Risicofactoren voor sterfte onder gebruikers van ibopamine*

Transcriptie

1 Design. Prospective. Method. All 35 consecutive patients undergoing surgery for primary hyperparathyroidism in the University Hospital Utrecht, the Netherlands, in august 1997-august 1998, were tested just prior to surgery, and immediately following adenomectomy. The rapid PTH test consisted of a modification of the computerized immunometric detection by chemoluminescence. The decrease of serum PTH as estimated with the rapid test was correlated with surgical findings as well as postoperative serum calcium levels. In the first 25 patients (group A) the reliability of the test was investigated. In the next 10 patients (group B) the PTH test results were allowed to have implications for surgical management, i.e. an insufficient ( 50%) decrease of serum PTH following adenomectomy resulted in immediate re-exploration. Results. The 35 patients, 22 women and 13 men, had a median age of 58 years (range: 22-80). The results obtained with our rapid PTH test correlated fully with both conventional PTH measurement techniques and postoperative serum calcium levels. In group A 21/25 patients showed adequate (> 50%) decrease of their serum PTH levels; the 4 patients without such decrease were the ones displaying persistent postoperative hypercalcaemia. In group B 9/10 patients had adequate PTH decrease immediately following adenomectomy, while in one patient this was only attained after further exploration and excision of a second adenoma. No false-positive or false-negative measurements were encountered. Conclusion. The rapid PTH test used is a reliable predictor of successful adenomectomy for primary hyperparathyroidism, also in minimally invasive surgery. literatuur 1 Davies C, Demeure MJ, St John A, Edis AJ. Study of intact (1-84) parathyroid hormone secretion in patients undergoing parathyroidectomy. World J Surg 1990;14: Michelangeli VP, Heyma P, Colman PG, Ebeling PR. Evaluation of a new, rapid and automated immunochemiluminometric assay for the measurement of serum intact parathyroid hormone. Ann Clin Biochem 1997;34( Pt 1): Bergenfelz A, Isaksson A, Lindblom P, Westerdahl J, Tibblin S. Measurement of parathyroid hormone in patients with primary hyperparathyroidism undergoing first and reoperative surgery. Br J Surg 1998;85: Heerden JA van, Grant CS. Surgical treatment of primary hyperparathyroidism: an institutional perspective. World J Surg 1991; 15: Vroonhoven TJMV van, Dalen A van. Successful minimally invasive surgery in primary hyperparathyroidism after combined preoperative ultrasound and computed tomography imaging. J Intern Med 1998;243: Smit PC, Dalen A van, Vroonhoven TJMV van. Strategy in asymptomatic and mildly symptomatic primary hyperparathyroidism, new arguments for the surgical option. Neth J Med 1998;52: Irvin 3rd GL, Deriso 3rd GT. A new, practical intraoperative parathyroid hormone assay. Am J Surg 1994;168: Aanvaard op 11 december 1998 Bijwerkingen van geneesmiddelen Risicofactoren voor sterfte onder gebruikers van ibopamine* j.feenstra, b.a.in t veld, p.d.van der linden, d.e.grobbee en b.h.ch.stricker Ibopamine is een dopamineagonist voor oraal gebruik die in 1991 in Nederland werd geregistreerd voor de behandeling van hartfalen. Ibopamine veroorzaakt zowel bij gezonde proefpersonen als bij patiënten met hartfalen vasodilatatie van de Aa. renales en de perifere vaten. 1 2 Overige farmacologische eigenschappen van ibopamine zijn een gering positief inotroop effect, vergroting van de diurese en remming van het renine-an- *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in British Journal of Clinical Pharmacology (1998;46:71-7) met als titel Risk factors for mortality in users of ibopamine. Inspectie voor de Gezondheidszorg, sectie Geneesmiddelenbewaking, Postbus , 2500 BC Den Haag. J.Feenstra, B.A.in t Veld en dr.b.h.ch.stricker (tevens: Erasmus Universiteit, afd. Epidemiologie & Biostatistiek, sectie Farmaco-epidemiologie, en afd. Interne Geneeskunde, Rotterdam), inspecteurs voor de Geneesmiddelenbewaking. Erasmus Universiteit, afd. Epidemiologie & Biostatistiek, sectie Farmaco-epidemiologie, Rotterdam. P.D.van der Linden, apotheker-onderzoeker. Academisch Ziekenhuis, Julius Centrum voor Patiëntgebonden Onderzoek, Utrecht. Prof.dr.D.E.Grobbee, klinisch epidemioloog. Correspondentieadres: dr.b.h.ch.stricker. Zie ook het artikel op bl Samenvatting: zie volgende bladzijde. giotensine-aldosteronsysteem. Daarnaast wordt een verlagend effect waargenomen op de plasmaspiegel van noradrenaline indien deze als gevolg van de neurohormonale respons verhoogd is. 1-4 Mede in het licht van de toenemende prevalentie en incidentie van hartfalen werd ibopamine beschouwd als een veelbelovende uitbreiding van de medicamenteuze mogelijkheden tot behandeling van patiënten met hartfalen. 5 6 Tot augustus 1995 waren echter nauwelijks gegevens beschikbaar met betrekking tot het uiteindelijke effect van ibopamine op mortaliteit bij patiënten met hartfalen. 7 Op dat moment werden de resultaten bekend van een interimanalyse van de Prospective randomized studies of ibopamine on mortality and efficacy - (PRIME)-II-trial, waaruit naar voren kwam dat het gebruik van ibopamine bij patiënten met matig ernstig en ernstig hartfalen (klasse III en IV volgens de indeling 746 Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14)

2 samenvatting Doel. Vaststellen van risicofactoren voor sterfte onder gebruikers van ibopamine in Nederland. Opzet. Retrospectief cohortonderzoek. Methoden. Alle 2147 apotheekhoudenden kregen het verzoek geslacht en geboortedatum van patiënten aan wie ibopamine was afgeleverd door te geven aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Respondenten kregen een vragenlijst toegestuurd voor de huisarts over cardiovasculaire risicofactoren en het gebruik van ibopamine voor een aselecte steekproef van 3146 patiënten. Aan de apotheekhoudenden werd verzocht van deze patiënten een geanonimiseerde medicatiehistorie te sturen naar de inspectie. Sterfte werd uni- en multivariaat geanalyseerd op basis van actueel gebruik van ibopamine, waarbij werd gecorrigeerd voor de ernst van het hartfalen. Analyse van het medicatiegebruik werd verricht op basis van een medicatie-expositievenster van 3 maanden voor een referentiedatum/datum van overlijden. Resultaten. Bij patiënten met hartfalen in klasse III/IV volgens de New York Heart Association (NYHA) was het relatief risico (RR) op sterfte bij actueel gebruik van ibopamine 1,37 (95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 1,15-1,64), bij patiënten met NYHA-klasse-I/II-hartfalen 2,03 (95%-BI: 1,10-3,72). Naast actueel gebruik van ibopamine waren mannelijk geslacht en gestegen serumcreatininespiegel onafhankelijke risicofactoren voor sterfte bij patiënten met hartfalen in alle NYHA-klassen. Conclusie. Niet alleen bij patiënten met hartfalen in NYHAklasse III/IV, maar ook bij die in NYHA-klasse I/II hing actueel gebruik van ibopamine samen met een verhoogd risico op sterfte. De indicaties voor ibopamine dienen te worden heroverwogen. van de New York Heart Association (NYHA)) verband hield met een statistisch significant verhoogd risico op overlijden in vergelijking met de placebogroep. 8 Naar aanleiding hiervan werd het PRIME-II-onderzoek voortijdig beëindigd en werd in september 1995 de indicatie voor ibopamine in Nederland beperkt tot uitsluitend patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse II). Tegelijkertijd nam de Inspectie voor de Gezondheidszorg het initiatief tot een landelijk retrospectief cohortonderzoek, waarover reeds eerder in dit tijdschrift is bericht. 9 Doel van dit onderzoek was om inzicht te krijgen in de omvang van het gebruik van ibopamine en in de risicofactoren voor sterfte bij patiënten aan wie ibopamine was voorgeschreven. Aangezien in het bijzonder effecten van ibopamine bij gebruik onder alledaagse omstandigheden van belang werden geacht, werden zowel patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I-II) als patiënten met matig ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III-IV) in dit onderzoek opgenomen. Van de resultaten van dit landelijke cohortonderzoek doen wij in dit artikel verslag. methoden Begin september 1995 ontvingen alle 2147 apotheekhoudenden in Nederland (1516 openbare apothekers en 631 apotheekhoudende huisartsen) het verzoek om van alle patiënten aan wie zij in de voorafgaande jaren ibopamine hadden verstrekt, geslacht en geboortedatum door te geven aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Van in totaal patiënten die ibopamine hadden verstrekt gekregen, werden gegevens ontvangen (1983 responderende apotheekhoudenden). Vragenlijst aan huisartsen. Alle apotheekhoudende huisartsen, die in totaal aan 1573 patiënten ibopamine hadden verstrekt, kregen voor iedere patiënt een vragenlijst toegestuurd. Daarnaast werd een aselecte steekproef van eveneens 1573 patiënten getrokken uit de overige patiënten die ibopamine via de openbare apotheek verstrekt hadden gekregen. De openbare apothekers kregen voor elke patiënt uit deze steekproef eveneens deze vragenlijst toegestuurd met het verzoek de vragenlijst door te sturen naar de huisarts van de betrokken patiënt. Deze methode was noodzakelijk aangezien de namen en adressen van de huisartsen van patiënten die ibopamine via de openbare apotheker verstrekt kregen niet bij de onderzoekers bekend waren. In totaal werden zodoende 3146 vragenlijsten verstuurd naar huisartsen met het verzoek deze in te vullen en terug te sturen naar de inspectie. De vragenlijst betrof cardiovasculaire risicofactoren, het gebruik van ibopamine en of en wanneer de patiënt was overleden. Actueel gebruik van ibopamine werd gedefinieerd als gebruik van ibopamine tot de overlijdensdatum bij patiënten die overleden waren en tot de einddatum van het onderzoek bij patiënten die tot op dat moment niet overleden waren. Medicatiehistorie. Tenslotte werd aan de apotheekhoudenden gevraagd om een uitdraai van de medicatiehistorie te sturen naar de inspectie. Patiënten werden gevolgd vanaf de datum van de eerste prescriptie van ibopamine tot 15 februari 1996, de einddatum van het onderzoek of, wanneer de patiënt voor deze datum reeds was overleden, tot de overlijdensdatum. Medicatie-expositievenster. Om het medicatiegebruik te kunnen bestuderen, werd een medicatie-expositievenster gedefinieerd voor elke patiënt van wie een medicatiehistorie beschikbaar was (n = 1146): dit medicatie-expositievenster had betrekking op de periode van 3 maanden die voorafging aan de referentiedatum. De referentiedatum was voor patiënten die gedurende de onderzoekperiode waren overleden, de datum van overlijden; voor niet-overleden patiënten werd de referentiedatum aselect getrokken tussen begin- en einddatum van de medicatiehistorie. Het medicatiegebruik in de 3 maanden voor de overlijdensdatum van overleden patiënten werd vergeleken met het medicatiegebruik in de 3 maanden voor de aselect getrokken datum van patiënten die op de einddatum van het onderzoek nog in leven waren. Bij sommige patiënten was het gedeelte van de medicatiehistorie vóór de referentiedatum korter dan 3 maanden. Prescriptieduur. Voor elke prescriptie werd een prescriptieduur berekend op basis van het totale aantal afgeleverde tabletten, gedeeld door het aantal voorgeschreven tabletten per dag. Een patiënt werd verondersteld om blootgesteld te zijn geweest aan elk medicament waarvan de datum van aflevering viel binnen het medicatie-expositievenster of wanneer de referentiedatum binnen de berekende prescriptieduur viel. Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14) 747

3 Vergelijking van risicofactoren voor sterfte. Aangezien sterfte de primaire uitkomst van dit onderzoek was, werd de analyse gericht op een vergelijking van risicofactoren voor sterfte tussen overleden patiënten en patiënten die op 15 februari 1996, de einddatum van het onderzoek, nog in leven waren. De aanwezigheid van risicofactoren bij zowel overleden patiënten als bij patiënten die nog in leven waren, werden geanalyseerd en uitgedrukt in relatieve risico s (RR) met een 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI). Naast univariate werden tevens multivariate analysen uitgevoerd met behulp van het risk-ratio -model waarbij gebruik werd gemaakt van de GENMOD-procedure van het statistisch computerprogramma SAS (SAS Institute Inc., Cary, N.C., USA). Alle variabelen die statistisch significant samenhingen met sterfte werden in het model opgenomen. In de groep patiënten van wie zowel een vragenlijst als een medicatiehistorie beschikbaar was, werden aanvullende analysen verricht om te corrigeren voor het potentiële effect van de ernst van het hartfalen op de verkregen resultaten ( confounding by severity ). Hiertoe werden twee dichotome ernstindicatoren gemaakt die waren gebaseerd op het gelijktijdige gebruik binnen het medicatie-expositievenster van respectievelijk: (a) een angiotensine- converting -enzym(ace)-remmer, een lisdiureticum en digoxine, en (b) een ACE-remmer, een lisdiureticum, digoxine en een vasodilatoir geneesmiddel. resultaten Meer dan 92% van de apotheekhoudenden voldeden aan het verzoek van de inspectie om informatie betreffende geslacht en geboortedatum van patiënten aan wie zij in de voorafgaande jaren ibopamine hadden verstrekt. Gebaseerd op het aantal van patiënten van wie gegevens werden verkregen, hadden naar schatting patiënten in Nederland in de voorafgaande jaren ibopamine voorgeschreven gekregen. Volledig ingevulde vragenlijsten werden verkregen van de huisartsen van 2246 patiënten (71%); van deze lijsten waren 1049 afkomstig van huisartsen die de vragenlijst via de openbare apotheker toegestuurd hadden gekregen (respons 66%) en 1197 van apotheekhoudende huisartsen (respons 76%). Medicatiehistories waren beschikbaar van 1304 patiënten (41%). De analyse van risicofactoren voor sterfte, afgezien van comedicatie, was gebaseerd op de gegevens afkomstig van de vragenlijsten van 2246 patiënten, terwijl in een groep van 1146 patiënten van wie zowel een vragenlijst als een medicatiehistorie beschikbaar was het mogelijke verband tussen medicatiegebruik en sterfte in meer detail kon worden bestudeerd. Tabel 1 toont een analyse waarbij gestratificeerd werd voor de ernst van het hartfalen op basis van de NYHAclassificatie (NYHA-klasse I/II versus III/IV). Bij univariate analyse werd een statistisch significant verband aangetroffen tussen actueel gebruik van ibopamine volgens de huisarts en het risico op sterfte. Zowel bij patiënten met hartfalen NYHA I/II (RR: 2,30; 95%-BI: 1,33-3,99) als bij patiënten met hartfalen NYHA III/IV (RR: 1,74; 95%-BI: 1,48-2,04) werd dit verband vastgesteld. Daarnaast werd een toegenomen risico op sterfte waargenomen binnen elk stratum van serumcreatininestijging; de invloed van de nierfunctievermindering op het sterfterisico was uitgesprokener bij patiënten met NYHA-klasse-I/II- dan bij patiënten met NYHA-klasse-III/IV-hartfalen. In tabel 2 worden de resultaten weergegeven van de analyse van het sterfterisico tijdens actueel gebruik van ibopamine, gestratificeerd voor NYHA-klasse I/II en NYHA-klasse III/IV en berekend aan de hand van het multivariate risk-ratioregressiemodel. Bij patiënten met hartfalen in NYHA-klasse I/II werden de variabelen die bij de univariate analyse een significante bijdrage hadden, opgenomen in het multivariate model. Alleen mannelijk geslacht, serumcreatininespiegel 151 µmol/l en actueel gebruik van ibopamine volgens de huisarts bleven statistisch significant samenhangen met sterfte. Dit leidde tot een aangepast RR op sterfte gedurende actueel gebruik van ibopamine van 2,03 (95%-BI: 1,10-3,72) bij patiënten met NYHA I/II hartfalen. Bij patiënten met NYHA III/IV hingen, na opname in het multivariate model van de bij univariate analyse significante variabelen, mannelijk geslacht, voorgeschiedenis van myocardinfarct, serumcreatininespiegel 115 µmol/l en actueel gebruik van ibopamine statistisch significant samen met het risico op sterfte. Het aangepaste RR op sterfte gedurende actueel gebruik van ibopamine bedroeg in die klasse 1,37 (95%-BI: 1,15-1,64). beschouwing Overeenkomstig de resultaten van de PRIME-II-trial vonden wij een toegenomen kans op sterfte tijdens het gebruik van ibopamine bij patiënten met hartfalen in NYHA-klasse III/IV. De schatting van het RR van 1,37 wijkt slechts weinig af van het RR van 1,26 dat in de PRIME-II-trial werd gevonden. Hoewel geneesmiddelengebruik in klinische trials vaak afwijkt van dat onder alledaagse omstandigheden, ondersteunen de resultaten van ons cohortonderzoek de bevindingen van de PRIME-II-trial. Belangwekkend is evenwel het statistisch significant toegenomen risico op sterfte tijdens actueel gebruik van ibopamine bij patiënten met hartfalen NYHA-klasse I/II, een categorie patiënten die niet was opgenomen in de PRIME-II-trial. Verhoogde serumcreatininespiegels hingen samen met een toegenomen kans op sterfte in de gestratificeerde analyse op NYHA-klasse (zie tabel 1). In het bijzonder bij patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I/II) werd een statistisch significant verband vastgesteld tussen gestegen creatininewaarden en het risico op overlijden, ook na correctie in de multivariate analyse. Bij patiënten met matig ernstig tot ernstig hartfalen werd een dergelijk verband ook aangetroffen, zij het minder uitgesproken. In de publicatie van de PRIME-II-trial werd de mogelijke invloed van de nierfunctie op de resultaten overigens niet nader beschreven. 8 Eén van de hypothesen is dat een gestoorde nierfunctie leidt tot hoge spiegels van epinine, de actieve metaboliet van ibopamine, en dat 748 Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14)

4 TABEL 1. Univariate analyse van risicofactoren voor sterfte in een cohort van gebruikers van ibopamine, gestratificeerd naar functionele klasse volgens de New York Heart Association (NYHA) factor NYHA-klasse I/II (n = 411) NYHA-klasse III/IV (n = 1686) overleden niet- RR (95%-BI) overleden niet- RR (95%-BI) (n = 52) overleden (n = 507) overleden (n = 359) (n = 1179) leeftijd in jaren; gemiddeld (SD) 80,0 (1,4) 76,3 (0,5)* 78,3 (0,5) 75,5 (0,3) ,92 (0,29-2,90) ,00 (0,74-1,34) ,46 (0,53-4,03) ,43 (1,09-1,87) ,25 (0,81-6,26) ,54 (1,17-2,04) geslacht vrouw man ,15 (1,25-3,71) ,29 (1,11-1,50) primaire oorzaak van hartfalen coronaire hartziekte ,97 (0,58-1,62) ,11 (0,96-1,29) hypertensie ,55 (0,22-1,15) ,86 (0,70-1,06) cardiomyopathie ,75 (1,05-2,91) ,14 (0,98-1,33) andere diagnose myocardinfarct in de voorgeschiedenis ,30 (0,77-2,19) ,28 (1,10-1,48) syncope 5 jaar geleden ,97 (1,13-3,44) ,32 (1,11-1,56) angina pectoris ,17 (0,70-1,96) ,08 (0,93-1,26) atriumfibrilleren ,41 (0,82-2,41) ,28 (1,10-1,49) COPD ,31 (0,74-2,29) ,13 (0,97-1,32) diabetes mellitus ,47 (0,82-2,63) ,13 (0,96-1,33) serumcreatinine (in µmol/l) ,63 (0,49-5,43) ,33 (0,98-1,81) ,80 (1,38-10,46) ,60 (1,20-2,14) ,33 (2,32-17,32) ,26 (1,73-2,96) onbekend actueel gebruik van ibopamine ,30 (1,33-3,99) ,74 (1,48-2,04) RR = relatief risico; 95%-BI = 95%-betrouwbaarheidsinterval; COPD = chronische obstructieve longziekte. *Significant verschil in gemiddelde leeftijd tussen de 2 groepen: p = 0,015. Significant verschil in gemiddelde leeftijd tussen de 2 groepen: p 0,001. De referentiecategorie ten opzichte waarvan het relatief risico werd berekend. Volgens opgave van de huisarts: ibopaminegebruik op het moment van overlijden of, bij in leven zijnde patiënten, bij het eind van het onderzoek. deze hoge spiegels een cardiotoxisch effect hebben en derhalve kunnen leiden tot een hogere sterfte bij gebruik van ibopamine. 10 Cardiovasculaire geneesmiddelen, zoals lisdiuretica, nitraten en digoxine, werden significant vaker gebruikt gedurende het medicatie-expositievenster door patiënten die overleden, terwijl het gebruik van bètablokkers samenhing met een verlaagde kans op sterfte. Deze bevindingen zouden in overeenstemming kunnen zijn met de veronderstelling dat vooral de ernst van het hartfalen de oorzaak is van de verhoogde kans op sterfte gedurende het gebruik van ibopamine ( confounding by severity ). Correctie in de multivariate analyse voor de ernst van het hartfalen had echter geen wezenlijke invloed op de schatting van het RR (resultaten hier niet apart getoond). De validiteit van epidemiologische onderzoeken kan in gevaar worden gebracht door selectiebias, informatiebias en verstorende variabelen ( confounding ). Selectiebias zou een mogelijke verklaring kunnen zijn voor de hoge sterfte in de totale cohort als gevolg van het selectief voorschrijven van ibopamine aan patiënten met hartfalen die een hoog sterfterisico hebben. Aangezien wij echter niet-overleden patiënten als vergelijkingsgroep gebruikten, die allen ooit ibopamine kregen voorgeschreven, is een dergelijke vorm van selectiebias niet waarschijnlijk. Informatiebias bij de huisarts zou van invloed kunnen zijn wanneer er een verschillende herinnering zou zijn bij de huisartsen aangaande comorbiditeit en comedicatie van overleden ten opzichte van niet-overleden patiënten. Veel gegevens waren evenwel reeds vastgelegd voor het moment van overlijden. In het bijzonder gold dit voor de geautomatiseerde apotheekgegevens, die derhalve geen bron van bias konden zijn. Aangezien het afhalen van geneesmiddelen nog niet betekent dat deze ook daadwerkelijk worden gebruikt, namen wij aan dat de huisarts het beste op de hoogte was van het actuele medicijngebruik van de patiënten. Derhalve gebruikten wij de gegevens van de huisarts als maat voor de blootstelling aan ibopamine. Aanvullende analysen met apotheekgegevens resulteerden overigens in vergelijkbare risicoschattingen. Misclassificatie van sterfte is onwaarschijnlijk, terwijl non-differentiële misclassificatie met betrekking tot het gebruik van ibopamine eerder zou leiden tot een onderschatting van het RR. (Non-differentiële misclassificatie duidt op een vergelijkbare mate van misclassificatie wat betreft het gebruik van ibopamine Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14) 749

5 TABEL 2. Gecorrigeerd relatief risico (RR) bij verschillende risicofactoren voor sterfte in een cohort van gebruikers van ibopamine, gestratificeerd naar functionele klasse volgens de New York Heart Association (NYHA); de correctie vond plaats door toepassing van een multivariaat risk-ratio -regressiemodel gecorrigeerd RR (95%-BI)* NYHA-klasse I/II NYHA-klasse III/IV (n = 411) (n = 1686) leeftijd (in jaren) ,35 (0,30-6,21) 0,86 (0,60-1,22) ,39 (0,57-9,98) 1,19 (0,87-1,65) 85 2,97 (0,67-13,12) 1,36 (0,98-1,90) geslacht vrouw 1 1 man 2,03 (1,02-4,04) 1,23 (1,02-1,49) primaire oorzaak van hartfalen cardiomyopathie 1,68 (0,89-3,17) andere diagnose myocardinfarct in de voorgeschiedenis 1,28 (1,07-1,52) syncope 5 jaar 1,80 (0,90-3,63) 1,17 (0,96-1,43) atriumfibrilleren 1,07 (0,90-1,28) serumcreatinine (in µmol/l) ,16 (0,44-3,07) 1,25 (0,90-1,72) ,08 (0,85-5,09) 1,47 (1,08-2,00) 151 2,86 (1,19-6,85) 1,82 (1,35-2,44) actueel gebruik van ibopamine* 2,03 (1,10-3,72) 1,37 (1,15-1,64) 95%-BI = 95%-betrouwbaarheidsinterval. *Volgens opgave van de huisarts: ibopaminegebruik op het moment van overlijden of, bij in leven zijnde patiënten, bij het eind van het onderzoek. De referentiecategorie ten opzichte waarvan het relatief risico werd berekend. bij patiënten die wel en bij degenen die niet overleden zijn.) Het berekende RR zou beïnvloed kunnen zijn door het gegeven dat de vragenlijsten werden ingevuld nadat bekend was gemaakt dat de indicatie voor ibopamine werd beperkt tot uitsluitend patiënten met licht hartfalen. Om dit mogelijke effect uit te sluiten, werd een additionele analyse verricht, die was gebaseerd op de prescriptiegegevens afkomstig van de medicatiehistories. Hierin werden uitsluitend patiënten met een referentiedatum voor 1 september 1995 opgenomen. De resultaten van deze analyse geven aan dat gebruik van ibopamine in het medicatie-expositievenster van 3 maanden samenging met een RR op sterfte van 4,48 (95%-BI: 1,11-21,20) voor patiënten met hartfalen in NYHA-klasse I/II en van 2,94 (95%-BI: 1,99-4,33) voor patiënten in klasse III/IV. Omdat deze analyse betrekking had op een periode die voorafging aan het bekend worden van de resultaten van de interimanalyse van het PRIME-IIonderzoek, kunnen de resultaten van deze analyse niet zijn beïnvloed door de negatieve publiciteit rondom ibopamine. Immers, als gevolg van de negatieve publiciteit rondom ibopamine bestond de mogelijkheid dat bij een groot aantal patiënten die na 1 september 1995 nog in leven waren het gebruik van ibopamine inmiddels was gestaakt, hetgeen geleid zou kunnen hebben tot een overschatting van het RR. conclusie In dit landelijke cohortonderzoek werd een vergelijkbaar relatief risico op sterfte gevonden tijdens gebruik van ibopamine bij patiënten in NYHA-klasse III/IV als in het PRIME-II-onderzoek. Belangwekkend is dat ook bij patiënten met hartfalen in NYHA-klasse I/II het gebruik van ibopamine samenging met een verhoogd risico op sterfte. De definitieve bevestiging voor deze verhoogde kans op sterfte tijdens gebruik van ibopamine bij deze laatste categorie patiënten kan alleen geleverd worden door een gerandomiseerd klinisch onderzoek, hoewel vraagtekens kunnen worden gezet bij de haalbaarheid van een dergelijke trial in het licht van de huidige indicatie van ibopamine. Gezien het ontbreken van voldoende gegevens uit gerandomiseerd klinisch onderzoek aangaande de veiligheid van ibopamine bij patiënten met licht hartfalen en de resultaten van ons onderzoek zijn wij echter van mening dat een heroverweging van de huidige indicatie van ibopamine aangewezen is. Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van een groot aantal artsen en apothekers in Nederland. Dit onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door financiële steun van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. abstract Risk factors for mortality among users of ibopamine Objective. To assess risk factors for mortality in users of ibopamine in the Netherlands. Design. Retrospective cohort study. Methods. All 2147 community pharmacies and drug dispensing general practitioners were asked to list all patients to whom they had dispensed ibopamine in the preceding years. Responders received a questionnaire on cardiovascular risk factors and mortality for the general practitioner of a random sample of 3146 of these patients and were requested to send an anonymised printout of the complete medication record. Mortality rates were compared across categories of ibopamine use, adjusted for disease severity. To assess medication use, drug exposure was compared in a three-month period before date of death in the deceased, and before a random date in patients still alive at the end of the study period. Results. In patients with class III/IV heart failure according to the New York Heart Association (NYHA), multivariate analysis indicated that current use of ibopamine was significantly associated with mortality (RR: 1.37; 95% confidence interval (95% CI): ). In patients with NYHA class I/II heart failure, however, multivariate analysis showed a 2.03 (95% CI: ) risk of mortality in current users of ibopamine. Apart from current use of ibopamine, male sex and increased serum creatinine were also independent risk factors for mortality in all NYHA classes. Conclusion. Not only patients with NYHA class III/IV heart failure, but also patients with NYHA class I/II heart failure may be at increased risk of mortality when using ibopamine. The indications for prescribing ibopamine need adjustment. 750 Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14)

6 literatuur 1 Henwood JM, Todd PA. Ibopamine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1988;36: Spencer C, Faulds D, Fitton A. Ibopamine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in congestive heart failure. Drugs Aging 1993;3: Lieverse AG, Veldhuisen DJ van, Smit AJ, Zijlstra JG, Meijer S, Reitsma WD, et al. Renal and systemic hemodynamic effects of ibopamine in patients with mild to moderate congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25: Lopez-Sendon J. Ibopamine in chronic congestive heart failure: hemodynamic and neurohumoral effects. Am J Med 1991; 90(5B):43S-9S. 5 Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, Deckers JW, Poole-Wilson PA, Sutton GC, et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;18: Man in t Veld AJ. Ibopamine in the treatment of heart failure. Am J Med 1991;90(5B):50S-4S. 7 Rolandi E, Sabino F, Cantoni V, Ghirardi P, Marchetti GV, Cicchetti V. Long-term therapy of chronic congestive heart failure with ibopamine: a multicenter trial. J Cardiovasc Pharmacol 1989; 14(Suppl 8):S Hampton JR, Veldhuisen DJ van, Kleber FX, Cowley AJ, Ardia A, Block P, et al. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II) Investigators. Lancet 1997;349: Stricker BHCh, Feenstra J, Ottervanger JP. Ibopamine: de boodschap, de boodschapper en de noodzaak van farmaco-epidemiologisch onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Girbes AR, Zijlstra JG. Ibopamine and survival in severe congestive heart failure: PRIME II [letter]. Lancet 1997;350: Aanvaard op 10 november 1998 Bladvulling Oude kogels in nieuwe jasjes In het laatste decennium hebben de Staten de legers bewapend met kogels van een klein kaliber, namelijk 6-8 mm. en de vroegere kogels van 12 en meer mm. afgeschaft. De oude kogels waren van lood, de nieuwe bestaan uit een mantel van hard metaal en een kern van lood. De spiraal in den loop is kleiner en de voortstuwende kracht van het nieuwe kruit is grooter, de mantel dient nu om te voorkomen dat de kogel niet vervormt onder de grootere wrijving. Humaniteit heeft niets te maken gehad met deze quaestie, het doel met deze kogels beoogd, is dat zij met grooter trefkans dooden of verwonden en dieper door kunnen dringen. De kogels gaan door aarde wallen en boomen met een kracht, dat de man er achter getroffen wordt, meerdere mannen worden na elkaar door één kogel geveld. Geen kreet van afgrijzen steeg op, niemand maakte bezwaren tegen dezen kogel, merkt ogstan op in zijn geschrift over the Peace Conference and the Dum-dum bullet, the anti-british agitation. [...] De soldaten slepen nu de spits van den kogel af, zoodat de looden kern bloot kwam, en nu konden zij den stormloopenden vijand tot staan brengen. De kern komt bij het indringen paddestoelvormig naar buiten, de mantel springt en krult om, de explosieve werking wordt zeer groot en de kogel maakt dan ook afgrijselijke wonden. In de munitie-fabriek te Dum-dum nabij Calcutta werden deze kogels gemaakt en zoodoende kregen zij den beruchten naam van Dum-dumkogels. (Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43II:396-8.) Te mooi om waar te zijn Dr. dawbarn beveelt het gebruik van een verzadigde oplossing van gewone soda in water aan om chirurgische naalden te bewaren. Hij verzekert, dat naar zijn meening deze methode om naalden en snijdende instrumenten onaangetast te houden beter is dan elke andere tot dusverre door hem gebezigde. Hij vertoonde naalden, die hij op deze wijze een jaar en langer blank had gehouden. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43II: ) De dum-dum kogel In het Lagerhuis heeft een afgevaardigde gevraagd, wie verantwoordelijk was voor het gebruik van dum-dum kogels in Indië. De Staats-Secretaris voor Indië antwoordde, dat de Indische Regeering indertijd het gebruik had toegestaan, en dat de Engelsche Regeering geen reden vond, tusschen beiden te treden. Het invoeren der kogels geschiedde, omdat men ondervonden had, dat de gewone (kleinkaliber) kogel de troepen niet voldoende beschermde. Intusschen worden proeven met een andere kogel genomen, welke men moet afwachten. De interpellant vroeg hierop, of de Staats-Secretaris voor het invoeren van de nieuwe kogel het Huis zou willen mededeelen, wat geneeskundigen denken over haar uitwerking op dieren. Waarop Lord hamilton antwoordt, dat de vorige kogel was ingevoerd in het vertrouwen op de uitkomsten van dierproeven. Hieruit leert men, dat men zelfs bij het vermoorden van menschen niet steunen kan op enkel physiologische proeven, maar dat ook hier helaas de klinische waarneming moet beslissen. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43I:1165.) De vrouw komt in de therapie Tot de grootste zegeningen waarin de chirurgie in de 2de helft der 19de eeuw zich verheugen mag, behoort ongetwijfeld de verbetering in de behandeling en verzorging harer lijders. Sedert de meer beschaafde en ontwikkelde vrouw zich aan ziekenverzorging gewijd heeft, zijn de veranderingen ten goede in openbare en particuliere gasthuizen met rasschen tred aan het licht gekomen. Niet slechts munt de vrouw uit door liefderijken en trouwe verpleging; maar ook waar zij optreedt als hoofd eener afdeeling, als directrice van een gasthuis en vooral als rechterhand van den chirurg in verband- en operatiekamer, daat heeft zij verdiensten, die ons nopen tot de erkentenis, dat wij zonder haar niet den lof zouden verworven hebben, die algemeen aan den chirurg wordt toegekend. Ik voor mij wil gaarne erkennen dat ik een goed geschoolde verbandzuster op even hoogen prijs stel als den besten assistent met titel van Doctor en Arts. (Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43II:91.) Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14) 751