteruitgang van de geestelijke vermogens worden door patiënten en hun naasten vaak omschreven als niet meer helemaal de oude te zijn na de operatie. Vaak worden de klachten door de patiënt toegeschreven aan de narcose. Postoperatieve cognitieve disfunctie leidt tot een verhoogde zorgconsumptie en is geassocieerd met een verminderde kwaliteit van leven [1]. POCD kan zowel na cardiale als niet-cardiale chirurgie optreden. Epidemiologie en diagnose Er bestaan geen goede klinische criteria om POCD vast te stellen. De definities die worden gebruikt binnen wetenschappelijk onderzoek lopen bovendien sterk uiteen. Ook bestaat er geen vaste set neuropsychologische testen die iedereen gebruikt om POCD vast te stellen. Dit heeft de kennisvorming omtrent incidentie en prognose van POCD sterk gehinderd. Het is daarom moeilijk nauwkeurig aan te geven hoe vaak POCD precies voorkomt, en hoe lang de klachten gewoonlijk aanhouden. Veel studies hebben in het verleden door methodologische tekortkomingen de incidentie van POCD overschat [2]. Daarnaast ervaren patiënten met verslechterde prestaties op neuropsychologische testen soms zelf geen klachten. Ook andersom komt voor: patiënten die klagen over geheugenproblemen na de ingreep hebben hebben vaak geen verslechterde neuropsychologische testprestatie [3]. In de ISPOCD-studie, waarin ouderen werden gevolgd die, in verschillende Europese en Amerikaanse ziekenhuizen, een grote, niet-cardiale ingreep hadden ondergaan, was de incidentie van POCD één week postoperatief 26% en na drie maanden 10% [4]. In een gepoolde analyse van 6 studies was de incidentie van POCD twee maanden na cardiale chirurgie 23% [5]. Figuur 1. Micro-vetembolieën (pijlen) in een terminale arteriole van het brein van een patiënt, overleden op de dag waarop deze een cardiochirurgische ingreep met behulp van cardiopulmonale bypass onderging (alkaline fosfatase enzymhistochemie, 100 micrometer coupe). Uit Newman SP, Harrisson MJ. Coronary-artery bypass surgery and the brain: persisting concerns. Lancet Neurology 2002; 1: Klinisch kunnen de cognitieve functies worden onderzocht met behulp van neuropsychologische testen. Om POCD aan te tonen worden gewoonlijk minstens vijf verschillende testen gebruikt, die elk een verschillend cognitief domein evalueren. Domeinen van cognitieve functie waarin postoperatief afwijkingen zijn gevonden zijn met name verbaal geheugen, aandacht en concentratie, visuospatiële oriëntatie en motorische vaardigheid [6]. De testprestatie van patiënten is van veel factoren afhankelijk, wat de interpretatie van de uitslagen bemoeilijkt. Zo speelt bijvoorbeeld het aantal taken, de stemming en motivatie van de patiënt, en de omgeving waar de testen worden afgenomen een rol. Etiologie en pathogenese De oorzaak van POCD is multifactorieel. Er kunnen ruweg drie etiologische domeinen worden onderscheiden: de anesthesioloog, de chirurg en de patiënt [7]. De anesthesioloog De ervaring van de auteurs is dat patiënten met name de anesthesie als grote boosdoener beschouwen bij het onstaan van cognitieve schade. Hoewel de controverse rondom dit onderwerp nog lang niet is opgelost, pleiten de bevindingen van klinische studies evenwel tegen de anesthesie als oorzaak van POCD. In 19 klinische trials waarin de incidentie van POCD werd onderzocht in patiënten die werden gerandomiseerd naar regionale (neuraxiale) technieken of algehele anesthesie werd in slechts één studie een klein verschil gevonden ten gunste van regionale anesthesie [8]. Dit doet vermoeden dat de perioperatieve blootstelling van het brein aan opiaten en hypnotica niet tot directe schade leidt. Het is ook voorstelbaar dat perioperatieve zuurstofsaturatiedalingen en bloeddrukdalingen verband zouden kunnen houden met het ontstaan van POCD. In grote en goed uitgevoerde studies zoals de ISPOCD studie werden hiervoor echter geen aanwijzingen gevonden. In de ISPOCD studie werden bij veel patiënten in de nacht na de operatie episodes geregistreerd van ernstige hypotensie en saturatiedaling, maar dit bleek geen verband te houden met het risico op POCD [4]. De chirurg Hoewel de patiënt meestal niet aan deze mogelijkheid denkt, is het denkbaar dat de chirurg een belangrijke bijdrage levert aan het ontstaan van

19 februari 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 17 Een groot chirurgisch trauma veroorzaakt een aanzienlijke inflammatoire respons [5]. Dat systemische inflammatie en cognitieve achteruitgang verband kunnen houden, blijkt uit dierexperimenteel en klinisch onderzoek. Bovendien kan cognitieve achteruitgang ook worden waargenomen bij systemische inflammatie door niet chirurgische oorzaken, zoals bij de septische patiënt. Momenteel zijn zowel in Nederland als in Canada gerandomiseerde trials in uitvoering, waarin het effect van corticosteroiden op de incidentie van POCD na hartchirurgie wordt onderzocht. De uitkomsten van deze studies zullen mogelijk meer inzicht geven in het effect van systemische inflammatie op het ontstaan van cognitieve schade. De patiënt Niet alleen anesthesioloog en chirurg dragen bij aan het ontstaan van POCD. Voor patiëntgebonden risicofactoren bestaat zelfs het meeste wetenschappelijk bewijs. Sommige auteurs suggereren dat de stressvolle ziekenhuisopname en operatie slechts pre-existente kwetsbaarheden in het mentaal functioneren ontmaskeren, en dat de toevoeging postoperatief aan cognitieve disfunctie onjuist is [7]. Figuur 2. Vereenvoudigde weergave van de Cognitive Treshold Theory. Deze afbeelding stelt twee hypothetische patiënten voor. Bij beide patiënten treedt dezelfde schade aan het brein op (Laesie). Echter, de cognitieve reservecapaciteit van patiënt A blijft boven een zekere grootte (drempel), waarbij geen klinisch relevante achteruitgang van het functioneren optreedt, dankzij een bepaalde beschermende factor. Een voorbeeld van een beschermende factor is een hoger opleidingsniveau. Naar: Satz P. Brain reserve capacity on symptom onset after brain injury: A formulation and review of evidence for threshold theory. Neuropsychology 1993;7: POCD. Met name tijdens cardiochirurgische ingrepen kunnen door manipulatie van de aorta ascendens en door gebruik van de hartlongmachine micro-emboliën ontstaan, die vastlopen in de hersenen. Micro-emboliën kunnen zowel gasvormig als vast (atheroom, vet, kalk) zijn. Ook tijdens carotis chirurgie komen dergelijke emboliën voor. Maar ook perifere veneuze emboliën die bijvoorbeeld tijdens heupchirurgie veelvuldig optreden, kunnen het brein bereiken indien de patiënt een patent foramen ovale (PFO) heeft. Een PFO komt naar schatting bij een kwart van de volwassen bevolking voor. Micro-emboliën kunnen intraoperatief worden aangetoond met behulp van transcraniël Doppler onderzoek van de arteria cerebri media. Bij post mortem onderzoek na coronaire bypass chirurgie is ook door de patholoog micro-embolische schade in het brein gevonden (zie Figuur 1). Lange tijd werden microemboliën daarom beschouwd als zeer belangrijke factoren bij het ontstaan van POCD. Gerandomiseerde studies vonden hiervoor echter geen duidelijk bewijs. In een Nederlandse trial waarin patiënten werden gerandomiseerd naar coronaire bypasschirurgie (CABG) met behulp van de hartlongmachine (on-pump) of zonder hartlongmachine (off-pump) werd geen significant verschil in de incidentie van POCD gevonden [9]. In 2009 vonden Liu et al. dat off pump CABG gepaard ging met een 200 voudige afname van het aantal micro-emboliënten opzichte van on pump CABG, maar dat er geen significant verschil was in de incidentie van POCD. Waarschijnlijk is het effect van de hartlongmachine op het ontstaan van POCD minder groot dan voorheen werd aangenomen. Met name gevorderde leeftijd en een laag opleidingsniveau blijken het risico op POCD te vergroten. Deze bevindingen ondersteunen de cognitieve reservetheorie (zie Figuur 2). Deze theorie heeft als uitgangspunt, dat ieder individu een bepaalde hoeveelheid cognitieve reserve bezit, deels afhankelijk van het opleidingsniveau. Met het toenemen van de leeftijd slinkt de cognitieve reserve langzaam, totdat een niveau wordt bereikt waarop klachten in het dagelijks functioneren ontstaan. Wanneer door een bepaald incident (bijvoorbeeld een grote chirurgische ingreep) een acute afname van de cognitieve reserve wordt veroorzaakt, zal deze in individuen met veel cognitieve reserve niet leiden tot klinische relevante symptomen, terwijl bij individuen met minder reserve (hoge leeftijd, dan wel laag opleidingsniveau) eerder een klinisch relevante cognitieve disfunctie zal optreden [10]. Andere risicofactoren voor het ontstaan van cognitieve disfunctie zijn postoperatieve infecties en respiratoire complicaties [4]. Na cardiale chirurgie komt POCD vaker voor bij patiënten met diabetes mellitus, hypertensie of pulmonale aandoeningen [11]. Over het algemeen lijkt POCD iets vaker voor te komen na cardiale chirurgie, ten opzichte van niet-cardiale chirurgie. Patiënten die kleine ingrepen in dagbehandeling ondergaan lijken nauwelijks last te hebben van POCD [12]. Natuurlijk beloop De prevalentie van POCD neemt snel af in de eerste maanden na de ingreep. Er zijn echter in de wetenschappelijke literatuur tegenstrijdige resultaten gepubliceerd ten aanzien van het

20 18 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari 12 aantal patiënten waarbij POCD langer dan één jaar postoperatief persisteert. In een populatie van oudere patiënten is langetermijnonderzoek naar POCD moeilijk, omdat cognitieve achteruitgang een normale bijkomstigheid van veroudering is. Conclusie Postoperatieve cognitieve disfunctie is een veel voorkomende complicatie van zowel cardiale als grote niet cardiale chirurgie. Met name patiëntgebonden factoren (leeftijd, opleidingsniveau, comorbiditeit) en chirurgische factoren (inflammatie, infectieuze en respiratoire complicaties) lijken bij te dragen aan het ontstaan van POCD, terwijl algehele anesthesie bij volwassenen geen belangrijke bijdrage lijkt te leveren. Er zijn wel enige aanwijzingen dat anesthetica bij zeer jonge kinderen schadelijke gevolgen zouden kunnen hebben. Hieraan is elders in dit blad een artikel gewijd. Hoewel de correlatie tussen de ervaring van de patiënt en de uitkomst van neuropsychologisch onderzoek zwak is, vermindert het optreden van POCD de kwaliteit van leven en gaat het gepaard met hogere kosten. Ondanks uitgebreid wetenschappelijk onderzoek blijven veel vragen omtrent de etiologie van POCD onbeantwoord. Dit is vooral te wijten aan het ontbreken van een goede definitie van POCD en de tijdsinvestering die nodig is voor gedegen neuropsychologisch onderzoek. Een heldere definitie van POCD en een eenvoudiger methode voor het meten van de cognitieve functies zou toekomstig onderzoek naar POCD doeltreffender maken. referenties Advertentie 1. Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., Gaver V., Grocott H., Jones R.H., et al. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med Feb. 8;344(6): Van Dijk D., Spoor M., Hijman R., Nathoe H.M., Borst C., Jansen E.W.L., et al. Cognitive and cardiac outcomes 5 years after off-pump vs on-pump coronary artery bypass graft surgery. JAMA Feb. 21;297(7): Selnes O.A., Mckhann G.M. Neurocognitive complications after coronary artery bypass surgery. Ann Neurol May;57(5): Moller J.T., Cluitmans P., Rasmussen L.S., Houx P., Rasmussen H., Canet J., et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post- Operative Cognitive Dysfunction. Lancet Mar. 21;351(9106): Kruis R.W.J., Vlasveld F.A.E., Van Dijk D. The (un)importance of cerebral microemboli. Semin Cardiothorac Vasc Anesth Jun. 1;14(2): Selnes O.A., Grega M.A., Bailey M.M., Pham L., Zeger S., Baumgartner W.A., et al. Neurocognitive outcomes 3 years after coronary artery bypass graft surgery: a controlled study. Ann Thorac Surg Dec.;84(6): Crosby G., Culley D.J. Surgery and anesthesia: healing the body but harming the brain? Anesth Analg May;112(5): Wu C.L., Hsu W., Richman J.M., Raja S.N. Postoperative cognitive function as an outcome of regional anesthesia and analgesia. Reg Anesth Pain Med Apr.;29(3): Van Dijk D., Jansen E.W.L., Hijman R., Nierich A.P., Diephuis J.C., Moons K.G.M., et al. Cognitive outcome after off-pump and on-pump coronary artery bypass graft surgery: a randomized trial. JAMA Mar. 20;287(11): Satz P. Brain reserve capacity on symptom onset after brain injury: A formulation and review of evidence for threshold theory. Neuropsychology. 1993;7(3): Roach G.W., Kanchuger M., Mangano C.M., Newman M., Nussmeier N., Wolman R., et al. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation Investigators. N Engl J Med Dec. 19;335(25): Rasmussen L.S. Postoperative cognitive dysfunction: incidence and prevention. Best Pract Res Clin Anaesthesiol Jun. 1;20(2): Anesthesia and Perioperative Care 5th Int. Erasmus Master Class for the Awake Patient 2012 Organized by the Dept. of Anesthesiology Erasmus Medical Center Rotterdam 30 March and 31 March 2012 Congress Center De Doelen, Rotterdam, The Netherlands Online registration is open