1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 5 mg lamotrigine. Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 25 mg lamotrigine Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 50 mg lamotrigine Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 100 mg lamotrigine Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 200 mg lamotrigine Voor de lijst van de andere bestanddelen, zie paragraag FARMACEUTISCHE VORM dispergeerbare tablet. Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten: Wit tot gebroken wit, langwerpig, met een L en een 5 aan één zijde en een gleuf aan de andere zijde. Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: Wit tot gebroken wit, vierkante vorm, met een L en een 25 aan één zijde en zonder inscriptie aan de andere zijde. Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: Wit tot gebroken wit, vierkante vorm, met een L en een 50 aan één zijde en zonder inscriptie aan de andere zijde. Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: Wit tot gebroken wit, vierkante vorm, met een L en een 100 aan één zijde en zonder inscriptie aan de andere zijde. Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: Wit tot gebroken wit, vierkante vorm, met een L en een 200 aan één zijde en zonder inscriptie aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen en adolescenten: Als monotherapie bij epilepsie: - Partiële aanvallen - Gegeneraliseerde aanvallen o primaire aanvallen o secundaire tonisch-clonische aanvallen Volwassenen en adolescenten: Als add-on behandeling bij epilepsie: - partiële aanvallen

2 - gegeneraliseerde aanvallen o Secundaire tonisch-clonische aanvallen Kinderen ouder dan 2 jaar: Als add-on behandeling bij epilepsie: - partiële aanvallen Een behandeling met dit geneesmiddel mag alleen opgestart worden door een neuroloog of een neuropediater met ervaring in de behandeling van epilepsie of in een neurologie-afdeling of een soortgelijke afdeling. 4.2 Dosering en wijze van toediening Om tot de onderhoudsdosis te komen moet het gewicht van de pediatrische patiënt nauwlettend gevolgd worden, en bij elke gewichtsverandering moet de dosis aangepast worden. Indien een berekende dosis lamotrigine (bijvoorbeeld voor kinderen of patiënten met verminderde leverfunctie) niet overeenstemt met een volledige tablet en niet kan bereikt worden met halve tabletten van 5 mg, moet de toe te dienen dosis verlaagd worden tot een lager aantal volledige/halve tabletten. Als andere concomitante anti-epileptische behandelingen stopgezet worden om een behandeling met lamotrigine in monotherapie in te stellen of andere anti-epileptica toegevoegd worden aan behandelingsschema s die reeds lamotrigine bevatten, moet men nauwlettend toezien op het mogelijke effect van deze situatie op de farmacokinetiek van de verschillende, geïmpliceerde actieve bestanddelen, ook van lamotrigine (zie paragraaf 4.5.). Om het risico van rash te verminderen, mag de initiële dosis en de dosisverhoging niet overschreden worden (zie paragraaf 4.4). Volwassenen en adolescenten: Monotherapie (zie tabel 1) De initiële dosis lamotrigine als monotherapie bedraagt 25 mg/dag, eenmaal per dag gedurende 2 weken, gevolgd door 50 mg/dag, eenmaal per dag gedurende 2 weken. De dosis dient vervolgens verhoogd te worden met stappen van maximum mg om de 1-2 weken tot een optimale respons bereikt wordt. De gebruikelijke onderhoudsdosis bedraagt mg/dag in één of twee innamen per dag. Om de gewenste respons te bereiken, kunnen sommige patiënten tot 500 mg/dag nodig hebben. Add-on behandeling met andere anti-epileptica (zie tabel 1) Patiënten die valproaat nemen, al dan niet in combinatie met andere anti-epileptica (zie paragraaf 4.5) De initiële dosis bedraagt 25 mg om de andere dag gedurende 2 weken, gevolgd door 25 mg/dag eenmaal per dag gedurende 2 weken. De dosis dient vervolgens verhoogd te worden met stappen van maximum mg om de 1-2 weken tot een optimale respons bereikt wordt. De gebruikelijke onderhoudsdosis bedraagt mg/dag in één of twee innamen per dag. Om de gewenste respons te bereiken, kunnen sommige patiënten tot 500 mg/dag nodig hebben.

3 Patiënten die andere anti-epileptica nemen of andere actieve bestanddelen, met of zonder antiepilepticum, die het metabolisme van lamotrigine induceren, uitgezonderd valproaat (zie paragraaf 4.5.). De initiële dosis bedraagt 50 mg/dag eenmaal per dag gedurende 2 weken, en vervolgens 100 mg/dag in twee innamen per dag gedurende 2 weken. De dosis dient vervolgens verhoogd te worden met stappen van maximum 100 mg om de 1-2 weken tot een optimale respons bereikt wordt. De gebruikelijke onderhoudsdosis bedraagt mg/dag in twee innamen per dag. Om de gewenste respons te bereiken, kunnen sommige patiënten tot mg/dag nodig hebben. Patiënten die oxcarbazepine nemen zonder andere actieve bestanddelen die met het metabolisme van lamotrigine interfereren (zie paragraaf 4.5.). De initiële dosis bedraagt 25 mg/dag eenmaal per dag gedurende twee weken, en vervolgens 50 mg eenmaal per dag gedurende twee weken. De dosis dient vervolgens verhoogd te worden met stappen van maximum mg om de 1-2 weken tot een optimale respons bereikt wordt. De gebruikelijke onderhoudsdosis bedraagt mg/dag in één of twee innamen per dag. Tabel 1. Verhoging van de aanbevolen dosis lamotrigine voor de behandeling van epilepsie bij volwassenen en adolescenten (totale dagdosis in mg/dag) Therapeutisch schema Week Week Onderhoudsdosis Monotherapie Add-on behandeling met valproaat al dan niet in combinatie met andere anti-epileptica Add-on behandeling met enzyminducerende anti-epileptica* al dan niet in combinatie met andere antiepileptica (uitgezonderd valproaat) Add-on behandeling met oxcarbazepine zonder andere enzyminductoren of inhibitoren. 25mg (eenmaal per dag) 12,5 mg (25 mg om de twee dagen) 50 mg (eenmaal per dag) 25 mg (eenmaal per dag) 50 mg (eenmaal per dag) 25 mg (eenmaal per dag) 100 mg (in 2 innamen) 50 mg (eenmaal per dag) mg (in een of twee innamen per dag) Om tot de onderhoudsdosis te komen, moet de dagelijkse dosis verhoogd worden met stappen van maximum mg om de 1 à 2 weken mg (in een of twee innamen per dag) Om tot de onderhoudsdosis te komen, moet de dagelijkse dosis verhoogd worden met stappen van maximum mg om de 1 à 2 weken mg (in 2 innamen) Om tot de onderhoudsdosis te komen, moet de dagelijkse dosis verhoogd worden met stappen van maximum 100 mg om de 1 à 2 weken mg (in een of twee innamen per dag) Om tot de onderhoudsdosis te komen, moet de dagelijkse dosis verhoogd worden met stappen van maximum mg om de 1 à 2 weken

4 * bijvoorbeeld, fenythoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon of anderen enzyminductoren (zie paragraaf 4.5.) Kinderen van 2 tot 12 jaar Add-on behandeling met andere anti-epileptica (zie tabel 2) Kinderen die valproaat nemen met/zonder andere anti-epileptica De initiële dosis lamotrigine bedraagt 0,15 mg/kg/dag, eenmaal per dag gedurende 2 weken, gevolgd door 0,3 mg/kg/dag, eenmaal per dag gedurende 2 weken. De dosis dient vervolgens verhoogd te worden met stappen van maximum 0,3 mg/kg om de 1 à 2 weken tot een optimale respons bereikt wordt. De initiële onderhoudsdosis bedraagt 1-5 mg/kg/dag in één inname per dag of verdeeld over twee innamen per dag met een maximumdosis van 200 mg/dag. Kinderen die enzyminducerende anti-epileptica nemen of andere enzyminducerende actieve bestanddelen met/zonder andere anti-epileptica, uitgezonderd valproaat. De initiële dosis lamotrigine bedraagt 0,6 mg/kg/dag in twee innamen per dag, gedurende 2 weken en gevolgd door 1,2 mg/kg/dag, in twee innamen per dag, gedurende 2 weken. De dosis dient vervolgens verhoogd te worden met stappen van maximum 1,2 mg/kg om de 1 à 2 weken tot een optimale respons bereikt wordt. De gebruikelijke onderhoudsdosis bedraagt 5-15 mg/kg/dag in twee innamen per dag, met een maximumdosis van 400 mg/dag. Kinderen die oxcarbazepine nemen zonder enzyminducerende of inhiberende actieve bestanddelen. De initiële dosis lamotrigine bedraagt 0,3 mg/kg/dag in één of twee innamen per dag, gedurende 2 weken, gevolgd door 0,6 mg/kg/dag, in één of twee innamen per dag, gedurende 2 weken. De dosis dient vervolgens verhoogd te worden met stappen van maximum 0,6 mg/kg om de 1 à 2 weken tot een optimale respons bereikt wordt. De gebruikelijke onderhoudsdosis bedraagt 1-10 mg/kg/dag in twee innamen per dag, met een maximumdosis van 200 mg/dag. Tabel 2 Verhoging van de aanbevolen dosis lamotrigine voor de gecombineerde behandeling bij kinderen van 2 tot 12 jaar (totale dagdosis in mg/kg lichaamsgewicht/dag) Therapeutisch schema Week Week Onderhoudsdosis

5 Add-on behandeling met valproaat al dan niet in combinatie met andere antiepileptica Add-on behandeling met enzyminducerende anti-epileptica* al dan niet in combinatie met andere antiepileptica (uitgezonderd valproaat) Add-on behandeling met oxcarbazepine zonder andere enzyminductoren of inhibitoren. 0,15 mg/kg** (eenmaal per dag) 0,6 mg/kg (in twee innamen per dag) 0,3 mg/kg (eenmaal per dag of in 2 innamen per dag) 0,3 mg/kg (eenmaal per dag) 1,2 mg/kg (in twee innamen per dag) 0,6 mg/kg (eenmaal per dag of in 2 innamen per dag) 1-5 mg/kg (in een of twee innamen per dag) Om tot de onderhoudsdosis te komen, moet de dagelijkse dosis verhoogd worden met stappen van maximum 0,3 mg/kg om de 1 à 2 weken tot een maximumdosis van 200 mg/dag 5-15 mg/kg (in twee innamen per dag) Om tot de onderhoudsdosis te komen, moet de dagelijkse dosis verhoogd worden met stappen van maximum 1,2 mg/kg om de 1 à 2 weken tot een maximumdosis van 400 mg/dag 1-10 mg/kg (in een of twee innamen per dag) Om tot de onderhoudsdosis te komen, moet de dagelijkse dosis verhoogd worden met stappen van maximum 0,6 mg/kg om de 1 à 2 weken tot een maximumdosis van 200 mg/dag * bijvoorbeeld, fenythoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon of anderen enzyminductoren (zie paragraaf 4.5.) **OPMERKING: Indien de berekende dagelijkse dosis lager is dan 2,5 mg; mag lamotrigine niet toegediend worden. Volgens het lichaamsgewicht van het kind mag het dosisverhogingsschema niet samengesteld kunnen worden met de beschikbare dosissen van het geneesmiddel. Bij patiënten die anti-epileptica nemen zonder bekende farmacokinetische interactie met lamotrigine, dient men zich te baseren op de aanbevolen dosisverhoging voor lamotrigine geassocieerd met valproaat en de dosis moet vervolgens verhoogd worden tot de optimale respons bereikt wordt. De onderhoudsdosis voor patiënten van 2 tot 6 jaar bevindt zich waarschijnlijk aan de grens van de aanbevolen bovengrens. Bij pediatrische patiënten met een gewicht < 17 kg, volstaat de kleinste dosis van het geneesmiddel niet om de correcte initiële therapeutische dosis in te stellen (in het kader van de add-on behandeling met valproaat). Bijzondere patiëntengroepen Kinderen jonger dan 2 jaar Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van lamotrigine bij kinderen jonger dan 2 jaar. Oudere patiënten (>65 jaar): Bij oudere patiënten dient de dosis ten opzichte van het aanbevolen doseringsschema niet aangepast te worden. Binnen deze leeftijdsgroep verschilt de farmacokinetiek van lamotrigine niet noemenswaardig van zijn farmacokinetiek binnen de andere leeftijdspopulaties.

6 Leverinsufficiëntie De initiële dosis, de verhoging van de dosis en de onderhoudsdosis moeten gewoonlijk met ongeveer 50% verminderd worden bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) en met 75% bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C). De verhoging van de dosis en de onderhoudsdosis dienen aangepast te worden in functie van de klinische respons. Het is mogelijk dat bij een patiënt met leverinsufficiëntie de aanbevolen dosis niet samengesteld kan worden met de beschikbare dosissen van het geneesmiddel (zie paragraaf 5.2.). Nierinsufficiëntie: Lamotrigine dient met omzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie, moet de initiële dosis lamotrigine gebaseerd worden op de concomitante medicatie van de patiënt. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie kan het nuttig zijn de onderhoudsdosis te verlagen (zie paragrafen 4.4 en 5.2). Patiënten die hormonale contraceptiva nemen (a) Instelling van lamotrigine bij patiënten die al hormonale contraceptiva nemen: Hoewel aangetoond werd dat orale contraceptiva de klaring van lamotrigine verhogen (zie paragrafen 4.4 en 4.5), vereist het concomitant gebruik met alleen hormonale contraceptiva niet noodzakelijk een aanpassing van de aanbevelingen wat betreft de dosisverhoging van lamotrigine. Bij deze patiënten, kan de dosisverhoging gebeuren conform de algemene aanbevelingen inzake de dosisverhoging (zie tabel 1). (b)instelling van een behandeling met hormonale contraceptiva bij patiënten die reeds onderhoudsdosissen lamotrigine nemen en GEEN inductoren/inhibitoren van de glucuronidering van lamotrigine: De onderhoudsdosis lamotrigine kan verhoogd, zelfs verdubbeld dienen te worden in functie van de individuele klinische respons (zie paragrafen 4.4. en 4.5). (c) Stopzetting van hormonale contraceptiva bij patiënten die reeds onderhoudsdosissen lamotrigine nemen en GEEN inductoren/inhibitoren van de glucuronidering van lamotrigine: De onderhoudsdosis lamotrigine kan tot met 50% dienen verlaagd te worden in functie van de individuele klinische respons (zie paragrafen 4.4 en 4.5). Opnieuw starten van de behandeling Bij het opnieuw starten van de behandeling met lamotrigine bij patiënten bij wie de behandeling stopgezet werd (ongeacht de reden), dient een dosisverhoging met omzichtigheid geëvalueerd te worden want het ontstaan van ernstige rash houdt verband met een initiële dosis hoger dan de aanbevolen dosis en een initieel hogere verhoging dan de aanbevolen verhoging (zie paragraaf 4.4). Hoe meer tijd verloopt tussen de laatste dosis en het opnieuw starten van de behandeling, hoe aandachtiger en voorzichtiger men moet zijn bij de verhoging tot de onderhoudsdosis. Als er meer dan vijf halfwaardetijden verliepen sinds de laatste inname van lamotrigine (zie paragraaf 5.2), moet de dosis lamotrigine gewoonlijk geleidelijk verhoogd worden tot de onderhoudsdosis, waarbij het verhogingsschema van de geschikte dosis nageleefd dient te worden. Toedieningswijze De dispergeerbare tabletten lamotrigine dienen opgelost te worden in een voldoende hoeveelheid water, d.w.z. een glas water.

7 Voor dosissen die niet mogelijk zijn met deze dosering, zijn ook anderen doseringen van het geneesmiddel beschikbaar. 4.3 Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor lamotrigine of één van zijn bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er kunnen kruisreacties met lamotrigine optreden, daarom moet lamotrigine met grote omzichtigheid toegediend worden aan patiënten die een bekende overgevoeligheid hebben voor carbamazepine en fenytoïne. Huidreacties Er werden cutane bijwerkingen gemeld. Ze treden gewoonlijk op binnen de 8 weken na het instellen van de lamotrigine-behandeling. Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht en van voorbijgaande aard. Ernstige huidrash zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse werden ook, maar zelden, gemeld (zie paragraaf 4.8). Epilepsiestudies met volwassenen die de huidige doseringsaanbevelingen volgden meldden een incidentie van ernstige huidrash van ongeveer 1 op 500, maar andere studies suggereren een hogere incidentie van huidrash die een ziekenhuisopname vereist bij kinderen jonger dan 12 jaar (1/300 tot 1/100). De benaderende incidentie van ernstige huidrash in de vorm van het syndroom van Stevens-Johnson bedraagt bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar 1 op Bij kinderen kan de rash verward worden met een infectie. Tijdens de eerste 8 weken van de behandeling, moeten de artsen er dus rekening mee houden dat bij kinderen met symptomen van rash en koorts, deze symptomen verband kunnen houden met het actieve bestanddeel. Het globale rashrisico lijkt sterk verband te houden met: - De hoge initiële dosissen lamotrigine en de overschrijding van het verhogingsschema van de aanbevolen lamotrigine-dosis (zie paragraaf 4.2). - De concomitante toediening van valproaat (zie paragrafen 4.2 en 4.5). Alle patiënten (volwassenen en kinderen) die rash ontwikkelen moeten snel geëvalueerd worden en lamotrigine moet stopgezet worden. De behandeling mag niet opnieuw gestart worden vooraleer duidelijk aangetoond is dat de rash geen verband houdt met het actieve bestanddeel. Rash werd ook gemeld in verband met het overgevoeligheidssyndroom en geassocieerd met algemene wisselende symptomen zoals koorts, lymfadenopathie, faciaal oedeem en afwijkende bloed- en leverparameters. De klinische ernst van dit syndroom kan variëren en uitzonderlijk leiden tot gedissemineerde intravasculaire stolling en een defect van meerdere organen. Het is belangrijk te signaleren dat de vroege symptomen van overgevoeligheid (bijvoorbeeld koorts, lymfadenopathie) aanwezig kunnen zijn, zelfs in afwezigheid van duidelijke tekens van rash. In geval van aanwezigheid van dergelijke tekens of symptomen, dient de patiënt onmiddellijk onderzocht te worden en indien geen andere etiologie kan vastgesteld worden moet lamotrigine stopgezet worden.

8 Stopzetting lamotrigine De abrupte stopzetting van lamotrigine kan leiden tot een reboundaanval. Behalve wanneer de onmiddellijke stopzetting van lamotrigine noodzakelijk blijkt om veiligheidsredenen (met name rash), moet de dosis lamotrigine geleidelijk, over een periode van 2 weken, verminderd worden. Bij verandering van de behandeling (bijvoorbeeld invoering of stopzetting van andere antiepileptica, zie paragrafen 4.2 en 4.5) dient men oplettend te zijn voor mogelijke farmacokinetische interacties die aan deze verandering zijn gebonden. Bij sommige patiënten kan lamotrigine het aantal aanvallen doen toenemen. Metabolisme van foliumzuur Lamotrigine is een zwakke remmer van dihydrofolaatreductase en kan dus niet interfereren met het foliummetabolisme in geval van langdurige behandeling (zie paragraaf 4.5). Andere organen: De literatuur meldt dat gevallen van ernstige convulsieve aanvallen waaronder status epilepticus soms fatale rabdomyolyse, defect van meerdere organen en gedissemineerde intravasculaire stolling met zich mee kunnen brengen. Gelijksoortige gevallen werden waargenomen bij het gebruik van lamotrigine. Gebruik in geval van concomitante inname van orale contraceptiva De combinatie van ethinyloestradiol /levonorgestrel (30 mcg / 150 mcg) leidde tot een daling van het lamotriginegehalte door een significante verhoging van zijn klaring (zie paragraaf 4.5). Lamotrigine kan dus een geleidelijke dosisverhoging noodzakelijk maken (zie paragraaf 4.2). Het concomitant gebruik van lamotrigine leidt ook tot een lichte verhoging van de klaring van levonorgestrel en de serumconcentraties van FSH en LH (zie paragraaf 4.5). Mogelijke effecten op de contraceptieve doeltreffendheid kunnen niet uitgesloten worden en het is dus belangrijk de patiënten te vragen menstruatieveranderingen onmiddellijk te melden. De andere orale contraceptieve behandelingen en hormonentherapieën werden niet bestudeerd maar zouden de farmacokinetiek van lamotrigine op soortgelijke manier kunnen beïnvloeden. Nierinsufficiëntie Doordat ernstige nierinsufficiëntie de halfwaardetijd van lamotrigine kan verlengen, is omzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten, kan men ook een accumulatie van het glucuronidemetaboliet verwachten. Leverinsufficiëntie

9 Lamotrigine wordt hoofdzakelijk door de lever gemetaboliseerd. Op basis van de beschikbare farmacokinetische gegevens van patiënten met leverinsufficiëntie, is het aanbevolen de dosis aan te passen in functie van de ernst van de leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie). Patiënten die andere preparaten met lamotrigine nemen Lamotrigine mag niet zonder doktersadvies toegediend worden aan patiënten die al een ander preparaat met lamotrigine nemen. Hervatten van de behandeling Behalve wanneer de mogelijke voordelen van de inname van dit geneesmiddel duidelijk hoger zijn dan de mogelijke risico s, is het aanbevolen lamotrigine niet opnieuw toe te dienen aan patiënten die de inname ervan stopten omwille van rash tijdens een vroegere behandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Doordat gecombineerde behandelingen die andere anti-convulsiva bevatten het risico van misvormingen kunnen verhogen, is het indien mogelijk, voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zwangere vrouwen aanbevolen anticonvulsiva alleen in monotherapie te nemen. Fructose-intolerantie Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Patiënten met ernstige erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet nemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van lamotrigine op de farmacokinetiek van de andere actieve bestanddelen Anti-epileptica Er werden stoornissen van het centrale zenuwstelsel gemeld met name: hoofdpijn, misselijkheid, wazig zicht, duizeligheid, diplopie en ataxie bij patiënten die carbamazepine namen na instelling van lamotrigine. Deze bijwerkingen verdwenen meestal na vermindering van de dosis carbamazepine. Hoewel veranderingen in de plasmaconcentraties van andere anti-epileptica gemeld werden, hebben gecontroleerde studies niet aangetoond dat lamotrigine de plasmaconcentratie van concomitant toegediende anti-epileptica beïnvloedde. In vitro studies tonen dat lamotrigine de andere anti-epileptica niet van hun plasma-eiwitbindingsplaatsen verdringt. Orale contraceptiva In een studie met 16 vrijwilligsters, had een steady state dosis van 300 mg lamotrigine geen invloed op de farmacokinetiek van ethinyloestradiol van een gecombineerde anticonceptiepil. Er werd desalniettemin een lichte verhoging van de totale klaring van levonorgestrel vastgesteld. De meting van FSH, LH en de serumspiegel van oestradiol tijdens de studie toonde bij sommige vrouwen een zeker verlies of onderdrukking van de hormonale ovariële activiteit. De impact van de lichte verhoging van de levonorgestrelklaring en de waargenomen veranderingen in de FSH en LH serumspiegel op de ovariële ovulatorische activiteit is niet bekend (zie paragraaf 4.4). De effecten van lamotrigine in andere dosissen dan 300 mg/dag

10 werden niet geëvalueerd en er werden geen studies uitgevoerd met andere preparaten met vrouwelijke hormonen. Effect van andere actieve bestanddelen op de farmacokinetiek van lamotrigine De enzyminducerende anti-epileptica (met name fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en primidon) stimuleren het metabolisme van lamotrigine en kunnen een dosisverhoging nodig maken (zie paragraaf 4.2). Ze verkorten de halfwaardetijd van lamotrigine tot ongeveer 14 uur en bij kinderen jonger dan 12 jaar tot ongeveer 7 uur. Valproaat vermindert het metabolisme van lamotrigine en verdubbelt nagenoeg de gemiddelde halfwaardetijd van lamotrigine (zie paragrafen 4.2 en 4.4); Hij verlengt de halfwaardetijd van lamotrigine tot ongeveer 70 uur en bij kinderen jonger dan 12 jaar tot ongeveer uur. Actieve bestanddelen die de glucuronidering van lamotrigine aanzienlijk remmen Actieve bestanddelen die de glucuronidering van lamotrigine aanzienlijk induceren Actieve bestanddelen die de glucuronidering van lamotrigine niet aanzienlijk remmen of induceren Valproaat Carbamazepine Lithium Fenytoïne Bupropion Primidon Olanzapine Fenobarbital Oxcarbazepine** Rifampicine** Combinatie ethinyloestradiol/levonorgestrel* * Hoewel ze de farmacokinetiek van lamotrigine op gelijksoortige manier zouden kunnen beïnvloeden, werden de anderen orale contraceptiva en hormonentherapieën niet bestudeerd. ** In een studie met gezonde, volwassen vrijwilligers, toonden de resultaten met dosissen lamotrigine van 200 mg/dag en oxcarbazepine 1200 mg/dag dat, vergeleken met placebo, de gemiddelde steady state waarden Cmax en AUC (0-24) van lamotrigine gedaald waren met respectievelijk 2% en 8%. De 90% betrouwbaarheidsintervallen toonden verschillen tussen - 22% en +8% voor de AUC (0-24) en tussen -15% en +15% voor de Cmax. De combinatie oxcarbazepine en lamotrigine veroorzaakte meer bijwerkingen dan elk van deze stoffen in monotherapie. De meest frequente bijwerkingen waren hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en slaperigheid. ** In een studie met 10 gezonde vrijwilligers (volwassen mannen) verhoogde rifampicine de klaring en verkortte de halfwaardetijd van lamotrigine. Hormonale contraceptiva In een studie met 16 vrijwilligsters die een gecombineerde orale anticonceptiepil namen met 30 mcg ethinyloestradiol/150 mcg levonorgestrel, nam men een quasi verdubbeling waar van de totale klaring van lamotrigine, leidend tot een reductie van de AUC en Cmax van lamotrigine met gemiddeld 52% en 39%. In de loop van de week zonder actieve behandeling (bijvoorbeeld week zonder pil ) stegen de serumconcentraties van lamotrigine geleidelijk, en de pre-dosis concentraties aan het einde van de week met inactieve behandeling waren gemiddeld tweemaal hoger dan deze waargenomen tijdens de gecombineerde behandeling. Indien niettegenstaande de dosisbijstelling, het therapeutisch effect van lamotrigine onzeker blijft, dient een niet-hormonale anticonceptiemethode overwogen te worden. Een gepaste klinische follow-up is vereist voor vrouwen die tijdens een behandeling met lamotrigine een therapie met orale contraceptiva starten of stoppen. Anti-psychotica

11 De farmacokinetiek van lithium na toediening van 2 g watervrij lithiumgluconaat tweemaal daags gedurende 6 dagen aan 20 gezonde vrijwilligers veranderde niet door de concomitante toediening van lamotrigine 100 mg/dag. Bij 12 patiënten hadden multipele orale dosissen bupropion geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van een eenmalige dosis lamotrigine, en resulteerden in een slechts lichte stijging van de AUC van het glucuronide van lamotrigine. De in vitro inhibitieproeven toonden dat de vorming van het primair lamotriginemetaboliet, 2- N-glucuronide, weinig beïnvloed werd door de co-incubatie met amitriptyline, bupropion, clonazepam, haloperidol of lorazepam. Gegevens over het metabolisme van bufuralol verkregen uit een humaan levermicrosoom, suggereren dat lamotrigine de klaring van de hoofdzakelijk door CYP2D6 geëlimineerde actieve bestanddelen niet reduceert. De resultaten van in vitro onderzoeken suggereren ook dat de klaring van lamotrigine waarschijnlijk beïnvloed wordt door clozapine, fluoxetine, fenelzine; risperidon, sertraline of trazadon. Er werd evenwel gemeld dat sertraline de toxiciteit van lamotrigine kan verhogen door verhoging van de plasmaconcentratie. Foliumzuur Interactie met het foliummetabolisme (zie paragrafen 4.4 en 4.6). De langdurige toediening van lamotrigine aan de mens leidde niet tot een significante verandering van de hemoglobineconcentratie, het gemiddelde corpusculaire volume, of foliumzuurconcentraties in het serum of in de rode bloedlichaampjes en dit tot 1 jaar voor de serumconcentratie en tot 5 jaar voor de foliumzuurconcentraties in de rode bloedlichaampjes. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Risico gerelateerd aan anti-epileptica in het algemeen Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient advies van een specialist gegeven te worden. De noodzaak van een behandeling met anti-epileptica moet worden beoordeeld als een vrouw van plan is zwanger te worden. Abrupt stoppen met de behandeling met anti-epileptica moet vermeden worden omdat dit kan leiden tot doorbraak insulten die ernstige gevolgen zouden kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op congenitale misvormingen wordt verhoogd met een factor 2 tot 3 bij kinderen van moeders behandeld met anti-epileptica vergeleken met de verwachte incidentie van circa 3 % in de algmenene populatie. De meest gemelde defecten zijn lipspleet, cardiovasculaire misvormingen en defecten van de neurale buis. Behandeling met meerdere anti-epileptica tegelijkertijd is geassocieerd met een hoger risico op congenitale misvormingen dan monotherapie en daarom moet indien mogelijk voor monotherapie gekozen worden. Risico gerelateerd aan lamotrigine Epidemiologische onderzoeken waarbij in totaal circa 2000 vrouwen die gedurende de zwangerschap waren blootgesteld aan monotherapie met lamotrigine, kunnen een verhoogd risico op congenitale misvormingen niet uitsluiten. Eén register heeft heeft een verhoogde incidentie van gehemeltespleet gemeld. Andere gegevens hebben die bevinding niet bevestigd. Uit dieronderzoek is ontwikkelingstoxiciteit gebleken ( zie rubriek 5.3)

12 Indien tijdens de zwangerschap een behandeling met lamotrigine nodig wordt bevonden, is de laagst mogelijke effectieve dosis aanbevolen. Lamotrigine heeft een licht remmend effect op de dihydrofolaatreductase en zou dan ook theoretisch kunnen leiden tot een verhoogd risico van embryo-foetale schade door de daling van de foliumzuurspiegel. Inname van foliumzuur vóór en tijdens de zwangerschap kan overwogen worden. Zwangerschapsgerelateerde fysiologische veranderingen kunnen het gehalte en/of het therapeutisch effect van lamotrigine beïnvloeden. Er werden gevallen gemeld van een verminderd lamotriginegehalte tijdens de zwangerschap. Een gepaste klinische behandeling is noodzakelijk voor vrouwen die tijdens de zwangerschap behandeld worden met lamotrigine Borstvoeding Er zijn weinig gegevens bekend over het gebruik van lamotrigine tijdens de borstvoeding. Lamotrigine wordt uitgescheiden in de moedermelk en kan bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, serumconcentraties bereiken die vergelijkbaar zijn met de gebruikelijke therapeutische breedte van de moeder. Moeders die lamotrigine nemen mogen alleen borstvoeding geven na een nauwkeurige evaluatie van het risico-voordeelprofiel voor het kind of moeten de borstvoeding stoppen. Zuigelingen die borstvoeding krijgen moeten van nabij gevolgd worden wat betreft het optreden van mogelijke effecten die verband houden met de inname van het geneesmiddel. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Lamotrigine kan het reactievermogen verminderen. Met deze invloed dient rekening gehouden te worden, in het bijzonder bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines. 4.8 Bijwerkingen De incidentie van de bijwerkingen is gebaseerd op de volgende definities: Zeer frequent: >1/10 Frequent: >1/100 en <1/10 Weinig frequent: >1/1.000 en <1/100 Zeldzaam: >1/10,000 en <1/1.000 Zeer zeldzaam: <1/ geïsoleerde gevallen inbegrepen Huid en subcutane weefsels: Bloed- en lymfenstelsel: Het immuniteitsstelse l: Psychiatrische symptomen: Zeer frequent Huidrash Frequent Weinig frequent Zeldzaam Syndrome van Stevens Johnson Zeer zeldzaam Toxische epidermale necrolyse Hematologische stoornissen 2) Overgevoeligheidss yndroom Prikkelbaarheid Agressiviteit Tics, hallucinaties, verwarring

13 Het zenuwstelsel: hoofdpijn, duizelighei d Oogstoornissen Gastro-intestinaal Hepatobiliaire aandoeningen Musculoskeletale en bindweefselstoor nissen Algemene stoornissen Diplopie, wazig zicht Slaperigheid, slapeloosheid, tremor, nystagmus, ataxie Gastrointestinale ongemakken, misselijkheid, diarree Vermoeidheid Conjonctivite Agitatie, bevingen, motorische stoornissen, verergering van de ziekte van Parkinson, extrapiramidale effecten, choreoathetose, toename van het aantal aanvallen. 3) Verhoogde bloedwaarden, leverdisfunctie, leverinsufficiëntie 4) lupusreacties 1) In dubbelblinde, klinische add-on studies, werd huidrash waargenomen bij ongeveer 10 % van de patiënten onder lamotrigine en bij ongeveer 5 % van de patiënten onder placebo. Bij 2 % van de patiënten diende de behandeling met lamotrigine gestopt te worden omwille van huidrash. Rash, die gewoonlijk maculopapulair is, verschijnt meestal binnen 8 weken na het instellen van de behandeling en verdwijnt gewoonlijk na het stoppen van de lamotrigine (zie paragraaf 4.4). Ernstige huidrash komt frequent voor bij kinderen (1 %) en weinig frequent bij volwassenen (0,3%). Huidrash treedt frequenter op bij concomitante toediening van andere anti-epileptica. In zeldzame gevallen werd ernstige, mogelijk fatale, huidrash waaronder met name het syndroom van Stevens-Johnson, en een toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) gemeld. Hoewel bij de meeste patiënten de symptomen verdwijnen na het stoppen van het actieve bestanddeel, kunnen sommigen onomkeerbare letsels houden, in zeldzame gevallen met fatale afloop. Het rashrisico lijkt sterk verband te houden met: - Hoge initiële dosissen en het niet naleven van de aanbevelingen inzake dosisverhogingen (zie paragraaf 4.2). - De concomitante toediening van valproaat (zie paragraaf 4.2). Rash werd ook gemeld in verband met een overgevoeligheidssyndroom en geassocieerd met wisselende algemene symptomen zoals koorts, lymfadenopathie, faciaal oedeem en afwijkende bloed- en leverparameters, gedissemineerde intravasculaire stolling, defect van meerdere organen, zie paragraaf 4.4).

14 2) Hematologische stoornissen (inclusief neutropenie, leukopenie,anemie, trombocytopenie, pantocytopenie, aplastische anemie, agranulocytose) kunnen al dan niet verband houden met het overgevoeligheidssyndroom. 3) Er werden ook gevallen gemeld waarin lamotrigine de parkinsonsymptomen verergerde bij patiënten die reeds Parkinson hadden en geïsoleerde gevallen van extrapiramidale effecten en choreoatheose bij patiënten zonder onderliggende pathologie. 4) Leverstoornissen zijn gewoonlijk geassocieerd met overgevoeligheidsreacties maar er werden ook geïsoleerde gevallen gemeld zonder duidelijke overgevoeligheidssymptomen. Men beschikt over onvoldoende gegevens over het effect van lamotrigine op de groei, de ontwikkeling en cognitieve functies bij het kind. 4.9 Overdosering Symptomen Er werden gevallen gemeld van acute ingestie van dosissen die maal hoger waren dan de maximale therapeutische dosis. De overdosering veroorzaakte de volgende symptomen: nystagmus, ataxie, bewustzijnsstoornissen en coma. Op ECG kunnen afwijkingen waargenomen worden (licht verbreed QRS-complex en verlenging van het PR-interval). Behandeling In geval van overdosering dient de patiënt in het ziekenhuis opgenomen te worden en een gepaste ondersteunende behandeling ingesteld te worden. Bij vermoeden van intoxicatie dient, indien aangewezen, een maagspoeling uitgevoerd te worden en actieve koolstof toegediend te worden. Men heeft geen ervaring met hemodialyse als behandeling voor overdosering. Bij 6 patiënten met nierinsufficiënte, kon met een dialyse van 4 uur 20% van de hoeveelheid lamotrigine geëlimineerd worden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Andere anti-epileptica ATC code: N03A X09 Werkingsmechanisme: De resultaten van farmacodynamische studies suggereren dat lamotrigine de voltageafhankelijke natriumkanalen inhibeert. In gekweekte neuronen remt lamotrigine blijvend de herhaalde voltage-afhankelijke impulsen en de pathologische afgifte van glutamaat (aminozuur dat een sleutelrol speelt in opwekken van aanvallen) evenals de door glutamaatgemedieerde exessen van actiepotentialen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Lamotrigine wordt snel en volledig geabsorbeerd in het maagdarmkanaal en ondergaat geen belangrijk first pass effect in de lever. De plasmapiekconcentratie wordt ongeveer 2-3 uur na orale toediening bereikt. Bij steady state, merkt men een hoge interindividuele variabiliteit wat

15 betreft de plasmapiekconcentratie. De tijd tot het bereiken van de maximum concentratie wordt licht verlengd door de inname van voedsel. De inname van voedsel heeft echter geen invloed op de absorptie. De farmacokinetiek verloopt lineair tot 450 mg, de enige, hoogste geteste dosis. Distributie 55% van lamotrigine bindt zich aan plasma-eiwitten. Het is weinig waarschijnlijk dat de verplaatsing van plasma-eiwitten leidt tot toxiciteit. Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,9-1,2 L/kg. Metabolisme Lamotrigine induceert zijn eigen metabolisme dat slechts beperkte mate dosisafhankelijk is. Bij toediening van 150 mg tweemaal daags lijdt dit tot een vermindering van de halfwaardetijd met 25% in steady state. Er werd echter niet aangetoond dat lamotrigine de farmacokinetiek van andere anti-epileptica beïnvloedt, en sommige gegevens suggereren dat de interacties tussen lamotrigine en door P450 cytochroom gemetaboliseerde actieve bestanddelen weinig waarschijnlijk zijn. Lamotrigine wordt gemetaboliseerd door de UDP-glucuronyltransferases. Het belangrijkste metaboliet van lamotrigine, 2-N glucuronide, vindt men in de urine en vertegenwoordigt 65% van de dosis. Eliminatie De klaring en de halfwaardetijd zijn niet dosisafhankelijk. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bij gezonde volwassenen bedraagt uur. Bij gezonde vrijwilligers bedraagt de gemiddelde klaring bij steady state 39±14 ml/min. De klaring is hoofdzakelijk metabolisch en wordt gevolgd door de uitscheiding van de glucuronmetabolieten in de urine. Minder dan 10 % wordt onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 2 % in de feces. In een studie met patiënten die leden aan het syndroom van Gilbert (glucuronyltransferasedeficiet) was de gemiddelde schijnbare klaring 32 % lager vergeleken met de controlegroep, maar de waarden bleven binnen de normale marge van de algemene populatie. De halfwaardetijd van lamotrigine wordt in hoge mate beïnvloed door de concomitante behandelingen. De gemiddelde halfwaardetijd vermindert tot ongeveer 14 uur wanneer lamotrigine wordt toegediend in combinatie met enzyminducerende actieve bestanddelen in het bijzonder carbamazepine of fenytoïne en gemiddeld 70 uur langer in geval van concomitante toediening van valproaat in monotherapie (zie paragraaf 4.2). Bijzondere patiëntengroepen Kinderen De aan het lichaamsgewicht aangepaste klaring is hoger bij kinderen dan bij volwassenen en de hoogste waarden worden waargenomen bij kinderen jonger dan vijf jaar. De halfwaardetijd van lamotrigine is gewoonlijk korter bij kinderen dan bij volwassenen met een gemiddelde waarde van ongeveer 7 uur in combinatie met enzyminducerende actieve bestanddelen zoals carbamazepine en fenytoïne en langer met gemiddelde waarden van uur bij concomitante toediening van valproaat in monotherapie (zie paragraaf 4.2). Ouderen De resultaten van de farmacokinetische analyse van een populatie samengesteld uit zowel jonge als oudere patiënten met epilepsie en opgenomen in dezelfde studies, toonden aan dat de klaring van lamotrigine niet relevant beïnvloed wordt op klinisch gebied. De toediening van

16 eenmalige dosissen resulteert in een vermindering met 12 % van 35 ml/min op leeftijd van 20 jaar en 31 ml/min op de leeftijd van 70 jaar. Na 48 weken behandeling, bedroeg de vermindering van de klaring tussen de jonge en oude patiëntengroepen 10 % van 41 tot 37 ml/min. De farmacokinetiek van lamotrigine werd ook bestudeerd bij 12 gezonde, oudere patiënten na toediening van een eenmalige dosis van 150 mg. De gemiddelde klaring bij de oudere patiënt (0,39 ml/min/kg) bevindt zich binnen de marge van de normale klaringswaarden (0,31 à 0,65 ml/min/kg) verkregen in 9 studies met niet-oude patiënten na toediening van eenmalige dosissen van 30 tot 450 mg. Nierinsufficiëntie Men heeft geen therapeutische ervaring met lamotrigine bij patiënten met nierinsufficiëntie. Farmacokinetische studies gebaseerd op de toediening van eenmalige dosissen aan patiënten met nierinsufficiëntie geven aan dat de farmacokinetiek van lamotrigine weinig beïnvloed wordt maar dat de plasmaconcentraties van zijn metaboliet, glucuronide, in dit geval, ongeveer verachtvoudigd wordt omwille van de verminderde renale klaring. Leverinsufficiëntie Er werd een farmacokinetische studie met eenmalige dosis uitgevoerd waaraan 24 patiënten met verschillende graden van leverinsufficiëntie en 12 gezonde vrijwilligers deelnamen. De gemiddelde schijnbare klaring van lamotrigine bedroeg 0,31, 0,24 en 0,10 ml/min bij patiënten met respectievelijk graad A, B en C leverinsufficiëntie (Child Pugh classificatie), vergeleken met 0,34 ml/min bij gezonde controles. Halfwaardetijd 36, 60, of 110 uur versus 32 uur bij de controles. Bij patiënten met graad B en C leverinsufficiëntie, is gewoonlijk een dosisverlaging aanbevolen (zie paragraaf 4.2). 5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Bij reproductie- en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoek bij knaagdieren en konijnen werden geen teratogene effecten, maar wel verminderd foetaal gewicht en vertraagde skelet-ossificatie waargenomen, bij blootstellingsniveaus onder of gelijk aan de verwachte klinische blootstelling. Omdat hogere blootstellingsniveaus bij dieren niet getest konden worden vanwege de toxiciteit voor de moeder, is het teratogene potentieel van lamotrigine niet gekarakteriseerd boven klinische blootstelling. Bij ratten werd een verhoogde foetale en postnatale mortaliteit waargenomen als lamotrigine later tijdens de zwangerschap (dag 15-20) werd toegediend. Deze effecten waren waargenomen bij de verwachte klinische blootstelling. In dierproeven had lamotrigine geen invloed op de fertiliteit. Bij de rat verminderde lamotrigine het foliumzuurgehalte bij de foetus. Het foliumzuurtekort zou geassocieerd zijn met een verhoogd risico van congenitale misvorming, zowel bij het dier als bij de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Calciumcarbonaat Sorbitol (E 420) Gesilicifieerd microkristallijn cellulose ( samengesteld uit microkristallijne cellulose en watervrij colloïdaal silicium) Crospovidon

17 Maïszetmeel Talk Zwarte bessenaroma (samengesteld uit maltodextrine, gemodificeerd maïszetmeel, natuurlijke en kunstmatige aroma s) Natriumsaccharine Watervrij colloïdaal silicium Natriumstearylfumaraat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten: 12 maanden Lamotrigine Sandoz 25/50/100/200 mg dispergeerbare tabletten: 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten: Niet bewaren boven 25 C. Lamotrigine Sandoz 25/50/100/200 mg dispergeerbare tabletten: Niet bewaren boven 30 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Alu/PVC/Aclar blisterverpakkingen Grootte van de verpakkingen: 1, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 30x1, 42, 50, 50x1, 56, 60, 90, 98, 100, 200 tabletten Het is mogelijk dat niet alle presentaties gecommercialiseerd zijn. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV Telecom Gardens Medialaan Vilvoorde België 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Lamotrigine Sandoz 5 mg dispergeerbare tabletten : BE Lamotrigine Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten : BE Lamotrigine Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten : BE Lamotrigine Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten : BE Lamotrigine Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten : BE271871

18 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van de eerste vergunning: B. Datum van de hernieuwing van de vergunning:xxx 10. DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST A. Datum van de laatsteherziening van de SKP: 10/2008 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP: 01/2009