Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 5 mg lamotrigine Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 25 mg lamotrigine Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 50 mg lamotrigine Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 100 mg lamotrigine Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 200 mg lamotrigine Hulpstof: sorbitol (E 420) Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 50,56 mg calciumcarbonaat - sorbitol Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 9,72 mg calciumcarbonaat - sorbitol Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 19,45 mg calciumcarbonaat - sorbitol Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 38,9 mg calciumcarbonaat - sorbitol Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 77,8 mg calciumcarbonaat - sorbitol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Dispergeerbare tablet. Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, langwerpig, gemerkt met "L" en "5" aan één kant, een breukstreep aan de andere kant Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "25" aan één kant, vlak aan de andere kant Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "50" aan één kant, vlak aan de andere kant Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "100" aan één kant, vlak aan de andere kant Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "200" aan één kant, vlak aan de andere kant 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties 1/27

2 Epilepsie Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder - Add-ontherapie of monotherapie bij partiële epilepsie en gegeneraliseerde epilepsie, met inbegrip van tonisch-clonische aanvallen. - Epilepsieaanvallen bij het Lennox-Gastautsyndroom. Lamotrigine Sandoz dispergeerbare tabletten wordt gegeven als add-ontherapie, maar kan het initiële anti-epilepticum (AED) zijn om te starten bij het Lennox-Gastautsyndroom. Kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar - Add-ontherapie bij partiële epilepsie en gegeneraliseerde epilepsie, met inbegrip van tonisch-clonische aanvallen en aanvallen in het kader van het Lennox-Gastautsyndroom. - Monotherapie bij typische absence-epilepsie. Bipolaire stoornis Volwassenen van 18 jaar en ouder Preventie van depressieve episoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis met overwegend depressieve episoden (zie rubriek 5.1). Lamotrigine Sandoz dispergeerbare tabletten is niet geïndiceerd voor de acute behandeling van manische of depressieve episoden. 4.2 Dosering en wijze van toediening Lamotrigine Sandoz dispergeerbare tabletten moeten worden gedispergeerd in een voldoende hoeveelheid water, bv. in een glas water. Als de berekende dosering van lamotrigine (bijvoorbeeld bij de behandeling van kinderen met epilepsie of patiënten met leverinsufficiëntie) niet overeenstemt met een precies aantal volledige tabletten, wordt het toe te dienen aantal tabletten naar onderen afgerond. De behandeling herstarten De voorschrijvende artsen moeten de noodzaak tot geleidelijke verhoging van de onderhoudsdosering evalueren als lamotrigine wordt hervat bij patiënten die lamotrigine om een of andere reden hebben stopgezet, aangezien het risico op ernstige huiduitslag samenhangt met hoge startdoseringen en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.4). Hoe meer tijd er verlopen is sinds de laatste toediening, des te meer moet worden overwogen om de dosering geleidelijk verhogen tot de onderhoudsdosering. Als het interval sinds stopzetting van lamotrigine groter is dan vijf halfwaardetijden (zie rubriek 5.2), moet lamotrigine doorgaans conform het gepaste schema worden verhoogd tot de onderhoudsdosering. Het wordt aanbevolen lamotrigine niet te herstarten bij patiënten die de behandeling hebben stopgezet wegens een huiduitslag op een vroegere behandeling met lamotrigine, tenzij de potentiële voordelen duidelijk opwegen tegen het risico. Epilepsie Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering en de onderhoudsdoseringen die worden aanbevolen bij volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder (Tabel 1) en bij kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar (Tabel 2), worden hieronder weergegeven. Gezien het risico op huiduitslag mogen de startdosering en de daaropvolgende verhoging van de dosering niet worden overschreden (zie rubriek 4.4). Als concomitante AED s worden stopgezet of als andere AED s/geneesmiddelen worden toegevoegd aan een behandelingsschema dat lamotrigine bevat, moet rekening worden gehouden met het effect dat dat kan hebben op de farmacokinetiek van lamotrigine (zie rubriek 4.5). 2/27

3 Tabel 1: Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder - aanbevolen behandelingsschema bij epilepsie Behandelingsschema Monotherapie Weken Weken Gebruikelijke onderhoudsdosering 25 mg/dag dag) 50 mg/dag dag) mg/dag dag of verdeeld over twee Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens mg tot de optimale respons wordt bereikt Sommige patiënten hadden 500 mg/dag nodig om de gewenste respons te behalen Add-ontherapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met valproaat ongeacht eventuele concomitante geneesmiddelen 12,5 mg/dag (toegediend als 25 mg om de twee dagen) 25 mg/dag dag) mg/dag dag of verdeeld over twee Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering worden verhoogd met hoogstens mg om de week of om de twee weken tot de optimale respons wordt bereikt Add-ontherapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema moet worden gebruikt zonder valproaat, maar met: 50 mg/dag dag) 100 mg/dag (verdeeld over twee mg/dag (verdeeld over twee fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 100 mg tot de optimale respons wordt bereikt Sommige patiënten hadden 700 mg/dag nodig om de gewenste respons te behalen Add-ontherapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): 3/27

4 Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met andere geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren 25 mg/dag dag) 50 mg/dag dag) mg/dag dag of verdeeld over twee Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens mg tot de optimale respons wordt bereikt Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine met concomitant valproaat. Tabel 2: kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar - aanbevolen behandelingsschema bij epilepsie (totale dagdosering in mg/kg lichaamsgewicht/dag) Behandelingsschema Weken Weken Gebruikelijke onderhoudsdosering Monotherapie van typische absenceepilepsie: 0,3 mg/kg/dag dag of verdeeld over twee 0,6 mg/kg/dag dag of verdeeld over twee 1-10 mg/kg/dag, hoewel sommige patiënten hogere doseringen (tot 15 mg/kg/dag) nodig hadden om de gewenste respons te verkrijgen dag of verdeeld over twee Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 0,6 mg/kg/dag tot de optimale respons wordt bereikt Add-ontherapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met valproaat ongeacht eventuele concomitante geneesmiddelen 0,15 mg/kg/dag* dag) 0,3 mg/kg/dag dag) 1-5 mg/kg/dag dag of verdeeld over twee Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 0,3 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 200 mg/dag Add-ontherapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): 4/27

5 Dit toedieningsschema moet worden gebruikt zonder valproaat, maar met: fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir 0,6 mg/kg/dag (verdeeld over twee 1,2 mg/kg/dag (verdeeld over twee 5-15 mg/kg/dag dag of verdeeld over twee Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 1,2 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 400 mg/dag Add-ontherapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met andere geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren 0,3 mg/kg/dag dag of verdeeld over twee 0,6 mg/kg/dag dag of verdeeld over twee 1-10 mg/kg/dag dag of verdeeld over twee Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 0,6 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 200 mg/dag Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat. * Als de berekende dagdosering bij patiënten die valproaat innemen 2,5 mg of meer bedraagt, maar minder dan 5 mg, mag Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten de eerste twee weken om de twee dagen worden ingenomen. Als de berekende dagdosering bij patiënten die valproaat innemen, lager is dan 2,5 mg, mag lamotrigine niet worden toegediend. Om een therapeutische dosering te handhaven, moet men het gewicht van het kind monitoren en de dosering herzien als het gewicht verandert. Patiënten van twee tot zes jaar zullen waarschijnlijk een onderhoudsdosering nodig hebben die aan het hogere kant van de aanbevolen doseringsvork ligt. Als de epilepsie onder controle komt met een add-ontherapie, kunnen concomitante AED s worden stopgezet en kunnen de patiënten verder worden behandeld met lamotrigine in monotherapie. Het moet worden vermeld dat het met de momenteel beschikbare Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten niet mogelijk is om de behandeling met lamotrigine accuraat te starten volgens de richtlijnen voor de aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten die minder dan 17 kg wegen. Kinderen jonger dan 2 jaar Er zijn beperkte gegevens over de doeltreffendheid en de veiligheid van lamotrigine als addontherapie bij partiële epilepsie bij kinderen van 1 maand tot 2 jaar (zie rubriek 4.4). Er zijn geen gegevens bij kinderen jonger dan 1 maand. Lamotrigine wordt dan ook niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar. Als op klinische gronden toch wordt beslist om te behandelen, zie rubrieken 4.4, 5.1 en /27

6 Bipolaire stoornis Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering en de aanbevolen onderhoudsdoseringen bij volwassenen van 18 jaar of ouder worden weergegeven in de onderstaande tabellen. Het overgangsschema omvat een verhoging van de dosering van lamotrigine over een periode van zes weken tot een onderhoudsdosering voor stabilisering (Tabel 3), waarna andere psychotrope farmaca en/of AED s kunnen worden stopgezet indien klinisch geïndiceerd (Tabel 4). Tabel 5 toont de aanpassing van de dosering na toevoeging van andere psychotrope farmaca en/of AED s. Gezien het risico op huiduitslag mogen de startdosering en de daaropvolgende verhoging van de dosering niet worden overschreden (zie rubriek 4.4). Tabel 3: volwassenen van 18 jaar en ouder - aanbevolen schema voor verhoging van de dosering tot de totale onderhoudsdosering voor stabilisering bij de behandeling van bipolaire stoornis Behandelingsschema Weken Weken Week 5 Streefdosering voor stabilisering (week 6)* Monotherapie met lamotrigine OF add-ontherapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met andere geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren 25 mg/dag dag) 50 mg/dag dag of verdeeld over twee 100 mg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee 200 mg/dag - gebruikelijke streefdosering voor een optimale respons dag of verdeeld over twee Doseringen in de vork van mg/dag gebruikt in klinische studies Add-ontherapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met valproaat ongeacht eventuele concomitante geneesmiddelen 12,5 mg/dag (toegediend als 25 mg om de twee dagen) 25 mg/dag dag) 50 mg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee 100 mg/dag - gebruikelijke streefdosering voor een optimale respons dag of verdeeld over twee Maximumdosering van 200 mg/dag kan worden gebruikt afhankelijk van de klinische respons Add-ontherapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): 6/27

7 Dit toedieningsschema moet worden gebruikt zonder valproaat, maar met: fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir 50 mg/dag dag) 100 mg/dag (verdeeld over twee 200 mg/dag (verdeeld over twee 300 mg/dag in week 6, zo nodig te verhogen tot de gebruikelijke streefdosering van 400 mg/dag in week 7, om een optimale respons te bereiken (verdeeld over twee Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het schema voor verhoging van de dosering worden toegepast dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat. * De streefdosering voor stabilisering zal verschillen naargelang van de klinische respons. Tabel 4: volwassenen van 18 jaar en ouder - totale onderhoudsdosering voor stabilisering na stopzetting van concomitante geneesmiddelen bij de behandeling van een bipolaire stoornis Zodra de nagestreefde onderhoudsdosering voor stabilisering is bereikt, kunnen andere geneesmiddelen worden stopgezet zoals hieronder wordt beschreven. Behandelingsschema Huidige stabiliseringsdosering van lamotrigine (voor stopzetting) Week 1 (beginnen met stopzetting) Week 2 Week 3 en verder * Stopzetting van valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Als valproaat wordt stopgezet, verdubbel dan de stabiliseringsdosering, 100 mg/dag 200 mg/dag Zet die dosering voort (200 mg/dag) (verdeeld over twee maar verhoog niet sneller dan 100 mg/week 200 mg/dag 300 mg/dag 400 mg/dag Zet die dosering voort (400 mg/dag) Stopzetting van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Dit toedieningsschema moet worden gevolgd als de volgende geneesmiddelen worden stopgezet: 400 mg/dag 300 mg/dag 200 mg/dag 400 mg/dag 300 mg/dag 200 mg/dag 300 mg/dag 225 mg/dag 150 mg/dag 200 mg/dag 150 mg/dag 100 mg/dag fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir 7/27

8 Stopzetting van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur NIET significant induceren of remmen (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema Streefonderhoudsdosering bereikt bij verhoging van de dosering (200 moet worden gebruikt mg/dag; verdeeld over twee als andere (spreiding mg/dag) geneesmiddelen worden stopgezet die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden toegepast dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat. * De dosering mag zo nodig worden verhoogd tot 400 mg/dag Tabel 5: volwassenen van 18 jaar en ouder - aanpassing van de dagdosering van lamotrigine na toevoeging van andere geneesmiddelen bij de behandeling van een bipolaire stoornis Er is geen klinische ervaring met het aanpassen van de dagdosering van lamotrigine na toevoeging van andere geneesmiddelen. Op grond van interactiestudies met andere geneesmiddelen kunnen echter de volgende aanbevelingen worden gedaan: Behandelingsschema Huidige stabiliseringsdosering van lamotrigine (voor toevoeging) Week 1 (start toevoeging) Week 2 Week 3 en verder Toevoeging van valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Dit toedieningsschema 200 mg/dag 100 mg/dag Zet die dosering voort (100 mg/dag) moet worden toegepast als 300 mg/dag 150 mg/dag Zet die dosering voort (150 mg/dag) valproaat wordt toegevoegd ongeacht 400 mg/dag 200 mg/dag Zet die dosering voort (200 mg/dag) eventuele concomitante geneesmiddelen Toevoeging van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren, bij patiënten die GEEN valproaat innemen (zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Dit 200 mg/dag 200 mg/dag 300 mg/dag 400 mg/dag toedieningsschema moet worden gevolgd als de volgende 150 mg/dag 150 mg/dag 225 mg/dag 300 mg/dag 8/27

9 geneesmiddelen worden toegevoegd zonder valproaat: 100 mg/dag 100 mg/dag 150 mg/dag 200 mg/dag fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir Toevoeging van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur NIET significant remmen of induceren (zie rubriek 4.5): Dit Zet de streefdosering voort die werd bereikt bij het verhogen van de toedieningsschema dosering (200 mg/dag; spreiding mg/dag) moet worden gevolgd als andere geneesmiddelen worden toegevoegd die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden toegepast dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat. Stopzetting van lamotrigine bij patiënten met een bipolaire stoornis In klinische studies werd geen toename van de incidentie, de ernst of het type bijwerkingen waargenomen na plotselinge stopzetting van lamotrigine versus placebo. Daarom mogen de patiënten lamotrigine stopzetten zonder stapsgewijze verlaging van de dosering. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Lamotrigine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid (zie rubriek 4.4). Algemene aanbevelingen voor de dosering van lamotrigine bij speciale patiëntenpopulaties Vrouwen die hormonale anticonceptiva innemen Het gebruik van een combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) verhoogt de klaring van lamotrigine met ongeveer factor twee, wat resulteert in lagere lamotriginespiegels. Na verhoging van de dosering kan een hogere onderhoudsdosering van lamotrigine (tot tweemaal hoger) vereist zijn om een maximale therapeutische respons te verkrijgen. Tijdens de pilvrije week werd een tweevoudige stijging van de lamotriginespiegels waargenomen. Dosisgebonden bijwerkingen kunnen niet worden uitgesloten. Daarom moet worden overwogen als eerstelijnstherapie een contraceptie te gebruiken zonder pilvrije week (bijvoorbeeld continue hormonale anticonceptiva of niet-hormonale methoden; zie rubrieken 4.4 en 4.5). Starten van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die GEEN geneesmiddelen innemen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren De onderhoudsdosering van lamotrigine zal meestal moeten worden verhoogd met factor twee (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Het wordt aanbevolen de dosering van lamotrigine wekelijks te verhogen met 50 tot 100 mg/dag vanaf het ogenblik dat het hormonale anticonceptivum wordt 9/27

10 gestart, naargelang van de individuele klinische respons. De dosering mag niet sneller dan dat worden verhoogd tenzij de klinische respons pleit voor een sterkere verhoging. Meting van de serumconcentraties van lamotrigine voor en na de start van hormonale anticonceptiva kan worden overwogen om te bevestigen dat de basale concentratie van lamotrigine wordt gehandhaafd. Indien nodig, moet de dosering worden aangepast. Bij vrouwen die een hormonaal anticonceptivum innemen dat een week inactieve behandeling omvat ( pilvrije week), moeten de serumspiegels van lamotrigine worden gemonitord tijdens week 3 van de actieve behandeling, dus van dag 15 tot dag 21 van de pilcyclus. Daarom moet worden overwogen om als eerstelijnstherapie een contraceptie zonder pilvrije week te gebruiken (bijvoorbeeld continue hormonale anticonceptiva of niet-hormonale methoden; zie rubrieken 4.4 en 4.5). Stopzetting van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die GEEN geneesmiddelen innemen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren De onderhoudsdosering van lamotrigine zal in de meeste gevallen met 50% moeten worden verlaagd (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Het wordt aanbevolen de dagdosering van lamotrigine geleidelijk te verlagen met mg per week (met niet meer dan 25% van de totale dagdosering per week) over een periode van 3 weken, tenzij de klinische respons iets anders aangeeft. Meting van de serumconcentraties van lamotrigine voor en na stopzetting van de hormonale anticonceptiva kan worden overwogen om te bevestigen dat de basale concentratie van lamotrigine wordt gehandhaafd. Bij vrouwen die een hormonaal anticonceptivum wensen stop te zetten dat een week inactieve behandeling omvat ( pilvrije week ), moeten de serumspiegels van lamotrigine worden gemonitord tijdens week 3 van de actieve behandeling, dus van dag 15 tot dag 21 van de pilcyclus. Monsters voor meting van de lamotriginespiegels na permanente stopzetting van de contraceptieve pil mogen niet worden afgenomen tijdens de eerste week na stopzetting van de pil. Starten van lamotrigine bij patiënten die al hormonale anticonceptiva innemen Bij het verhogen van de dosering moeten de normale aanbevelingen voor de dosering worden gevolgd die worden beschreven in de tabellen. Starten en stopzetting van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine innemen en die ook geneesmiddelen INNEMEN die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren Er hoeft misschien geen aanpassing van de aanbevolen onderhoudsdosering van lamotrigine te gebeuren. Ouderen (ouder dan 65 jaar) De dosering die wordt aanbevolen, hoeft niet te worden aangepast. De farmacokinetiek van lamotrigine in die leeftijdsgroep verschilt niet significant van de farmacokinetiek bij nietbejaarde volwassenen (zie rubriek 5.2). Nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij toediening van lamotrigine aan patiënten met nierinsufficiëntie. Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie moeten de startdoseringen van lamotrigine worden gebaseerd op de concomitante geneesmiddelen van de patiënten. Lagere onderhoudsdoseringen kunnen doeltreffend zijn bij patiënten met een significante vermindering van de nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie De startdosering, de verhoging van de dosering en de onderhoudsdosering moeten doorgaans met ongeveer 50% worden verlaagd bij patiënten met een matige (Child-Pugh graad B) en met 75% bij patiënten met een ernstige (Child-Pugh graad C) leverinsufficiëntie. De verhoging van de dosering en de onderhoudsdosering moeten worden aangepast volgens de klinische respons (zie rubriek 5.2). 10/27

11 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Huiduitslag Er zijn gevallen gerapporteerd van bijwerkingen op de huid, die doorgaans optraden tijdens de eerste acht weken na het starten van de behandeling met lamotrigine. In de meeste gevallen was de uitslag licht en genas hij vanzelf, maar er werden ook gevallen van ernstige huiduitslag gerapporteerd waarvoor een opname in het ziekenhuis en stopzetting van lamotrigine vereist waren. Er waren onder meer enkele gevallen van potentieel levensbedreigende huiduitslag zoals het Stevens-Johnsonsyndrooom en toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.8). Bij volwassenen die waren opgenomen in studies waarin de huidige aanbevelingen voor de dosering van lamotrigine werden gevolgd, bedroeg de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op de 500 epilepsiepatiënten. In ongeveer de helft van de gevallen betrof het een Stevens-Johnsonsyndroom (1 op de 1000). In klinische studies bij patiënten met een bipolaire stoornis was de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op de Het risico op ernstige huiduitslag is hoger bij kinderen dan bij volwassenen. Beschikbare gegevens van een aantal studies wijzen op een incidentie van huiduitslag met ziekenhuisopname bij kinderen met epilepsie van 1 op de 300 tot 1 op de 100. Bij kinderen kan de initiële presentatie van een huiduitslag verkeerdelijk worden toegeschreven aan een infectie. De artsen moeten denken aan de mogelijkheid van een reactie op de behandeling met lamotrigine bij kinderen die symptomen van uitslag en koorts ontwikkelen tijdens de eerste acht weken van de behandeling. Het totale risico op huiduitslag blijkt bovendien sterk te correleren met: - een hoge startdosering van lamotrigine en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.2) - concomitant gebruik van valproaat (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is ook geboden bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van allergie of uitslag op andere AED s, omdat de frequentie van niet-ernstige rash na behandeling met lamotrigine ongeveer driemaal hoger was bij die patiënten dan bij patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis. Alle patiënten (volwassenen en kinderen) die een uitslag ontwikkelen, moeten meteen worden geëvalueerd en lamotrigine moet onmiddellijk worden stopgezet tenzij de rash duidelijk niet gerelateerd is aan de behandeling met lamotrigine. Het wordt aanbevolen lamotrigine niet te herstarten bij patiënten die de behandeling hebben stopgezet wegens huiduitslag bij een vroegere behandeling met lamotrigine, tenzij het mogelijke voordeel duidelijk opweegt tegen het risico. Huiduitslag werd ook gerapporteerd in het kader van een overgevoeligheidssyndroom met een variabel patroon van systemische symptomen, zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht en afwijkingen van het bloed en de lever (zie rubriek 4.8). Het syndroom kent een breed spectrum van klinische ernst en leidt zelden tot een diffuse intravasale stolling en multiorgaanfalen. Het is belangrijk op te merken dat er vroege verschijnselen van overgevoeligheid (bijvoorbeeld koorts, lymfadenopathie) kunnen zijn, ook als er geen uitslag te zien is. Als de patiënt dergelijke tekenen en symptomen vertoont, moet hij onmiddellijk worden geëvalueerd en moet lamotrigine worden stopgezet als er geen andere oorzaak kan worden gevonden. 11/27

12 Klinische verergering en zelfmoordrisico Zelfmoordgedachten en -gedrag werden gerapporteerd bij patiënten die met anti-epileptica werden behandeld in verscheidene indicaties. In een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met anti-epileptica werd ook een licht verhoogd risico op zelfmoordgedachten en -gedrag vastgesteld. Het mechanisme van dat risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met lamotrigine niet uit. Daarom moeten de patiënten worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en - gedrag en moet een gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en de verzorgers van de patiënten) moeten de raad krijgen om een arts te raadplegen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag verschijnen. Bij patiënten met een bipolaire stoornis kunnen depressieve symptomen verergeren en/of kan een zelfmoordgedrag optreden, ongeacht of ze al dan niet geneesmiddelen innemen voor de bipolaire stoornis, met inbegrip van lamotrigine. Patiënten die lamotrigine innemen voor een bipolaire stoornis, moeten dan ook van dichtbij worden gevolgd op een klinische verergering (met inbegrip van ontwikkeling van nieuwe symptomen) en zelfmoordgedrag, vooral bij de start van de behandeling of bij verandering van de dosering. Sommige patiënten zoals patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoordgedrag of -gedachten, jongvolwassenen en patiënten die een significante mate van zelfmoordgedachten vertonen voor de start van de behandeling, lopen mogelijk een groter risico op zelfmoordgedachten of -pogingen en moeten tijdens de behandeling zorgvuldig worden gemonitord. Er moet worden overwogen om het behandelingsschema te veranderen en eventueel moet de medicatie worden stopgezet bij patiënten die een klinische verergering vertonen (met inbegrip van optreden van nieuwe symptomen) en/of bij optreden van zelfmoordgedachten/-gedrag, vooral als die symptomen ernstig zijn, plotseling beginnen en geen deel uitmaakten van de aanvankelijke symptomen van de patiënt. Hormonale anticonceptiva Effecten van hormonale anticonceptiva op de doeltreffendheid van lamotrigine Het gebruik van een combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) verhoogt de klaring van lamotrigine met ongeveer factor twee, wat resulteert in lagere lamotriginespiegels (zie rubriek 4.5). Een daling van de lamotriginespiegels kan leiden tot een verlies van controle van de epilepsie. Na verhoging van de dosering zullen in de meeste gevallen hogere onderhoudsdoseringen van lamotrigine (tot tweemaal hogere) nodig zijn om een maximale therapeutische respons te bereiken. Bij stopzetting van de hormonale anticonceptiva kan de klaring van lamotrigine halveren. Een stijging van de lamotrigineconcentraties kan gepaard gaan met dosisgebonden bijwerkingen. De patiënten moeten worden gemonitord wat dat betreft. Bij vrouwen die nog geen geneesmiddel innemen dat de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceert, en die een hormonaal anticonceptivum innemen dat een week inactieve behandeling omvat (bijvoorbeeld "pilvrije week ), zullen de lamotriginespiegels tijdelijk geleidelijk stijgen tijdens de week van inactieve behandeling (zie rubriek 4.2). Variaties van de lamotriginespiegels van die ordegrootte kunnen gepaard gaan met bijwerkingen. Daarom moet worden overwogen als eerstelijnstherapie een contraceptie te gebruiken zonder pilvrije week (zoals continue hormonale anticonceptiva en niet-hormonale methoden). De interactie tussen andere orale anticonceptiva of HST en lamotrigine werd niet onderzocht, hoewel zij een soortgelijk effect zouden kunnen hebben op de farmacokinetische parameters van lamotrigine. Effecten van lamotrigine op de doeltreffendheid van hormonale anticonceptiva 12/27

13 In een interactiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat de klaring van levonorgestrel licht toeneemt en dat de serumspiegels van FSH en LH licht veranderen als lamotrigine samen wordt toegediend met een hormonaal anticonceptivum (combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel) (zie rubriek 4.5). De invloed van die veranderingen op de ovulatoire activiteit van de ovaria is niet bekend. De mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten dat die veranderingen resulteren in een geringere contraceptieve doeltreffendheid bij sommige patiënten die hormonale preparaten innemen in combinatie met lamotrigine. Daarom moeten de patiënten de raad krijgen om veranderingen van hun menstruatiepatroon zoals doorbraakbloedingen meteen te melden. Dihydrofolaatreductase Lamotrigine heeft een licht remmend effect op het dihydrofoliumzuurreductase. Er bestaat dus een kans op interferentie met het foliumzuurmetabolisme bij langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.6). Bij langdurige behandeling bij de mens veroorzaakte lamotrigine echter geen significante veranderingen van de hemoglobineconcentratie, het gemiddelde celvolume of de folaatconcentraties in het serum of de rode bloedcellen bij follow-up gedurende 1 jaar of van de folaatconcentraties in de rode bloedcellen bij follow-up gedurende 5 jaar. Nierinsufficiëntie In studies met eenmalige doses bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie veranderden de plasmaconcentraties van lamotrigine niet significant. Accumulatie van de glucuronidemetaboliet is echter te verwachten; daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie. Patiënten die andere preparaten innemen die lamotrigine bevatten Lamotrigine Sandoz dispergeerbare tabletten mag niet worden toegediend aan patiënten die al worden behandeld met een ander preparaat dat lamotrigine bevat, zonder een arts te raadplegen. Fructose-intolerantie Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructoseintolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Ontwikkeling bij kinderen Er zijn geen gegevens over het effect van lamotrigine op de groei, de seksuele rijping en de cognitieve, emotionele en gedragsontwikkeling bij kinderen. Voorzorgen met betrekking tot epilepsie Net zoals met andere AED s, kan een plotselinge stopzetting van lamotrigine reboundaanvallen veroorzaken. De dosering van lamotrigine moet geleidelijk worden verlaagd over een periode van twee weken, tenzij een plotselinge stopzetting vereist is om redenen van veiligheid (bijvoorbeeld huiduitslag). Er zijn rapporten in de literatuur dat ernstige convulsieve aanvallen zoals een status epilepticus kunnen leiden tot rhabdomyolyse, multiorgaandisfunctie en diffuse intravasale stolling, soms met een fatale afloop. Soortgelijke gevallen hebben zich voorgedaan bij gebruik van lamotrigine. Er kan een klinisch significante verergering van de epilepsiefrequentie optreden in plaats van een verbetering. Bij patiënten met meer dan een epilepsietype moet het waargenomen gunstige effect op de controle van een type epilepsie worden afgewogen tegen een eventuele waargenomen verergering van een ander type epilepsie. Myoclonische aanvallen kunnen verergeren onder lamotrigine. Er zijn aanwijzingen dat de respons bij combinatie met enzyminductoren zwakker is dan bij 13/27

14 combinatie met anti-epileptica die de enzymen niet induceren. De reden daarvan is niet duidelijk. Bij kinderen die lamotrigine innemen voor de behandeling van typische absence-epilepsie, is het mogelijk dat de doeltreffendheid niet bij alle patiënten gehandhaafd blijft. Voorzorgen met betrekking tot bipolaire stoornis Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Een behandeling met antidepressiva gaat gepaard met een hoger risico op zelfmoordgedachten en -gedrag bij kinderen en adolescenten met een ernstige depressieve stoornis en andere psychiatrische aandoeningen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden alleen interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen. UDP-glucuronyltransferasen zijn de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van lamotrigine. Er zijn geen aanwijzingen dat lamotrigine de oxidatieve geneesmiddelenmetaboliserende enzymen in de lever klinisch significant induceert of remt, en het is onwaarschijnlijk dat er interacties zullen optreden tussen lamotrigine en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen. Lamotrigine kan zijn eigen metabolisme induceren, maar het effect daarvan is klein en zal allicht geen significante klinische gevolgen hebben. Tabel 6: effecten van andere geneesmiddelen op de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur significant remmen Valproaat Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur significant induceren Fenytoïne Carbamazepine Fenobarbital Primidon Rifampicine Lopinavir/ritonavir Combinatie van ethinyloestradiol/ levonorgestrel* Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren Oxcarbazepine Felbamaat Gabapentine Levetiracetam Pregabaline Topiramaat Zonisamide Lithium Bupropion Olanzapine * Andere orale anticonceptiva en HST-behandelingen werden niet onderzocht, hoewel ze een soortgelijk effect zouden kunnen hebben op de farmacokinetische parameters van lamotrigine (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Interacties met anti-epileptica Valproaat, dat de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur remt, verlaagt het metabolisme van lamotrigine en verhoogt de gemiddelde halfwaardetijd van lamotrigine met bijna factor twee. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met valproaat, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). 14/27

15 Sommige anti-epileptica (zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en primidon), die de hepatische geneesmiddelenmetaboliserende enzymen induceren, induceren de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur en verhogen het metabolisme van lamotrigine. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). Er zijn gevallen gerapporteerd van bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, zoals duizeligheid, ataxie, diplopie, wazig zicht en nausea bij patiënten die carbamazepine innamen na de introductie van lamotrigine. Die bijwerkingen verdwijnen gewoonlijk als de dosering van carbamazepine wordt verlaagd. Een soortgelijk effect werd gezien tijdens een studie met lamotrigine en oxcarbazepine bij gezonde volwassen vrijwilligers, maar een verlaging van de dosering werd niet onderzocht. In de literatuur zijn gevallen gerapporteerd van lagere lamotriginespiegels als lamotrigine werd toegediend in combinatie met oxcarbazepine. In een prospectieve studie bij gezonde volwassen vrijwilligers met doseringen van 200 mg lamotrigine en 1200 mg oxcarbazepine veranderde oxcarbazepine het metabolisme van lamotrigine echter niet en veranderde lamotrigine het metabolisme van lamotrigine niet. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met oxcarbazepine, moet daarom het behandelingsschema worden gevolgd voor lamotrigine als add-ontherapie zonder valproaat en zonder geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde vrijwilligers had gelijktijdige toediening van felbamaat (1200 mg tweemaal per dag) en lamotrigine (100 mg tweemaal per dag gedurende 10 dagen) geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van lamotrigine. Volgens een retrospectieve analyse van de plasmaconcentraties bij patiënten die lamotrigine kregen met of zonder gabapentine, leek gabapentine geen effect te hebben op de ogenschijnlijke klaring van lamotrigine. Mogelijke interacties tussen levetiracetam en lamotrigine werden onderzocht door evaluatie van de serumconcentraties van beide geneesmiddelen in placebogecontroleerde klinische studies. Die gegevens wijzen uit dat lamotrigine geen invloed heeft op de farmacokinetiek van levetiracetam en dat levetiracetam geen invloed heeft op de farmacokinetiek van lamotrigine. De dalplasmaconcentraties van lamotrigine in evenwichtstoestand werden niet beïnvloed door concomitante toediening van pregabaline (200 mg 3-maal per dag). Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen lamotrigine en pregabaline. Topiramaat veroorzaakte geen verandering van de plasmaconcentraties van lamotrigine. Toediening van lamotrigine resulteerde in een stijging van de topiramaatconcentraties met 15%. In een studie bij patiënten met epilepsie had gelijktijdige toediening van zonisamide (200 tot 400 mg/dag) en lamotrigine (150 tot 500 mg/dag) gedurende 35 dagen geen significant effect op de farmacokinetiek van lamotrigine. Hoewel er veranderingen van de plasmaconcentraties van andere AED s werden gerapporteerd, kon in gecontroleerde studies niet worden aangetoond dat lamotrigine invloed heeft op de plasmaconcentraties van concomitante AED s. Volgens in-vitrostudies verdringt lamotrigine andere AED s niet van de eiwitbindingsplaatsen. Interacties met andere psychoactieve middelen De farmacokinetiek van lithium na toediening van 2 g watervrij lithiumgluconaat tweemaal per dag gedurende zes dagen aan 20 gezonde proefpersonen veranderde niet bij gelijktijdige toediening van lamotrigine 100 mg/dag. 15/27

16 Multipele orale doses van bupropion hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van lamotrigine na eenmalige toediening bij 12 proefpersonen en veroorzaakten slechts een lichte stijging van de AUC van lamotrigineglucuronide. In een studie bij gezonde vrijwilligers verlaagde 15 mg olanzapine de AUC en de Cmax van lamotrigine gemiddeld met respectievelijk 24% en 20%. Een effect van die ordegrootte zal doorgaans waarschijnlijk niet klinisch relevant zijn. Lamotrigine 200 mg had geen effect op de farmacokinetiek van olanzapine. Multipele orale doses van lamotrigine 400 mg per dag hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis 2 mg risperidon bij 14 gezonde volwassen vrijwilligers. Na gelijktijdige toediening van risperidon 2 mg en lamotrigine rapporteerden 12 van de 14 vrijwilligers slaperigheid, tegenover 1 van de 20 bij inname van risperidon alleen en geen enkele bij toediening van lamotrigine alleen. In in-vitro-experimenten werd vastgesteld dat de vorming van de belangrijkste metaboliet van lamotrigine, het 2-N-glucuronide, minimaal geremd werd door co-incubatie met amitriptyline, bupropion, clonazepam, haloperidol of lorazepam. Die experimenten wezen ook uit dat het metabolisme van lamotrigine waarschijnlijk niet wordt geremd door clozapine, fluoxetine, fenelzine, risperidon, sertraline of trazodon. In een studie van het metabolisme van bufuralol met preparaten van humane levermicrosomen werd vastgesteld dat lamotrigine de klaring van geneesmiddelen die vooral worden gemetaboliseerd door CYP2D6, niet vermindert. Interacties met hormonale anticonceptiva Effect van hormonale anticonceptiva op de farmacokinetiek van lamotrigine In een studie bij 16 vrijwilligsters veroorzaakte toediening van 30 μg ethinyloestradiol/150 μg levonorgestrel in een gecombineerde orale contraceptieve pil ongeveer een verdubbeling van de orale klaring van lamotrigine, wat resulteerde in een daling van de AUC en de Cmax van lamotrigine met respectievelijk gemiddeld 52% en 39%. De serumconcentraties van lamotrigine stegen tijdens de week van inactieve behandeling (met inbegrip van de pilvrije week), waarbij de dalconcentraties op het einde van de week van inactieve behandeling gemiddeld ongeveer tweemaal hoger waren dan tijdens de cotherapie (zie rubriek 4.4). Bij gebruik van hormonale anticonceptiva hoeven de richtlijnen voor verhoging van de dosering van lamotrigine niet te worden aangepast, maar de onderhoudsdosering van lamotrigine moet meestal worden verhoogd of verlaagd bij het starten of bij stopzetting van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.2). Effect van lamotrigine op de farmacokinetiek van hormonale anticonceptiva In een studie bij 16 vrijwilligsters had een dosering van 300 mg lamotrigine in evenwichtstoestand geen effect op de farmacokinetiek van ethinyloestradiol in een gecombineerde orale contraceptieve pil. Er werd een lichte stijging van de orale klaring van levonorgestrel waargenomen, waardoor de AUC en de Cmax van levonorgestrel gemiddeld met respectievelijk 19% en 12% daalden. Meting van de serumconcentraties van FSH, LH en oestradiol tijdens de studie wees op een zeker verlies van onderdrukking van de ovariële hormonale activiteit bij sommige vrouwen, hoewel meting van de serumspiegels van progesteron uitwees dat er geen hormonale aanwijzingen van ovulatie waren bij de 16 proefpersonen. De invloed van de lichte stijging van de klaring van levonorgestrel en de veranderingen van de serumspiegels van FSH en LH op de ovariële ovulatoire activiteit is niet bekend (zie rubriek 4.4). De effecten van andere doseringen van lamotrigine dan 300 mg/dag werden niet onderzocht en er werden geen studies uitgevoerd met andere preparaten van vrouwelijke hormonen. Interacties met andere geneesmiddelen In een studie bij 10 mannelijke vrijwilligers verhoogde rifampicine de klaring van lamotrigine en verminderde het de halfwaardetijd van lamotrigine door inductie van de leverenzymen die 16/27

17 verantwoordelijk zijn voor de conjugatie met glucuronzuur. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met rifampicine, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde vrijwilligers verlaagde lopinavir/ritonavir de plasmaconcentraties van lamotrigine met ongeveer de helft, waarschijnlijk door inductie van de conjugatie met glucuronzuur. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met lopinavir/ritonavir, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Risico met anti-epileptica in het algemeen Bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moet het advies van een specialist worden gevraagd. De noodzaak tot behandeling met AED s moet worden herzien als een vrouw zwanger wil worden. Bij vrouwen die worden behandeld wegens epilepsie, moet een plotselinge stopzetting van een behandeling met AED s worden vermeden, omdat dat kan leiden tot doorbraakaanvallen, die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren misvormingen stijgt met factor 2 tot 3 bij het nageslacht van moeders die worden behandeld met AED s, in vergelijking met de verwachte incidentie in de algemene bevolking van ongeveer 3%. De meest gerapporteerde defecten zijn gespleten verhemelte, cardiovasculaire misvormingen en defecten van de neuraalbuis. Een behandeling met meerdere AED s veroorzaakt een hoger risico op aangeboren misvormingen dan een monotherapie en daarom moet waar mogelijk een monotherapie worden gebruikt. Risico met lamotrigine Zwangerschap In epidemiologische studies met in totaal ongeveer 2000 vrouwen die tijdens de zwangerschap werden blootgesteld aan lamotrigine in monotherapie, kan een hoger risico op aangeboren misvormingen niet worden uitgesloten. In een register werd een hogere incidentie van faciale spleten gemeld. In andere reeksen werd dat niet bevestigd. In dierexperimenteel onderzoek werd toxiciteit voor de ontwikkeling aangetoond (zie rubriek 5.3). Als een behandeling met lamotrigine tijdens de zwangerschap noodzakelijk wordt geacht, wordt de laagst mogelijke therapeutische dosering aanbevolen. Lamotrigine heeft een licht remmend effect op het dihydrofoliumzuurreductase en kan dus theoretisch leiden tot een hoger risico op embryofoetale schade door verlaging van de foliumzuurspiegels (zie rubriek 4.4). Inname van foliumzuur bij het plannen van een zwangerschap en in het begin van de zwangerschap kan worden overwogen. Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen invloed hebben op de concentraties en/of de therapeutische effecten van lamotrigine. Er zijn rapporten van lagere plasmaconcentraties van lamotrigine tijdens de zwangerschap met een potentieel risico op verlies van controle van de epilepsie. Na de geboorte kunnen de lamotriginespiegels snel stijgen met een risico op dosisgebonden bijwerkingen. Daarom moeten de serumconcentraties van lamotrigine worden gemonitord voor, tijdens en na de zwangerschap en kort na de geboorte. Indien nodig moet de dosering worden aangepast om de serumconcentraties van lamotrigine op hetzelfde niveau te houden als voor de zwangerschap of moet ze worden aangepast volgens de klinische respons. Bovendien moet na de geboorte worden gelet op dosisgebonden bijwerkingen. Borstvoeding De gegevens wijzen uit dat lamotrigine overgaat in de moedermelk. Bij sommige zuigelingen die borstvoeding kregen, stegen de serumconcentraties van lamotrigine tot spiegels waarbij 17/27

18 farmacologische effecten kunnen optreden. De mogelijke voordelen van borstvoeding moeten worden afgewogen tegen het mogelijke risico op optreden van bijwerkingen bij de zuigeling. Als een vrouw beslist om borstvoeding te geven onder behandeling met lamotrigine, moet de zuigeling worden gemonitord op bijwerkingen. Vruchtbaarheid Dierexperimenteel onderzoek wijst niet op stoornissen van de vruchtbaarheid door lamotrigine (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Aangezien de respons op alle AED s individueel kan variëren, moeten patiënten die lamotrigine innemen om epilepsie te behandelen, hun arts raadplegen betreffende de specifieke punten van rijden en epilepsie. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. In twee studies bij vrijwilligers werd aangetoond dat het effect van lamotrigine op de fijne visuele motorische coördinatie, de oogbewegingen, het schommelen van het lichaam en subjectieve sedatieve effecten niet verschilde met dat van de placebo. In klinische studies met lamotrigine werden bijwerkingen van neurologische aard gerapporteerd zoals duizeligheid en diplopie. Daarom moeten de patiënten nagaan welke invloed de behandeling met lamotrigine op hen heeft voor ze gaan rijden of machines bedienen. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen werden op grond van de huidige gegevens ingedeeld in een rubriek epilepsiespecifiek en een rubriek specifiek voor bipolaire stoornis. Bij de evaluatie van het veiligheidsprofiel van lamotrigine moeten beide rubrieken echter worden geraadpleegd. De volgende conventie werd gebruikt bij de classificatie van bijwerkingen: Zeer vaak: 1/10 Vaak: 1/100, <1/10 Soms: 1/1000, <1/100 Zelden: 1/10000, <1/1000 Zeer zelden: <1/10000, met inbegrip van geïsoleerde rapporten Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in dalende volgorde van ernst. Epilepsie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: hematologische afwijkingen, zoals neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastische anemie, agranulocytose. Hematologische afwijkingen kunnen al dan niet gepaard gaan met het overgevoeligheidssyndroom (zie Immuunsysteemaandoeningen**) Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: overgevoeligheidssyndroom** (met symptomen zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht, afwijkingen van het bloed en de lever, diffuse intravasculaire stolling, multi-orgaanfalen). 18/27

19 **Huiduitslag werd ook gerapporteerd als onderdeel van een overgevoeligheidssyndroom met een wisselend patroon van systemische symptomen, zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht en afwijkingen van het bloed en de lever. Het syndroom kent een breed spectrum van klinische ernst en leidt zelden tot diffuse intravasculaire stolling en multiorgaanfalen. Belangrijk is dat vroege uitingen van overgevoeligheid (bijvoorbeeld koorts, lymfadenopathie) kunnen voorkomen, ook als er geen uitslag te zien is. Als de patiënt dergelijke tekenen en symptomen vertoont, moet hij onmiddellijk worden geëvalueerd en moet lamotrigine worden stopgezet als er geen andere oorzaak kan worden gevonden. Psychische stoornissen Vaak: agressie, prikkelbaarheid. Zeer zelden: verwardheid, hallucinaties, tics. Zenuwstelselaandoeningen In klinische studies met monotherapie: Zeer vaak: hoofdpijn. Vaak: slaperigheid, duizeligheid, tremor, insomnia. Soms: ataxie. Zelden: nystagmus. In andere klinische studies: Zeer vaak: somnolentie, ataxie, duizeligheid, hoofdpijn. Vaak: nystagmus, tremor, insomnia. Zeer zelden: agitatie, evenwichtsstoornissen, bewegingsstoornissen, verergering van de ziekte van Parkinson, extrapiramidale effecten, choreoathetose, toename van de epilepsiefrequentie. Er zijn meldingen geweest dat lamotrigine de parkinsonsymptomen kan verergeren bij patiënten met een vooraf bestaande ziekte van Parkinson en er zijn ook geïsoleerde gevallen gerapporteerd van extrapiramidale effecten en choreoathetose bij patiënten zonder die onderliggende aandoening. Oogaandoeningen In klinische studies met monotherapie: Soms: diplopie, wazig zicht. In andere klinische studies: Zeer vaak: diplopie, wazig zicht. Zelden: conjunctivitis. Maagdarmstelselaandoeningen In klinische studies met monotherapie: Vaak: nausea, braken, diarree. In andere klinische studies: Zeer vaak: nausea, braken. Vaak: diarree. Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: leverfalen, leverdisfunctie, stijging van de leverfunctietests. Leverdisfunctie treedt gewoonlijk samen op met overgevoeligheidsreacties, maar er werden geïsoleerde gevallen gerapporteerd zonder duidelijke tekenen van overgevoeligheid. Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: huiduitslag. 19/27

20 Zelden: Zeer zelden: Stevens-Johnsonsyndroom toxische epidermale necrolyse. In dubbelblinde studies met lamotrigine als add-ontherapie bij volwassenen trad een huiduitslag op bij 10% van de patiënten die lamotrigine innamen, en bij 5% van de patiënten die een placebo innamen. De huiduitslag leidde tot een stopzetting van de behandeling met lamotrigine bij 2% van de patiënten. De huiduitslag, gewoonlijk een maculopapuleuze uitslag, verschijnt over het algemeen binnen acht weken na de start van de behandeling en geneest bij stopzetting van lamotrigine (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen gerapporteerd van potentieel levensbedreigende huiduitslag zoals het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse (Lyellsyndroom). Hoewel de meeste patiënten herstellen na stopzetting van de behandeling met lamotrigine, vertonen sommige irreversibele littekens en zijn er zeldzame gevallen geweest met een fatale afloop (zie rubriek 4.4). Het totale risico op huiduitslag blijkt sterk te correleren met: - een hoge startdosering van lamotrigine en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.2) - concomitant gebruik van valproaat (zie rubriek 4.2). Huiduitslag werd ook gerapporteerd in het kader van een overgevoeligheidssyndroom met een variabel patroon van systemische symptomen (zie Immuunsysteemaandoeningen**). Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: lupusachtige reacties. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid. Bipolaire stoornis Voor een totaalbeeld van de veiligheid van lamotrigine moeten de hieronder vermelde bijwerkingen samen in beschouwing worden genomen met de bijwerkingen die worden gezien bij epilepsie. Zenuwstelselaandoeningen In klinische studies bij bipolaire stoornis: Zeer vaak: hoofdpijn. Vaak: agitatie, somnolentie, duizeligheid. Maag-darmstelselaandoeningen In klinische studies bij bipolaire stoornis: Vaak: droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen In klinische studies bij bipolaire stoornis: Zeer vaak: huiduitslag. Zelden: Stevens-Johnsonsyndroom. Als alle studies (gecontroleerde en ongecontroleerde) die werden uitgevoerd bij patiënten met een bipolaire stoornis, worden samengevoegd, trad een huiduitslag op bij 12% van de patiënten onder lamotrigine. In gecontroleerde klinische studies bij patiënten met een bipolaire stoornis trad een huiduitslag op bij 8% van de patiënten die lamotrigine innamen, en bij 6% van de patiënten die een placebo innamen. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen 20/27