PINDA-ALLERGIE: DE LAATSTE ONDERZOEKSONTWIKKELINGEN

Transcriptie

1 Binnenwerk NTvA nr PMS+CMYK CON QXP :40 Pagina 15 PINDA-ALLERGIE: DE LAATSTE ONDERZOEKSONTWIKKELINGEN Auteurs Trefwoorden A.C. Knulst, S.G.M.A. Pasmans, S.J. Koppelman, A.H. Penninks, E.F. Knol en C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen pinda-allergie, diagnostiek, noodmedicatie, eliminatie Samenvatting Pinda-allergie is wereldwijd de meest ernstige vorm van voedselallergie. Per individu kan de dosis pinda-allergenen die leidt tot klachten sterk verschillen. De huidige diagnostische methoden (de huidtest en de bepaling van specifiek IgE) hebben hun beperkingen. Zowel fout negatieve als fout positieve uitslagen komen hierbij voor. De ontwikkeling van gezuiverde en recombinante allergenen kan de toekomstige diagnostiek verbeteren. De huidige therapie bestaat uit eliminatie van de pinda-allergenen en zo nodig het voorschrijven van een noodset. Nieuwe therapeutische ontwikkelingen zijn de behandeling met anti- IgE en een therapie met gemuteerde (hypoallergene) allergenen. Het zal echter nog een aantal jaren duren voordat deze behandelingen beschikbaar zijn. (Ned Tijdschr Allergie 2005;5:92-6) Inleiding Pinda-allergie is wereldwijd de meest voorkomende en meest ernstige vorm van voedselallergie. Hoewel epidemiologische gegevens maar beperkt beschikbaar zijn, wordt geschat dat de prevalentie in de Westerse landen ongeveer 0,5% is. 1 Pinda-allergie zorgt samen met notenallergie voor meer dan 90% van de fatale reacties op voedsel. 2 Hoewel de afgelopen jaren goede vooruitgang is geboekt in de diagnostiek en behandeling van pindaallergie, blijft het belangrijk te beseffen dat deze vooruitgang slechts met kleine stappen is bereikt. Dit wordt onder andere geïllustreerd door een editorial in The Journal of Allergy and Clinical Immunology van juli 2004, waarin G. Lack een aantal recente studies samenvat onder de veelzeggende titel New developments in food allergy: old questions remain. 3 Diagnostiek De nieuwe ontwikkelingen ten spijt berust de diagnostiek van pinda-allergie op dit moment nog steeds op een nauwkeurige anamnese, de bepaling van specifiek IgE en het verrichten van huidtests met commerciële extracten. Wanneer de resultaten eenduidig zijn, kan hiermee voor de dagelijkse praktijk worden volstaan. Men moet echter wel beseffen dat de diagnose formeel alleen met dubbelblinde provocaties gesteld kan worden. Hoewel de dubbelblinde provocatie terecht geldt als de gouden standaard, was deze methode tot voor kort nauwelijks gestandaardiseerd. Een tweetal recente publicaties kan daar verandering in brengen. 4,5 Bij de diagnostiek van pinda-allergie geeft met name de bepaling van specifiek IgE in de praktijk aanleiding tot een vrij hoog percentage fout positieve uitslagen. In mindere mate geldt dit ook voor de huidtest. Dit heeft onder andere te maken met de gebruikte extracten waarin componenten kunnen voorkomen die wel IgE binden maar geen klinische relevantie hebben. Een voorbeeld hiervan zijn de cross-reactive carbohydrate determinants. Dit zijn suikergroepen die IgE kunnen binden en daardoor aanleiding geven tot een positieve test maar die meestal niet klinisch relevant zijn. Daarnaast kan er sprake zijn van sensibilisatie voor een relevant allergeen, waarbij de patiënt toch geen symptomen ontwikkelt. Mogelijk heeft dit te maken met de sterkte van de binding tussen IgE en het allergeen (de affiniteit). Fout negatieve tests zijn evenmin zeldzaam wat voor de clinicus practicus misschien nog wel een groter probleem is. Een combinatie van de bepaling van specifiek IgE en huidtests geeft het beste resultaat. VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 92

2 Binnenwerk NTvA nr PMS+CMYK CON QXP :40 Pagina 16 De laatste jaren is een aantal pinda-allergenen geïdentificeerd en gekloond. Deze hebben een internationale naam gekregen, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3 enzovoort, waarbij wordt uitgegaan van de Latijnse naam voor pinda: Arachis hypogea. Daarnaast is het mogelijk deze allergenen op biochemische wijze te zuiveren. Pilotstudies naar de rol van deze allergenen suggereren dat niet alle pinda-allergenen van even groot klinisch belang zijn. 6 Door in de toekomst gebruik te maken van diagnostiek op basis van deze gezuiverde allergenen kan waarschijnlijk beter worden ingeschat of en in welke mate een patiënt allergisch zal reageren. Een andere ontwikkeling is het meten van specifiek IgE tegen bepaalde gedeelten van allergenen door gebruik te maken van overlappende synthetische peptiden van die allergenen. Een studie van Beyer et al. suggereert dat herkenning van bepaalde peptiden geassocieerd is met het al of niet persisteren van de voedselallergie. 7 Sensibilisatie Om gesensibiliseerd te worden (het ontstaan van specifiek IgE tegen een bepaald allergeen) is contact met het allergeen nodig. Zeker in het geval van een pindaallergie is niet altijd duidelijk hoe de sensibilisatieroute verloopt. De orale route lijkt hierbij het meest voor de hand te liggen maar het blijkt dat sensibilisatie al voorkomt bij kinderen die, voor zover is na te gaan, geen pinda s hebben gegeten. Hoewel niet kan worden uitgesloten dat oraal contact met pinda s ongemerkt kan plaatsvinden, bijvoorbeeld via gezinsleden, laat recent onderzoek zien dat ook andere routes een rol kunnen spelen. Al langere tijd is bekend dat pinda-allergenen verspreid kunnen worden via de lucht, bijvoorbeeld bij het openen van zakjes pinda s die tijdens vliegreizen worden uitgedeeld (pindaeiwitten zijn aangetoond in de luchtfilters). Recent is uit een studie van Lack et al. gebleken dat contact via de huid ook een belangrijke rol kan spelen bij het sensibilisatieproces. 8 In deze studie wordt een verband gesuggereerd tussen het gebruik van lokale geneesmiddelen (zalven en crèmes) die pindaolie bevatten en een allergische reactie. Het overdragen van pinda-allergenen via huidcontact is natuurlijk ook mogelijk via andere gezinsleden. Al lange tijd is er een discussie gaande over het al of niet aanwezig zijn van (kleine hoeveelheden) allergeen in pindaolie. Studies uit Frankrijk rapporteren de aanwezigheid van voldoende allergeen om klinische reacties te veroorzaken, terwijl een studie in Engeland het tegendeel laat zien. Analyse van de op dit moment in Nederland verkrijgbare (geraffineerde) pindaolie die wordt verwerkt in farmaceutische producten (bijvoorbeeld zalven en crèmes, maar ook vitamine-a- en -K-druppels en zelfs botcement dat wordt gebruikt in de orthopedie) en in levensmiddelen, liet geen enkel aantoonbaar spoor van eiwitten of allergenen zien. 9 Hoewel dat de aanwezigheid van allergenen niet 100% uitsluit, geeft het wel aan dat allergische reacties op pindaolie uitermate onwaarschijnlijk moeten worden geacht. Of pindaolie kan sensibiliseren is een andere vraag die minder makkelijk beantwoord kan worden. Het is echter niet waarschijnlijk, aangezien de hoeveelheid allergeen in geraffineerde olie zeer laag wordt geacht. Individuele verschillen in de ernst van pinda-allergie Het wordt steeds duidelijker dat er een groot verschil bestaat tussen patiënten ten aanzien van de gevoeligheid voor een bepaald allergeen. Andersgezegd: de ene patiënt reageert veel heftiger op dezelfde hoeveelheid pinda-allergenen dan de andere patiënt. Deze verschillen kunnen aanzienlijk zijn. Sommige patiënten reageren al op hoeveelheden in de orde van grootte van een milligram, terwijl anderen pas reageren op hoeveelheden in de orde van grammen. 10 Er zijn dus duidelijke patiëntgebonden factoren die een rol spelen bij de ernst van de allergie. Ook omgevingsfactoren spelen een rol. Hierbij kan gedacht worden aan lichamelijke of psychische stress en ook aan gelijktijdig gebruik van alcohol of non-steriodal antiinflammatory drugs. Het feit dat sommige patiënten al op zeer kleine hoeveelheden pinda-allergenen kunnen reageren, wordt mede onderstreept door studies die laten zien dat patiënten soms ernstig reageren op minimale hoeveelheden allergeen (sporen) die voorkomen in bijvoorbeeld kant-en-klaarproducten. Het gaat dan om hoeveelheden in de orde van grootte van milligrammen. Dit vormt voor deze patiënten een enorme bedreiging. Vaak resulteert dit in forse beperkingen in de sociale sfeer, zoals het niet meer uit eten gaan, een beperking van familiebezoek, beperkingen bij het op vakantie gaan en dergelijke. Ook regionale voedingsgewoonten en methoden voor voedselbereiding spelen een rol bij de verschillen in reacties op pinda-allergenen. In China en de Verenigde Staten worden bijvoorbeeld per hoofd van de bevolking evenveel pinda s geconsumeerd maar in tegestelling tot de Verenigde Staten is pinda-allergie in China zeldzaam. In China worden pinda s gekookt of gefrituurd gegeten, terwijl in de Verenigde Staten pinda s in geroosterde vorm gegeten worden. Inmiddels is 93 VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE

3 Binnenwerk NTvA nr PMS+CMYK CON QXP :40 Pagina 17 bekend dat het roosteren van pinda s de allergeniciteit verhoogt. 11 Ingrediëntendeclaratie De huidige wijze van ingrediëntendeclaratie geeft aanleiding tot misverstanden over de allergeniciteit van een product. Zo is het, volgens de zogenaamde 25-procentsregeling, op dit moment niet noodzakelijk om bij een samengesteld product een ingrediënt dat minder dan 25% van dit product vormt, nader te specificeren. Labels zijn lang niet altijd volledig en in begrijpelijke taal opgesteld. Ook wordt in toenemende mate gebruik gemaakt van labels als kan sporen van pinda bevatten, of geproduceerd in een bedrijf waar ook pinda s worden verwerkt. Het zal duidelijk zijn dat patiënten hier niet mee gebaat zijn. Met ingang van 25 november 2005 komt hierin een belangrijke wijziging. De nieuwe EU-richtlijn 2003/89/EC ( labellingnutrition/foodlabelling) treedt dan in werking en hiermee vervalt de 25-procentsregeling. Verder moet de aanwezigheid van de belangrijkste allergenen, waaronder pinda-allergenen, expliciet en in duidelijke taal op het etiket worden vermeld. Onduidelijk is of labels als kan sporen van pinda bevatten of geproduceerd in een bedrijf waar ook pinda s worden verwerkt nog worden toegelaten. Een groot probleem vormt echter de controle hierop. Hoewel er methoden zijn om kleine hoeveelheden pinda-allergenen in voedingsmiddelen aan te tonen, zijn deze kostbaar en onderling niet gevalideerd waardoor ze nog slechts beperkt worden toegepast. Ook is het nog onduidelijk welke hoeveelheden allergeen in voedsel toelaatbaar zijn of welke hoeveelheden aanleiding zullen geven tot (ernstige) allergische reacties. Studies naar de zogenaamde drempelwaarde, ook wel lowest eliciting dose of minimum provoking dose genoemd, zijn hierbij onmisbaar. Voor pinda s blijkt deze dosis te liggen in de orde van grootte van milligrammen. 10 Kruisreactiviteit Pinda s behoren tot de peulvruchten (Leguminosae). Bij patiënten met een pinda-allergie wordt frequent sensibilisatie gezien voor andere peulvruchten (soja, erwten, linzen et cetera). Opvallend genoeg is de klinische relevantie vaak gering. Slechts in ongeveer 5% van de gevallen lijkt er sprake te zijn van klinisch relevante kruisreactiviteit. 12 Natuurlijk beloop Over het natuurlijke beloop van pinda-allergie is weinig bekend. Aanvankelijk werd aangenomen dat een eenmaal bestaande pinda-allergie niet meer verdwijnt. Enkele recente studies suggereren dat spontane remissie kan voorkomen. In een studie van Skolnick et al. bij patiënten met een specifiek IgE voor pinda-allergenen van minder dan 20 ku/l was dit percentage ongeveer 20%. 13 Het is belangrijk dat er meer onderzoeksgegevens beschikbaar komen op dit punt, vanwege de impact die de diagnose pinda-allergie op een patiënt heeft. Psychosociale impact De impact van een ernstige voedselallergie is groot. Dat geldt zeker ook in het geval van een pinda-allergie. Niet alleen de beperkingen die het dieet met zich meebrengt maar vooral de angst voor het onverwacht optreden van reacties op allergeensporen die in allerlei producten kunnen voorkomen, speelt een grote rol. Een recente studie vergeleek de rol die angst speelt bij kinderen die allergisch zijn voor pinda s met de rol die angst speelt bij kinderen met diabetes. 14 Deze studie laat zien dat de factor angst bij kinderen met een pinda-allergie groter is dan bij de kinderen met diabetes. Dit heeft ook implicaties voor de sociale sfeer: feestjes, vakanties en dergelijke kunnen hier onder lijden. Therapie Ondanks alle vooruitgang is eliminatie op dit moment de enige beschikbare therapie. Dit dient meestal strikt te geschieden, waarbij goede uitleg aan de patiënt vereist is ten aanzien van verborgen bronnen. Hulpmiddelen hierbij vormen zogenaamde vrijemerkartikelenlijsten waarop producten staan die geen pinda s of sporen van pinda s bevatten. Deze lijsten zijn verkrijgbaar via het Voedingscentrum in Den Haag ( Een probleem is dat uit het etiket niet altijd duidelijk blijkt dat er sporen van pinda s in het product zijn verwerkt. Dit kan komen doordat de naamgeving voor pinda s kan variëren. De volgende namen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden: (gehydrolyseerd) plantaardig eiwit, hydrolyzed peanut protein en arachide, aardnoten, seroendeng, katjang. De hulp van een diëtist met ervaring met deze patiëntengroep is vaak zeer waardevol. De diëtist kan helpen bij de instructies voor het lezen van etiketten, uitleggen hoe contaminatie te vermijden is en aangeven waar eventueel nadere informatie is te vinden. De praktijk leert echter dat dit niet voor alle patiënten voldoende is. Daarom is het belangrijk om patiënten ook te voorzien van medicatie in de vorm van een noodset waarmee zij een onverhoopt optredende allergische VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 94

4 Binnenwerk NTvA nr PMS+CMYK CON QXP :40 Pagina 18 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De diagnose pinda-allergie kan in de dagelijkse praktijk worden gesteld door een combinatie van de gegevens van een anamnese en aanvullend onderzoek (huidtest en bepaling van specifiek IgE). 2. Bij een discrepantie tussen de anamnese en de huidtest/specifiek-ige-bepaling is een (dubbelblinde) provocatie aangewezen. 3. Eliminatie is op dit moment de enige beschikbare therapeutische behandeling van een pindaallergie. Hierbij is een nauwkeurige instructie ten aanzien van verborgen bronnen belangrijk. 4. Voor patiënten met potentieel gevaarlijke allergische reacties is het voorschrijven (inclusief instructie) van noodmedicatie noodzakelijk. reactie kunnen beperken. Een belangrijk element hierbij is de instructie. Diverse onderzoeken laten zien dat deze noodmedicatie aan de ene kant effectief en zinvol kan zijn, maar dat aan de andere kant deze medicatie vaak ten onrechte niet of onjuist gebruikt wordt. Vaak ligt het probleem bij de voorschrijver die zelf niet weet hoe en op welk moment dergelijke medicatie moet worden toegediend! 15 Het is dus belangrijk de patiënt en zijn omgeving te instrueren en het gebruik van de noodmedicatie tijdens het consult te demonstreren. Hiervoor zijn trainerversies van de noodset beschikbaar. Verder kan extra informatie worden verkregen via het Nederlands Anafylaxis Netwerk op Voor de behandeling van een anafylactische reactie kan tevens de EpiPen worden voorgeschreven. Een niet opgelost probleem hierbij is dat de EpiPen slechts in 2 sterktes beschikbaar is, namelijk 0,15 en 0,3 mg. De optimale dosis is echter duidelijk afhankelijk van het gewicht van de patiënt. Voor kinderen onder de 15 kg is er sprake van overdosering wanneer de Epipen met een dosering van 0,15 mg wordt voorgeschreven. Voor patiënten boven de 30 kg is er bij gebruik van een Epipen met een dosering van 0,3 mg sprake van onderdosering. In sommige gevallen is het voorschrijven van een 2 e EpiPen te overwegen. Idealiter zou de hoeveelheid adrenaline ingesteld moeten kunnen worden op een gewichtsafhankelijke dosis. Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling Al in de jaren tachtig van de vorige eeuw is geprobeerd om pinda-allergie te behandelen door middel van immunotherapie met een pinda-extract. Immunotherapie is al succesvol voor behandeling van pollinosis en allergieën voor insectengif. Immunotherapie als behandeling van pinda-allergie stuitte echter op grote problemen. De bijwerkingen waren ernstig van aard en de werkzaamheid was onvoldoende. Door toediening van een te hoge dosis is zelfs een patiënt overleden. 16 Dat toont aan hoe moeilijk het is om een dergelijke therapie te ontwikkelen. Recenter werden volwassenen met een pinda-allergie behandeld met anti-ige, waarbij het pindaspecifieke IgE werd weggevangen. Een behandeling met maandelijkse injecties gedurende 4 maanden liet een duidelijke verbetering zien. Deze verbetering was zodanig dat tijdens een orale provocatie de eerste symptomen pas optraden na gemiddeld 9 pinda s in plaats van de 0,5 pinda van vóór deze behandeling. 17 Dit impliceert dat bij de behandelde patiënten een accidentele ingestie van pinda s geen probleem meer is. Hoewel het langetermijneffect nog dient te worden afgewacht en voor een blijvend effect mogelijk lang moet worden behandeld, is dit een hoopvolle ontwikkeling. Mogelijk kan anti-ige in de toekomst worden toegepast in combinatie met (orale) immunotherapie. Een studie bij muizen toont een andere mogelijkheid aan, namelijk het gebruik van zodanig (met recombinant-dna-technieken) veranderde pinda-allergenen dat deze niet of nauwelijks allergene epitopen bevatten. Door gebruik te maken van een combinatie van 3 gemuteerde pinda-allergenen (Ara h 1, Ara h 2 en Ara h 3) waren Li et al. in staat om in een muizenmodel voor pinda-allergie een duidelijke verbetering te induceren. Het effect werd versterkt door gebruik te maken van Escherichia coli als adjuvant. 18 Conclusie De diagnostiek van pinda-allergie zal in de nabije toekomst verbeteren door het beschikbaar komen van 95 VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE

5 Binnenwerk NTvA nr PMS+CMYK CON QXP :40 Pagina 19 tests voor specifieke pinda-allergenen. Er zijn hoopvolle nieuwe therapeutische mogelijkheden, maar het zal nog een aantal jaren duren voordat deze beschikbaar zijn. Voor patiënten met ernstige reacties blijft het voorschrijven van een noodset nodig. Hierbij is het belangrijk dat een duidelijke instructie wordt gegeven en dat deze zo nodig herhaald wordt. Referenties 1. Sicherer SH, Munoz-Furlong A, Sampson HA. Prevalence of peanut and tree nut allergy in the United States determined by means of a random digit dial telephone survey: a 5-year follow-up study. J Allergy Clin Immunol 2003;112: Bock SA, Munoz-Furlong A, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Lack G. New developments in food allergy: old questions remain. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Taylor SL, Hefle SL, Bindslev-Jensen C, Atkins FM, Andre C, Bruijnzeel-Koomen CAFM, et al. A consensus protocol for the determination of the threshold doses for allergenic foods: how much is too much? Clin Exp Allergy 2004;34: Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber B, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C, Hourihane J, et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59: Koppelman SJ, Wensing M, Ertmann M, Knulst AC, Knol EF. Relevance of Ara h1, Ara h2 and Ara h3 in peanut-allergic patients, as determined by immunoglobulin E Western blotting, basophilhistamine release and intracutaneous testing: Ara h2 is the most important peanut allergen. Clin Exp Allergy 2004;34: Beyer K, Ellman-Grunther L, Jarvinen KM, Wood RA, Hourihane J, Sampson HA. Measurement of peptide-specific IgE as an additional tool in identifying patients with clinical reactivity to peanuts. J Allergy Clin Immunol 2003;112: Lack G, Fox D, Northstone K, Golding J. Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood. N Engl J Med 2003;348: Peeters KA, Knulst AC, Rynja FJ, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Koppelman SJ. Peanut allergy: sensitization by peanut oil-containing local therapeutics seems unlikely. J Allergy Clin Immunol 2004;113: Wensing M, Penninks AH, Hefle SL, Koppelman SJ, Bruijnzeel- Koomen CAFM, Knulst AC. The distribution of individual threshold doses eliciting allergic reactions in a population with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2002;110: Maleki SJ, Chung SY, Champagne ET, Raufman JP. The effects of roasting on the allergenic properties of peanut proteins. J Allergy Clin Immunol 2000;106: Sicherer SH. Clinical implications of cross-reactive food allergens. J Allergy Clin Immunol 2001;108: Skolnick HS, Conover-Walker MK, Koemer CB, Sampson H, Burks W, Wood RA. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Avery NJ, King RM, Knight S, Hourihane JO. Assessment of quality of life in children with peanut allergy. Pediatr Allergy Immunol 2003;14: Grouhi M, Alshehri M, Hummel D, Roifman CM. Anaphylaxis and epinephrine auto-injector training: Who will teach the teachers? J Allergy Clin Immunol 1999;103: Oppenheimer JJ, Nelson HS, Bock SA, Christensen F, Leung DYM. Treatment of peanut allergy with rush immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1992;90: Leung DYM, Sampson HA, Yunginger JW, Burks W, Schneider LC, Wortel CH, et al. Effect of anti-ige therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003;348: Li X-M, Zhang T-F, Huang CK, Srivastava K, Teper AA, Zhang L, et al. Food allergy herbal formula-1 (FAHF-1) blocks peanut-induced anaphylaxis in a murine model. J Allergy Clin Immunol 2001;108: Ontvangen 16 november 2004, geaccepteerd 14 februari Correspondentieadres Dr. A.C. Knulst, dermatoloog Mw. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog Dr. E.F. Knol, medisch bioloog Mw. prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Dermatologie/Allergologie Heidelberglaan CX Utrecht Tel.: a.c.knulst@umcutrecht.nl Dr. S.J. Koppelman, biochemicus TNO Voeding Afdeling Innovatieve Ingrediënten en Producten Utrechtseweg HE Zeist Dr. A.H. Penninks, biochemicus Afdeling Toxicologie en Toegepaste Farmacologie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 96