Datum 20 september 2019 Betreft Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk Niet-oncologische weesgeneesmiddelen

Transcriptie

1 ACP 80-4 Vergaderstuk Adviescommissie Pakket Datum 20 september 2019 Betreft Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Willem Dudokhof ZA Diemen Postbus AH Diemen info@zinl.nl Contactpersoon Angèl Link, Daisy Duell en Marijke Delsing Onze referentie ACP 80-4 Onderwerp Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019 Type interventie Niet-oncologische weesgeneesmiddelen Besprekingshistorie en doel van huidige bespreking De monitor 2019 is de derde editie van de monitor weesgeneesmiddelen. De monitor geeft inzicht in de inzet van niet-oncologische weesgeneesmiddelen in de Nederlands praktijk. Dit inzicht kan aanleiding zijn voor vervolgacties. Wij vragen de ACP ons hierover te adviseren. Standpunt/advies in het kader van GVS en intramurale niet-oncologische weesgeneesmiddelen Aanleiding Eigen agendering Zorginstituut Nederland Achtergrond en conclusies Het Zorginstituut is er voor de kwaliteit, betaalbaarheid en toegankelijkheid van zorg. Deze doelstellingen zijn ook terug te vinden in Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk. Het doel van de monitor is inzicht te geven in de inzet van weesgeneesmiddelen in de Nederlandse zorgpraktijk. Dit doet het Zorginstituut door te monitoren hoe weesgeneesmiddelen na toelating tot het basispakket worden toegepast. Daarbij richten we ons in deze monitor op de volgende aspecten: We kijken naar de ontwikkeling van de kosten en volume van weesgeneesmiddelen; Selecteren weesgeneesmiddelen met een hoog risico voor de basisverzekering waarbij we inzoomen op toepassing in de praktijk; Monitoren de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen, zowel inhoudelijk (bijvoorbeeld het verbeteren van gepast gebruik en kosteneffectiviteit) als procedureel (bijvoorbeeld hoe richt je register en

2 een indicatiecommissie in) om hiervan te leren voor toekomstige arrangementen; Onderzoeken wat de stand van zaken is wat betreft de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland en op welke manier deze verbeterd zou kunnen worden. Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Onze referentie ACP 80-4 ACP advies monitor 2018 Met betrekking tot het advies van de ACP over de monitor van afgelopen jaar, had de RvB aangegeven zich nog te beraden over het advies van de ACP om de weesgeneesmiddelen voor MPS I, II en VI te gaan herbeoordelen. Het Zorginstituut heeft besloten dat deze stap nog niet aan de orde is, maar dat veldpartijen eerst aan zet zijn. De Raad van Bestuur wil de relevante partijen de gelegenheid gegeven om: een weesgeneesmiddelen-arrangement op te stellen waarbij nadrukkelijk gekeken wordt naar toetsbare en onderscheidende start- en stopcriteria (conform de huidige stand van de wetenschap en praktijk); een goede prijs te onderhandelen. Mocht één van beide (weesgeneesmiddelen-arrangement en/of onderhandeling) niet tot het gewenste resultaat leiden, behoudt het Zorginstituut zich vooralsnog tot herbeoordeling over te gaan. Het Zorginstituut zal partijen ondersteunen bij de uitvoering van dit verzoek. In de monitor weesgeneesmiddelen 2020 zullen we hierover rapporteren. Acties en bevindingen monitor 2019 Naar aanleiding van de vorige monitor hebben we een ronde tafel weesgeneesmiddelen opgestart waarin we met een aantal betrokken stakeholders het weesgeneesmiddelenbeleid in Nederland bespreken en kijken op welke punten verbeteringen te behalen zijn. Deelnemers aan deze ronde tafel zijn de partijen die betrokken zijn bij het opstellen van weesgeneesmiddelen-arrangementen namelijk voorschrijvers, patiëntenorganisatie, zorgverzekeraars, het ministerie van VWS en het Zorginstituut. Ook partijen hebben niet stilgezeten. Voor vier weesgeneesmiddelen zijn er door partijen decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen afgesloten. Het Zorginstituut juicht toe dat veldpartijen de afgelopen jaren hard gewerkt hebben om dergelijke dure weesgeneesmiddelen op verantwoorde wijze in te laten stromen in de basisverzekering. Wij hopen dat deze ontwikkeling zich in de komende jaren voort zal zetten. De komende tijd gaan we bekijken op welke aspecten de arrangementen verschillen en of er meer één lijn in kan worden aangebracht. Zo is er niet bij alle decentrale afspraken afgesproken dat er een jaarlijks verslag wordt gemaakt over de ervaringen met het product in de praktijk. We streven ernaar om in de komende jaren ook de resultaten van de decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen te publiceren in de monitor zodat een steeds breder beeld ontstaat van het functioneren van de weesgeneesmiddelen in de praktijk. De belangrijkste bevindingen van deze monitor zijn: Tussen 2013 en 2017 heeft een stijging van het totaal vergoede bedrag plaatsgevonden van 195 naar 272 miljoen. Dit is een stijging van 39% over 5 jaar met een gemiddelde stijging van 8% jaarlijks. Over deze vijf jaar steeg ook

3 het aantal patiënten dat met deze middelen behandeld wordt, van 5000 naar Dat is een stijging van 38%. De ziekte van Gaucher is onbehandeld een ernstige ziekte. Door de komst van weesgeneesmiddelen is er voor de patiënten de afgelopen 25 jaar veel veranderd en kunnen patiënten een (vrijwel) normaal leven leiden. Er zijn op het moment vier geneesmiddelen op de markt voor de ziekte van Gaucher, waarvan er in de praktijk voornamelijk drie worden gebruikt. Door het toepassen van strikte startcriteria en door de toepassing van een lagere dosering is veel geld bespaard (miljoenen). Het belangrijkste probleem rondom de weesgeneesmiddelen voor Gaucher is de hoge vraagprijs. Imiglucerase is al sinds 1997 op de markt en is nauwelijks gezakt in prijs, ook niet nadat de weesstatus is verlopen of er een vergelijkbaar middel op de markt is genomen. Het is dan ook van belang dat er iets gebeurt met de prijs. Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) zijn in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per Het Zorginstituut adviseert om ten tijde van dit traject ook de prijs van de geneesmiddelen te onderhandelen. Ook zijn er aanwijzingen dat een subgroep van Gaucher patiënten wellicht met een nog lagere dosering effectief behandeld kunnen worden of wellicht zelfs tijdelijk kunnen stoppen met enzymtherapie totdat biomarkers laten zien dat stapeling weer is toegenomen. We adviseren het ministerie om te kijken of onderzoeksbudget beschikbaar kan worden gesteld om dit nader te onderzoeken. Op basis van de tussenrapportage van het weesgeneesmiddelen-arrangement voor ahus ziet het Zorginstituut geen redenen om de afspraken in het weesgeneesmiddelen-arrangement te heroverwegen. Op basis van de tussenrapportage voor het arrangement voor IPF concludeert het Zorginstituut dat door recente wetenschappelijke publicaties de huidige evaluatievragen eigenlijk aanpassing behoeven om toegevoegde waarde te hebben. Het Zorginstituut zal in overleg met partijen bekijken welke aangepaste informatie zinvol is om jaarlijks te rapporteren en welke vraagstukken op de langere termijn beantwoord dienen te worden. Weesgeneesmiddelen-arrangementen voor PNH (eculizumab) en SMA (nusinersen) zullen binnenkort starten. Samen met de deelnemers aan de ronde tafel weesgeneesmiddelen zullen we prioriteren voor welke bestaande weesgeneesmiddelen het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement van toegevoegde waarde is, in ieder geval Gaucher, Pompe en Fabry. Het is momenteel niet geheel duidelijk hoe we de toegankelijkheid van nietoncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk als gevolg van mogelijk lange doorlooptijden en beperkingen vanaf het moment van (Europese) registratie, vergoeding en uiteindelijk de toepassing in de (Nederlandse) praktijk. Het Zorginstituut heeft daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek. Deze monitor besteedt aandacht aan de tussenrapportage. Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de nietoncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode , is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen zijn op dit moment nog niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase moet hier meer duidelijkheid over geven. Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Onze referentie ACP 80-4

4 In de monitor 2020 zal het vervolg van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland aandacht krijgen. Er zal voor een selectie aan weesgeneesmiddelen gekeken worden wat hiervan de achterliggende oorzaak is en welke oplossingen kunnen bijdragen aan het verbeteren van de toegankelijkheid. Een andere belangrijke vervolgactie is dat wij nader ingaan op de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen en samen met partijen willen komen tot weesgeneesmiddelen-arrangementen voor bestaande middelen die een hoog risico vormen voor de basisverzekering, waaronder Gaucher, Pompe en Fabry. Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Onze referentie ACP 80-4 Vraag/vragen aan de commissie 1 Komt u na lezen van de conceptmonitor tot andere conclusies dan reeds beschreven staan? 2 Welk onderwerp zou volgens de ACP in de monitor 2020 meer aandacht behoeven? Te raadplegen partijen Expertisecentrum Zeldzame Nierziekten van het Radboudumc; NVALT; Volwassenen, Kinderen en Stofwisselingsziekten (VKS); Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntorganisaties, Ouder verwijst naar ouder van kinderen met een aandoening (VSOP); Amsterdam Lysosome Center ( Sphinx ) van het Amsterdam UMC; Medicine Evaluation Committee (MEDEV); Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG); HollandBIO; Zorgverzekeraars Nederland (ZN); Federatie Medisch Specialisten (FMS); Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ); Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) Bijlage(n) I Concept Monitor weesgeneesmiddelen in de praktijk 2019

5 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk SEPTEMBER 2019 CONCEPT Van goede zorg verzekerd

6 Colofon Volgnummer Contactpersoon A.J. Link Auteurs L.L. Snyders, A.J. Link, M.H. Delsing, L. Dennesen, D. Duell van Zaal Afdeling Zorg 1 Monitoring Uitgebracht aan Minister van VWS 2

7 Zorginstituut Nederland en het evaluatieprogramma De missie van Zorginstituut Nederland is: van goede zorg verzekerd, niet meer dan nodig en niet minder dan noodzakelijk. Om de effecten van de producten van het Zorginstituut op de praktijk van de zorg in kaart te brengen, heeft het Zorginstituut een evaluatieprogramma ontwikkeld. Het beginpunt van een evaluatie of monitor is het beoogde effect van een (of meer) eerder door het Zorginstituut uitgebrachte product (standpunt, handreiking, advies, etc.). Met een evaluatie of monitor wil het Zorginstituut vooral inzicht krijgen in het effect van een product op de praktijk van de zorg. Het versterken van de doorwerking van een product speelt daarnaast ook een belangrijke rol. Meer informatie over de activiteiten van het Zorginstituut en het evaluatieprogramma vindt u op 3

8 Monitor Weesgeneesmiddelen 2019 Inhoud 1. Inleiding 6 2 Weesgeneesmiddelen bij de ziekte van Gaucher: toepassing in de praktijk Inleiding Omschrijving ziektebeeld Geneesmiddelen bij Gaucher toepassing in de praktijk Het perspectief van een patiënt met de ziekte van Gaucher Europese en internationale samenwerking Vergoeding internationaal Toekomstige geneesmiddelen Conclusie Weesgeneesmiddelen-arrangementen Inleiding Formele weesgeneesmiddelen-arrangementen (centraal afgesloten) Decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen (afgesloten door partijen) Conclusie 22 4 Toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland Inleiding Selectie van middelen Bevindingen Conclusie tussenrapportage Vervolgonderzoek 24 5 Weesgeneesmiddelen in het basispakket Inleiding Ontwikkelingen in kosten en aantallen patiënten Oncologische weesgeneesmiddelen Prijsarrangementen VWS Recente beoordelingen van niet-oncologische weesgeneesmiddelen door het Zorginstituut Conclusie 29 6 Beleidsontwikkelingen rondom weesgeneesmiddelen Weesgeneesmiddelen en de Horizonscan Regie op registers Rondetafel Weesgeneesmiddelen Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen 33 7 Conclusie 34 Bijlage 1 Resultaten jaarlijkse verslag ahus 37 4

9 Bijlage 2 Resultaten verslag IPF 40 Bijlage 3 Fase 1 onderzoek toegang weesgeneesmiddelen 45 Bijlage 4 Kosten en volume niet-oncologische weesgeneesmiddelen 61 Bijlage 5 Kosten en volume oncologische weesgeneesmiddelen 65 Bijlage 6 Overzicht Weesgeneesmiddelen Horizonscan 69 5

10 1. Inleiding Weesgeneesmiddelen zijn geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame tot zeer zeldzame aandoeningen. Deze aandoeningen hebben vaak een progressief karakter en kunnen sterk invaliderend of zelfs levensbedreigend zijn. Een weesgeneesmiddel kan zorgen voor een betere kwaliteit van leven of zelfs voor een verschil tussen leven en dood. De ontwikkeling van weesgeneesmiddelen is hiermee van essentieel belang voor mensen, die lijden aan zeldzame ziekten. Tegelijkertijd is er in veel gevallen onzekerheid over de omvang van het effect van het middel op de ziekte en of het effect op de lange termijn stand houdt. Naast deze onzekerheden is er vaak sprake van hoge kosten per patiënt per jaar. Dit heeft tot gevolg dat er in de meeste gevallen sprake is van een behandeling met een ongunstige of zeer ongunstige kosteneffectiviteit. Door deze ongunstige kosteneffectiviteit, kunnen de kosten van deze geneesmiddelen leiden tot verdringing van andere zorg. Om deze redenen, heeft het Zorginstituut besloten jaarlijks een Monitor Weesgeneesmiddelen uit te brengen. Doel van de Monitor Weesgeneesmiddelen Het doel van de monitor is inzicht te geven in de inzet van weesgeneesmiddelen in de Nederlandse zorgpraktijk. Het rapport Pakketbeheer Weesgeneesmiddelen uit 2015 kondigde deze monitor aan. In dit rapport introduceert het Zorginstituut het weesgeneesmiddelenarrangement (ook wel: arrangement). Kort gezegd maakt het Zorginstituut bij een arrangement afspraken met de beroepsgroep over: de (door)ontwikkeling van start- en stopcriteria; het vastleggen van patiëntgegevens in een register, bij voorkeur Europees en onafhankelijk gefinancierd; het instellen van een indicatiecommissie die regelmatig bij elkaar komt. Het Zorginstituut betrekt ook patiëntorganisaties, Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Federatie van Universitaire Medische Centra (NFU) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ) bij het maken van de afspraken. Het doel van deze afspraken is de inzet van een weesgeneesmiddel te optimaliseren en daarmee bij te dragen aan de (kosten)effectiviteit. De beroepsgroep heeft de verantwoordelijkheid voor het in de praktijk brengen en vervullen van de gemaakte afspraken. In de Monitor Weesgeneesmiddelen volgt het Zorginstituut: de manier waarop partijen de afspraken uit de arrangementen in de praktijk brengen; welke weesgeneesmiddelen op de markt zijn gekomen en of deze middelen voor vergoeding in aanmerking komen, en zo ja via welke route; ontwikkelingen in kosten en volume; Europese en internationale samenwerking van partijen; andere relevante vragen/ontwikkelingen zoals, welke nieuwe weesgeneesmiddelen kunnen we in de toekomst verwachten? Dit is de derde editie van de monitor. De belangrijkste conclusies van de tweede editie waren: Moeilijkheden rondom samenwerking en financiering vormen obstakels bij de uitvoering van gemaakte afspraken. Vanuit de praktijk is er een roep om een meer verplichtend karakter van de afspraken en de financiering van registers. Tussen 2012 en 2016 heeft een stijging van het totaal vergoede bedrag voor nietoncologische weesgeneesmiddelen plaatsgevonden van 178 miljoen naar 258 miljoen euro. Dit is een stijging van 45% over vijf jaar met een gemiddelde stijging van 10% jaarlijks. Over deze vijf jaar steeg het aantal met niet-oncologische weesgeneesmiddelen behandelde verzekerden eveneens, namelijk met 33%. 6

11 Daarnaast heeft de Raad van Bestuur in de vorige monitor aangegeven zich nog nader te willen beraden over één van de adviezen van de ACP. De ACP adviseerde het Zorginstituut om de weesgeneesmiddelen voor MPS I, II en VI te gaan herbeoordelen. De Raad van Bestuur heeft besloten dat deze stap nog niet aan de orde is, maar dat veldpartijen eerst aan zet zijn. De Raad van Bestuur wil de relevante partijen de gelegenheid gegeven om: een weesgeneesmiddelen-arrangement op te stellen waarbij nadrukkelijk gekeken wordt naar toetsbare en onderscheidende start- en stopcriteria (conform de huidige stand van de wetenschap en praktijk); een goede prijs te onderhandelen. Mocht één van beide (weesgeneesmiddelen-arrangement en/of onderhandeling) niet tot het gewenste resultaat leiden, behoudt het Zorginstituut zich vooralsnog tot herbeoordeling over te gaan. Het Zorginstituut zal partijen ondersteunen bij de uitvoering van dit verzoek. In de monitor weesgeneesmiddelen 2020 zullen we hierover rapporteren. Onderwerpen Monitor Weesgeneesmiddelen 2019 Kwaliteit, betaalbaarheid en toegankelijkheid zijn de pijlers van het Nederlandse gezondheidszorgsysteem. Zorginstituut Nederland heeft een belangrijke positie in dit systeem: wij zorgen ervoor dat die pijlers een sterk fundament vormen. In de Monitor Weesgeneesmiddelen staan deze drie pijlers centraal. De eerste twee zijn de afgelopen jaren uitgebreid aan bod gekomen en zullen dit jaar ook terugkeren. Zo worden voor geselecteerde middelen door middel van interviews inzicht verkregen, in wat het gebruik van deze middelen voor de patiënt in het dagelijkse leven betekent (kwaliteit). Daarnaast brengen we jaarlijks de ontwikkelingen in kosten en aantallen patiënten van de weesgeneesmiddelen in beeld (betaalbaarheid). In de monitor van 2018 hebben we aangekondigd in de huidige monitor ook aandacht te gaan besteden aan de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen (toegankelijkheid). Kwaliteit Verdieping van een weesgeneesmiddel in de praktijk De monitor 2019 richt zich op de betekenis in het dagelijkse leven van de patiënt van de volgende geneesmiddelen: Weesgeneesmiddel stofnaam Indicatie /merknaam 1. imiglucerase (Cerezyme ); Gaucher 2. eliglustat (Cerdelga ); Gaucher 3. velaglucerase alfa (Vpriv ). Gaucher 4. miglustat (Zavesca ) Gaucher Er zijn meerdere redenen dat we in deze monitor aandacht besteden aan de middelen voor de ziekte van Gaucher. Een belangrijke reden is, dat de kosten per patiënt per jaar hoog zijn. Daarnaast is het middel imiglucerase al sinds 1997 tot de markt toegelaten. Ondanks dat de periode van marktexclusiviteit al lang is verlopen, is de vraagprijs van dit middel in de loop van de tijd niet tot nauwelijks gedaald. De prijs van de middelen, die na imiglucerase op de markt zijn gekomen, zijn daarnaast in prijs vergelijkbaar. Kortom, de concurrentie van deze nieuwe middelen heeft niet tot een aanzienlijke prijsdaling geleid. Monitoren van lopende arrangementen Ook besteden we aandacht aan de lopende arrangementen voor eculizumab (ahus), pirfenidon/nintedanib (IPF), de recent te starten arrangementen voor eculizumab (PNH) en nusinersen (SMA) en de door partijen opgestelde decentrale arrangementen voor: 7

12 Weesgeneesmiddel stofnaam Indicatie /merknaam 1. sebelipase alfa (Kanuma ); lysosomal acid lipase deficiency 2. cerliponase alfa (Brineura ); Neuronale ceroïdlipofuscinose type 2 (CLN2), ook bekend als tripeptidylpeptidase 1 (TPP1-) deficiëntie 3. velmanase alfa (Lamzede ); alpha-mannosidosis 4. patisiran (Onpattro ). Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hattr-amyloïdose) bij volwassenen met polyneuropathie in stadium 1 of stadium 2 Betaalbaarheid In de Monitor 2019 gaan we in op de ontwikkeling voor wat betreft kosten en aantallen patiënten vanaf 2012 tot en met 2017, teneinde zowel de trend voor wat betreft de betaalbaarheid inzichtelijk te maken alsook wat dieper in te gaan op de stand van zaken in Daarnaast zullen de recente beoordelingen van weesgeneesmiddelen onder elkaar worden gezet, net als de afgesloten prijsarrangementen. Toegankelijkheid Doordat het om dure geneesmiddelen gaat, is er een hoofdlijnenakkoord is gesloten - waarin is opgenomen dat de kosten van ziekenhuizen slechts beperkt mogen stijgen - terwijl het aantal dure weesgeneesmiddelen jaarlijks toeneemt, is de vraag ontstaan of alle weesgeneesmiddelen de Nederlandse patiënt wel bereiken. Zowel patiënten als industrie hebben hierover hun zorgen geuit. Ook vanuit het ministerie van VWS leeft de vraag, hoe het zit met de toegang tot deze middelen. Het Zorginstituut wil dan ook door middel van een onderzoek naar de toegankelijkheid in kaart brengen of er in Nederland een probleem is met de toegang tot weesgeneesmiddelen. En indien dat het geval is, hoe groot dat probleem is en waardoor dit wordt veroorzaakt. In deze editie van de monitor wordt ingaan op de eerste onderzoeksresultaten over de vraag: in hoeverre bepaalde weesgeneesmiddelen de Nederlandse patiënt wel of niet bereiken? Ook bevat deze editie van de monitor inhoudelijke informatie over de belangrijkste ontwikkelingen op het gebied van weesgeneesmiddelen in het kader van beleid m.b.t. de voorwaardelijke toelating, Horizonscan, registers en de Rondetafel Weesgeneesmiddelen. Hoe heeft het Zorginstituut de Monitor 2019 samengesteld? Het Zorginstituut stelt de monitor samen op basis van interviews en declaratiedata. Voor de Monitor 2019 hebben we interviews gehouden met, dan wel vragenlijsten uitgezet onder volgende partijen: Amsterdam Lysosome Center ( Sphinx ) van het Amsterdam UMC Expertisecentrum Zeldzame Nierziekten van het Radboudumc Medicine Evaluation Committee (MEDEV) Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) ZN Commissie Beoordeling Add-on Geneesmiddelen (ciebag) VKS Gaucher Voor het in kaart brengen van de ontwikkelingen in kosten en volume hebben we gebruik gemaakt van GIP (laatst bijgewerkt in juli 2018), t.b.v. extramurale declaraties en declaratiedata van zorgverzekeraars t.b.v. intramurale declaraties (verkregen via Vektis). Declaraties voor het jaar 2017 zijn mogelijk niet compleet. De declaratiedata bieden ons geen volledig beeld. De minister heeft namelijk voor een aantal weesgeneesmiddelen prijsafspraken gemaakt met de fabrikant. Deze prijzen zijn voor de 8

13 individuele middelen niet openbaar. Wel maakt VWS jaarlijks het totaalresultaat van deze onderhandelingen voor geneesmiddelen openbaar. De werkelijke kosten van deze middelen liggen in de praktijk lager dan aangegeven in deze monitor, we weten alleen niet hoeveel lager. Paragraaf 5.4 bevat daarom een overzicht van deze afspraken. In het totaaloverzicht in de bijlagen zijn de middelen voor de periode waarvoor een prijsafspraak gold gemarkeerd. Net als voor de andere middelen geven we voor de onderhandelde middelen de bedragen uit de databronnen weer. Aangezien de resultaten van de prijsafspraken niet openbaar zijn, kunnen we de daadwerkelijke kostenontwikkeling van deze middelen niet weergeven. Oncologische weesgeneesmiddelen vormen geen onderdeel van de monitor Oncologische weesgeneesmiddelen vallen buiten de scope van deze monitor. Deze geneesmiddelen kennen een andere dynamiek dan de overige weesgeneesmiddelen. Om een beeld te geven over de verhouding van de oncologische weesgeneesmiddelen tot de niet oncologische besteden we in deze monitor kort aandacht aan vergoedingen en patiëntaantallen bij oncologische weesgeneesmiddelen. Monitor 2020: agendering van onderwerpen Voor de Monitor 2020 selecteren we in ieder geval de definitieve onderzoeksresultaten van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt. Hierbij zal uitgebreid worden gekeken naar de belemmeringen in het kader van de toegang en mogelijke aanbevelingen. Ook zullen we aandacht besteden aan het onderzoek, dat nu loopt vanuit de Europese Commissie: het is een onderzoek naar het functioneren van de EU-regeling voor weesgeneesmiddelen, omdat er substantiële verschillen zijn geconstateerd tussen landen. Daarnaast zullen we nader ingaan op de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen en samen met partijen komen tot weesgeneesmiddelen-arrangementen voor bestaande middelen, die een hoog risico vormen voor de basisverzekering. Het doel is, dat in toekomstige monitors steeds meer inhoudelijke rapportages deel gaan uitmaken van de monitor. Tenslotte zal worden stilgestaan bij de verdere ontwikkelingen op het gebied van weesgeneesmiddelen, zowel beleidsmatig als cijfermatig. Leeswijzer In hoofdstuk 2 gaan we in op de praktijk rondom de weesgeneesmiddelen bij de indicatie Gaucher. In hoofdstuk 3 gaan we in op stand van zaken, wat betreft centrale arrangementen / formele weesgeneesmiddelen-arrangementen en weesgeneesmiddelen arrangementen die zijn gestart vanuit zorgverzekeraars. Bij de arrangementen die zijn gestart vanuit zorgverzekeraars, zal ook worden aangegeven of er een financieel arrangement is afgesloten. In hoofdstuk 4 gaan we in op de resultaten uit de eerste fase van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen. In hoofdstuk 5 besteden we aandacht aan de plaats van weesgeneesmiddelen in het basispakket (o.a. informatie over het aantal patiënten dat wordt behandeld met een weesgeneesmiddel en de bijbehorende kosten). Hoofdstuk 6 bevat informatie over de ontwikkelingen op het gebied van geneesmiddelen in het kader van beleid. Hoofdstuk 7 bevat de conclusie van deze monitor. De conceptmonitor wordt in oktober 2019 ter consultatie rondgestuurd naar partijen. Een samenvatting van alle reacties en de reactie hierop van het Zorginstituut zal worden bijgevoegd als bijlage bij deze monitor. 9

14 2 Weesgeneesmiddelen bij de ziekte van Gaucher: toepassing in de praktijk 2.1 Inleiding Zoals aangegeven in de inleiding besteden we in deze monitor aandacht aan de weesgeneesmiddelen voor de ziekte van Gaucher. We hebben door middel van interviews met patiënten (VKS - Volwassenen, Kinderen en Stofwisselingsziekten) en het expertisecentrum (SPHINX Amsterdam, Lysosome Centre (UMC Amsterdam)), inzicht gekregen in de betekenis van deze middelen voor patiënten in de praktijk en op welke wijze deze middelen worden ingezet en geëvalueerd. Factsheet Gaucher geneesmiddelen Er worden drie varianten van de ziekte van Gaucher onderscheiden. Type 1 komt het meest frequent voor en onderscheidt zich van type 2 en 3 door het ontbreken van primaire betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. De prevalentie van de ziekte van Gaucher wordt in Nederland geschat op 1,16 personen per inwoners. 1 In totaal zijn er vier geneesmiddelen op de markt in Nederland tegen de ziekte van Gaucher: imiglucerase (Cerezyme ), Sanofi Genzyme, Gaucher type I en III; miglustat (Zavesca ), Janssen Cilag, Gaucher type I. velaglucerase alfa (Vpriv ), Shire, Gaucher type I; eliglustat (Cerdelga ), Sanofi Genzyme, Gaucher type I; imiglucerase (enzymtherapie) Registratiedatum: 17/11/1997 Toediening: intraveneus GVS cluster: 0A16ABBP V Aantal gebruikers van het middel in 2017: 49 Vergoeding per verzekerde in 2017: Totaal vergoede bedrag in 2017: miglustat (substraatremmer)* Registratiedatum: 20/11/2002 Toediening: oraal GVS: A16AX06 Aantal gebruikers van het middel in 2017: 15 (waarschijnlijk m.n. patiënten bij Niemann- Pick type C i.p.v. Gaucher) Vergoeding per verzekerde in 2017: Totaal vergoede bedrag in 2017: velaglucerase alfa (enzymtherapie) Registratiedatum: 26/08/2010 Toediening: intraveneus GVS: 0A16ABBP V Aantal gebruikers van het middel in 2017: 20 Vergoeding per verzekerde in 2017: Totaal vergoede bedrag in 2017: eliglustat (substraatremmer) Registratiedatum: 19/01/2015 Toediening: oraal GVS: A16AX10 Aantal gebruikers van het middel in 2017: 7 Vergoeding per verzekerde in 2017: Totaal vergoede bedrag in 2017: Budget impact analyse 2016: De totale budget impact van de introductie van eliglustat werd door het Zorginstituut geschat op 2,5 miljoen. Hierbij bestond grote onzekerheid over het aantal patiënten, dat van een van de twee enzymvervangingstherapieën (ERT) zou overstappen op eliglustat. *Miglustat wordt in de praktijk nauwelijks meer toegepast bij de ziekte van Gaucher type 1: de effectiviteit van dit middel is marginaal en kent veel bijwerkingen. Met de komst van het orale middel eliglustat, dat effectiever is en minder bijwerkingen kent, is er volgens het expertisecentrum geen reden om miglustat nog voor te schrijven. 10

15 Leeswijzer In 2.2 omschrijven we het ziektebeeld. In 2.3 vatten we de afspraken m.b.t. de indicatiecommissie, de start- en stopcriteria en het registreren kort samen. In 2.4 bespreken we de toepassing van de afspraken in de praktijk. In 2.5 gaan we in op Europese en internationale samenwerking. In 2.6 zal de vergoeding in andere landen kort aan bod komen. In 2.7 staat de vraag centraal of er in de nabije toekomst nieuwe geneesmiddelen voor de patiëntengroep te verwachten zijn. In 2.8 staan we stil bij de meest relevante bevindingen uit het hoofdstuk. 2.2 Omschrijving ziektebeeld Ziekte van Gaucher De ziekte van Gaucher is een autosomale recessieve aandoening, die ontstaat als gevolg van een verminderde activiteit van het lysosomale enzym glucocerebrosidase. Hierdoor ontstaat accumulatie van het glycosfingolipide glucosylceramide, ook wel glucocerebroside genoemd, in de lysosomen van macrofagen met als gevolg dat schuimcellen (zogenaamde Gaucher-cellen) worden gevormd. De Gaucher-cellen worden vooral aangetroffen in het beenmerg en de organen in de buik (lever, milt en soms de longen, nieren en het darmkanaal) wat aanleiding geeft tot een uitgebreid scala aan klinische symptomen. Symptomen De aanwezigheid van grote hoeveelheden Gaucher-cellen in de milt leidt tot matige tot ernstige miltvergroting (splenomegalie). Er is een directe relatie tussen de grootte van de milt en de toegenomen afbraak van rode bloedcellen en bloedplaatjes, leidend tot anemie (bloedarmoede) en verhoogde bloedingsneiging. Een verlaging van witte bloedcellen komt eveneens voor, maar een verhoogd infectierisico is bij patiënten met de ziekte van Gaucher niet vastgesteld. Gaucher-cellen in de lever leiden initieel niet tot een verminderde functie van de lever. In ernstige gevallen, met name na verwijdering van de milt, kan leverfibrose en cirrose ontstaan. Vaak zijn afwijkingen van het skelet de meest invaliderende kenmerken van de ziekte van Gaucher. Deze afwijkingen bestaan uit infiltratie van het beenmerg, osteonecrose (afsterven van botweefsel), botpijn/botcrisis (aanvallen van hevige botpijn), osteopenie (verminderde botmineralisatie) en osteoporose. Bij ernstige vormen van de ziekte van Gaucher type 1 kunnen longafwijkingen, leverziekte of renale betrokkenheid voorkomen. Lange termijn complicaties en geassocieerde aandoeningen zijn een verhoogde kans op bepaalde vormen van kanker (met name multipel myeloom en hepatocellulair carcinoom), perifere neuropathie en de ziekte van Parkinson. 2.3 Geneesmiddelen bij Gaucher toepassing in de praktijk Indicatiecommissie De frequentie van nieuwe Gaucherpatiënten is laag in Nederland, gemiddeld één nieuwe patiënt per jaar. Het SPHINX Amsterdam Lysosome Centre (UMC Amsterdam) is het enige expertisecentrum voor patiënten met Gaucher. SPHINX is ook het expertisecentrum van de ziekte van Fabry. In 2012 is voor de verstrekking van weesgeneesmiddelen voor de ziekte van Fabry een indicatiecommissie in het leven geroepen. Het SPHINX heeft er toen voor gekozen ook een indicatiecommissie in het leven te roepen voor de ziekte van Gaucher, met als doel een verantwoorde toepassing van deze dure geneesmiddelen. De werkwijze van deze indicatiecommissie is als volgt. De commissie komt ad hoc bijeen. Hierbij is door de leden van de commissie afgesproken dat er niet meer dan vier weken mag zitten tussen aanmelding van een patiënt bij de commissie en de bijeenkomst van de commissie. Hierbij worden naast nieuwe patiënten, ook patiënten besproken die overstappen naar andere middelen of mogelijk beter kunnen stoppen met medicatie. 11

16 De commissie bestaat uit een onafhankelijk voorzitter, het behandelteam een epidemioloog, orgaanspecialisten, een algemeen expert en een apotheker. Tijdens de bijeenkomsten worden patiënten in samenhang met de start- en stopcriteria besproken en komt de commissie tot besluiten. Mogelijk wordt in de toekomst de indicatiecommissie voor de ziekte van Fabry gecombineerd met de indicatiecommissie voor de ziekte van Gaucher. Startcriteria en dosering Startcriteria zijn vastgelegd in een protocol dat vrij strikt is in vergelijking met andere landen. Zo behandelt Nederland patiënten die nog geen symptomen vertonen niet, dit betreft zo n 10% van de patiënten. Deze patiënten worden uiteraard wel nauwkeurig gevolgd. Op het moment dat progressie optreedt, wordt de behandeling gestart. Door gebruik van biomarkers komt toegenomen stapeling al bij controle naar voren voordat symptomen tot uiting komen, waardoor de behandeling tijdig kan worden gestart. Vanuit de industrie wordt geadviseerd om met de hoge dosering te starten en eventueel naar beneden bij te stellen. In Nederland is daarentegen onderzoek gedaan naar geïndividualiseerde doseringen (Hollak et al, Lancet 1995), waarbij begonnen wordt met een lage dosering en via nauwkeurige monitoring wordt gekeken of de dosering naar boven moet worden bijgesteld. In geval van enzymtherapie is de dosering in Nederland ongeveer de helft van wat in andere landen gebruikelijk is. Sinds het onderzoek naar dosering wordt in Nederland op basis van de eigen richtlijn behandeld en gedoseerd. Inmiddels is het concept van individualisering van dosering internationaal aanvaard. Desalniettemin gebruikt Nederland nog altijd een lagere gemiddelde dosering dan omringende landen. In Nederland is door het toepassen van strikte startcriteria en lagere doseringen veel geld bespaard (miljoenen). Dat Nederland hier zo ver mee is, komt, volgens het expertisecentrum, mede doordat er maar één expertisecentrum is en alle patiënten hier behandeld en gemonitord worden. Dit maakt het makkelijk om eenduidig de start- en stopcriteria toe te passen en informatie te verzamelen. In andere landen is dit vaak meer verspreid. Stopcriteria Ook stopcriteria zijn vastgelegd in het protocol. Het expertisecentrum geeft aan dat het effectief is om levenslang te behandelen. Echter, er is een periode geweest dat er sprake was van een medicijntekort en toen is de duur tussen behandelingen noodgedwongen tijdelijk opgerekt. Doordat alle Nederlandse patiënten goed werden gemonitord kwam aan het licht, dat een deel van de patiënten best een langere tijd stabiel bleef. Bij de rest van de groep werd direct progressie van de ziekte gevonden. Ook internationaal zijn er publicaties gekomen waarin dit beeld naar voren komt. Binnen het expertisecentrum leeft de gedachte een studie te starten om erachter te komen, bij welke subgroep wellicht een lagere behandelfrequentie mogelijk is met een dezelfde effectiviteit of wanneer misschien zelfs wel gestopt kan worden onder voorwaarde van monitoring. Evalueren start- en stop criteria Het expertisecentrum actualiseert de start- en stopcriteria / het protocol wanneer daar aanleiding toe is, onder andere wanneer er nieuwe (wetenschappelijke) ontwikkelingen zijn. Zo heeft een update plaatsgevonden toen eliglustat op de markt kwam. Maar ook toen een nieuwe biomarker werd gevonden en de positie van miglustat veranderde. Daarnaast zijn er wel andere ontwikkelingen rondom Gaucher geweest, maar niet met betrekking tot de registratie van nieuwe geneesmiddelen. Zo is er onderzoek geweest naar de gevolgen van ijzerstapeling in de organen en of daardoor een verhoogd risico ontstaat op maligniteiten. Op basis van de resultaten van onder andere dit onderzoek is het protocol zo aangepast om in een vroeg stadium levercelkanker te kunnen vaststellen. 12

17 Register Het expertisecentrum gebruikt het AMC-register Sphinx waar zowel Fabry, Gaucher als MPS patiënten in zitten. Hierin worden uitkomsten bijgehouden waaronder de kwaliteit van leven. Er bestaat een Gaucher registry van Genzyme, waarbij één van de behandelend artsen van het expertisecentrum jarenlang in de board heeft gezeten. Deze arts is hier uitgestapt omdat het register geen bruikbare data meer opleverde. Daarbij kregen de behandelend artsen geen toegang tot de ruwe data en werden analyses enkel door de fabrikant uitgevoerd. Daarnaast was het vaak niet mogelijk om middels de data uit het register een gerichte vraag te beantwoorden door incomplete data. In het verleden is door het expertisecentrum op basis van de geregistreerde gegevens een kosteneffectiviteitsanalyse opgesteld voor Gaucher, wat laat zien dat de middelen voor Gaucher een verdisconteerde (kosten)effectiviteitsratio kennen van per QALY. 1 Het Zorginstituut heeft bij de analyse van de ziekte van Gaucher niet beoordeeld in hoeverre deze analyses zijn uitgevoerd volgens de richtlijnen voor economische evaluaties. Het expertisecentrum beschikt daarnaast over een biobank met 25 jaar aan opgeslagen materiaal. Rapportage Het expertisecentrum brengt niet standaard een rapportage uit op basis van de bevindingen in het register, maar is bereid om dat in het kader van een eventueel weesgeneesmiddelenarrangement te gaan doen. Overheveling Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en VWS zijn in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per Het perspectief van een patiënt met de ziekte van Gaucher Achtergrond De Gaucher Vereniging Nederland is opgericht in de jaren dat er nog veel ontwikkelingen waren. Na 25 jaar is de vereniging stopgezet en overgegaan naar VKS, daardoor is de informatievoorziening wat betreft de ziekte van Gaucher minder geworden. De effectiviteit van de geneesmiddelen bij de ziekte van Gaucher is hoog. Gezien de effectiviteit van de geneesmiddelen voelen jongere patiënten zich minder ziek en hebben daarom ook minder behoefte om zich aan te sluiten bij een patiëntenvereniging, dat is anders voor de oudere patiënten die ondanks de komst van de geneesmiddelen wel nog restklachten hebben. Internationaal worden wel veel pogingen gedaan om alsnog de jonge mensen bij elkaar te krijgen, o.a. door het gebruik van social media. Wat betekenen de middelen voor de patiënt Het beloop van de ziekte bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 is sterk verbeterd door de komst van enzymtherapie (intraveneuze toediening) in de jaren 90. In het verleden ontwikkelde het merendeel van deze patiënten een extreem grote milt, waarvoor alleen verwijderen van het orgaan een oplossing was. Dit leidde tot verdere progressie van de ziekte, met name leverschade en botcomplicaties. Dit laatste kan ook voorkomen zonder dat de milt is verwijderd. Sinds de introductie van enzymtherapie zijn er geen miltverwijderingen meer nodig geweest. De kwaliteit van leven is enorm verbeterd: tekorten aan bloedcellen zijn geheel verdwenen en de vergrote organen zijn geslonken. Patiënten die beginnen met behandeling voordat er irreversibele schade is ontstaan hebben in het algemeen een normaal leven. Ook patiënten met al irreversibele schade krijgen verbeteringen, maar kunnen soms chronische klachten houden, met name van het skelet. Het succes van deze eerste enzymtherapie voor een lysosomale stapelingsziekte heeft de weg vrij gemaakt voor eenzelfde benadering bij andere lysosmale stapelingsziekten, waar volgens het expertisecentrum het 1 van Dussen L, Biegstraaten M, Hollak CEM, Dijkgraaf MGW, Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 51. Doi: /

18 effect echter vaak veel minder duidelijk is. Meer recent is er een orale behandeling met eliglustat beschikbaar gekomen met een vergelijkbaar resultaat. Indicatiecommissie De geïnterviewde patiënt was niet op de hoogte van het bestaan van een indicatiecommissie. Wellicht doordat met name nieuwere patiënten besproken worden in de indicatiecommissie. Wel was zij op de hoogte dat er veel onderzoek wordt gedaan naar de welzijnskant van de ziekte en markers voor ernst van de ziekte. Aanpassingen t.a.v. de medicatie Patiënten uit de generatie toen de middelen voor het eerst op de markt kwamen hebben in de loop van de jaren veel controles gehad. Dit was ook nodig in verband met onderzoek naar o.a. start- en stopcriteria. Door deze controles bij alle patiënten door de jaren heen uit te voeren, is de dosering gewijzigd van in het begin een toediening van drie keer per week naar nu één keer per week of één keer per twee weken. Patiënten zijn goed betrokken bij deze verandering van dosering (heldere uitleg en goede registratie). Nu zijn er minder vaak controles, dit is niet meer nodig voor een goede monitoring. In de loop van de jaren hebben patiënten ook verschillende producten gebruikt. Het switchen werd met name ingegeven door het op de markt komen van een verbeterd product, of het ontstaan van tekorten (heeft een periode van 5 maanden geduurd). Ook bij het switchen zijn de patiënten goed betrokken in de verandering (goede communicatie en het proces rondom tekorten is rechtvaardig verlopen). Start- en stopcriteria De geïnterviewde patiënt is ermee bekend dat er een behandelprotocol is opgesteld, dat wordt aangepast bij nieuwe middelen of inzichten zoals markers. Nu er heldere startcriteria, biomarkers en effectieve geneesmiddelen bestaan is de behandeling een stuk beter geworden in vergelijking tot vroeger. Hiermee kunnen o.a. de botproblemen bij nieuwe patiënten worden voorkomen. De geïnterviewde patiënt beschouwt de geneesmiddelen voor Gaucher als een essentieel onderdeel voor het behoud van kwaliteit van leven. Sinds de komst van de geneesmiddelen leidt zij, in tegenstelling tot daarvoor, een vrijwel normaal leven. Register De geïnterviewde patiënt is ermee bekend dat er data wordt verzameld in een register. Vanaf het begin zijn in Nederland veel data opgeslagen voor onderzoek. Nederland was er na de Verenigde Staten snel bij, mede door een actieve en betrokken patiëntenvereniging. Er worden ook bij alle patiënten PROM welzijn-enquêtes afgenomen. In begin vaker maar nu ééns per jaar. In het verleden zijn de onderzoeksresultaten hiervan besproken met de Gaucherpatiëntenvereniging. Echter, aangezien er geen patiëntenblad meer is - specifiek voor Gaucher - en de patiëntenvereniging is opgegaan in de VKS, is het medium om dergelijke informatie te delen ook veranderd. De patiëntenvereniging wordt actief betrokken bij vragen over het bijhouden van registers en/of het aanhaken op nieuwe internationale registers. Het expertisecentrum bepaalt hierin de route. Afsluiting De verstrekking en vergoeding van de medicatie verloopt relatief goed in Nederland. In andere landen kunnen de wachttijden veel langer zijn en de vergoeding minder goed geregeld zijn (de patiënt noemt als voorbeeld de langere wachttijden in Engeland (NHS)). De geïnterviewde patiënt geeft aan dat de prijs wel meer aandacht zou mogen krijgen. Het zou voor patiënten fijn zijn dat de prijs lager wordt, zeker nu meerdere middelen (veel) langer dan 10 jaar op de markt zijn en dus geen beschermde weesstatus meer hebben. Zij vindt het 14

19 als patiënt bezwaarlijk om zo n duur middel te gebruiken (medicijnschaamte). 2.5 Europese en internationale samenwerking Het expertisecentrum heeft veel internationale contacten. Zo is het Nederlandse protocol overgenomen door Nieuw Zeeland en Australië. Er is veel contact met Israël waar ook met een lagere dosering wordt gewerkt, net als in Engeland. In Duitsland en Frankrijk worden juist weer hoge doseringen gehanteerd. Samenwerking met Cambridge heeft door het poolen van data inzicht gegeven in de effecten van switchen en de samenwerking met Düsseldorf heeft inzicht gegeven in de dosering. Er is de European Working Group for Gaucher Disease (EWGGD) die ervaringen en resultaten uitwisselt. Vanuit de EWGGD zijn er plannen voor het opstellen van een Europese richtlijn. Indien nodig wordt er ad-hoc samengewerkt, zoals bijvoorbeeld toen er sprake was van medicijntekorten, om het heft in eigen handen te nemen. Een keer per twee jaar is er een symposium waar onderzoekers de nieuwste inzichten uitwisselen. 2.6 Vergoeding internationaal Via MEDEV (de medicine evaluation committee) zijn negentien landen benaderd om een beeld te krijgen wat de vergoedingsstatus is in die landen. Wij hebben uit zeven landen informatie ontvangen over de formele vergoedingsstatus van de geselecteerde middelen. De reacties van de landen lopen uiteen en staan in onderstaand overzicht weergegeven. Landen Formele vergoedingsstatus middelen (positief / negatief) Gelden er bijzondere voorwaarden voor de vergoeding? Zijn er prijsonderhandelingen geweest? Slovenië Positief voor alle middelen, behalve eliglustat. Nee. Ja, voor alle middelen. België Positief voor alle middelen. Ja, bij alle middelen. Nee. Zweden Negatief voor alle middelen, behalve miglustat. Nee. Nee. Finland Positief voor alle middelen. Ja, bij alle middelen. Behalve bij miglustat. Nee. Tsjechië Positief voor alle middelen. Ja, bij alle middelen. Nee. Duitsland Positief voor alle middelen. Nee Alleen voor eliglustat. Oostenrijk Positief voor alle middelen. Ja, bij alle middelen. Ja, voor alle middelen. 2.7 Toekomstige geneesmiddelen Het geneesmiddel taliglucerase alfa (Elelyso ) voor type I Gaucherpatiënten heeft de Europese markt niet gehaald. Voor type III Gaucherpatiënten komt er een nieuwe substraatremmer. Daarnaast lopen er onderzoeken naar gentherapieën. Naast deze spécialités zijn er ook biosimilars in ontwikkeling o.a. in Zuid-Korea en Zuid-Amerika. Allen zijn nog in een vroeg stadium. Registers van nieuwe geneesmiddelen worden dan ook niet verwacht op korte termijn. 15

20 2.8 Conclusie De ziekte van Gaucher is onbehandeld een ernstige ziekte. Door de komst van weesgeneesmiddelen is er voor de patiënten de afgelopen 25 jaar veel veranderd en kunnen patiënten een (vrijwel) normaal leven leiden. Skelet en botproblemen zijn onomkeerbaar gebleken. Bij nieuwe patiënten treden deze amper nog op, wanneer ze tijdig starten met de behandeling. Er zijn tegenwoordig vier geneesmiddelen op de markt voor de ziekte van Gaucher, imiglucerase (1997), miglustat (2002), velaglucerase (2010) en eliglustat (2015). Miglustat wordt in de praktijk nauwelijks meer toegepast, de effectiviteit van dit middel is marginaal en kent veel bijwerkingen. Met de komst van het orale middel eliglustat, dat effectiever is en minder bijwerkingen kent, geeft het expertisecentrum aan dat er geen reden is om miglustat nog voor te schrijven. Imiglucerase en velaglucerase hebben een vergelijkbaar veiligheids- en werkingsprofiel. Patiënten ontvangen de behandeling vrijwel allemaal thuis, al dan niet bijgestaan door een thuisbehandelteam. Indien stabiel ingesteld worden zij jaarlijks protocollair gevolgd in het expertisecentrum (UMC Amsterdam). En zo nodig wordt dan de dosering aangepast volgens algemeen aanvaarde start- en stopcriteria. Nederland behandelt niet de patiënten die nog geen symptomen vertonen, dit betreft zo n 10% van de patiënten. Deze patiënten worden uiteraard wel nauwkeurig gevolgd. Op het moment dat progressie optreedt, wordt de behandeling snel gestart. In Nederland is daarnaast in de jaren 90 onderzoek gedaan naar geïndividualiseerde doseringen. Hierbij wordt begonnen met een lage dosering om vervolgens via nauwkeurige monitoring te kijken of de dosering naar boven moet worden bijgesteld. In geval van enzymtherapie is de dosering in Nederland ongeveer de helft van wat in andere landen gebruikelijk is. Nederlandse patiënten zijn betrokken geweest bij deze verandering van dosering (heldere uitleg en goede registratie). Inmiddels is het concept van individualisering van dosering internationaal aanvaard. Desalniettemin gebruikt Nederland nog altijd een lagere gemiddelde dosering dan omringende landen. Door het toepassen van strikte startcriteria en door de toepassing van de lagere dosering is veel geld bespaard (miljoenen). Dat Nederland hier zo ver mee is, komt volgens het expertisecentrum mede doordat er maar één expertisecentrum is (centralisatie van zorg). Dit maakt het makkelijk om eenduidig de start- en stopcriteria toe te passen. In andere landen is dit veel meer verspreid. Ook zijn er aanwijzingen dat een subgroep van Gaucherpatiënten wellicht met een nog lagere dosering effectief behandeld kunnen worden of wellicht zelfs tijdelijk kunnen stoppen met de enzymtherapie, totdat biomarkers laten zien dat stapeling weer is toegenomen. Wij adviseren het ministerie om te kijken of onderzoeksbudget beschikbaar kan worden gesteld om dit nader te onderzoeken. Het belangrijkste probleem rondom de weesgeneesmiddelen voor Gaucher is de hoge vraagprijs. Imiglucerase is al sinds 1997 op de markt en is nauwelijks gezakt in prijs, ook niet nadat de weesstatus is verlopen of er een vergelijkbaar middel op de markt is genomen (velaglucerase in 2010). Het is dan ook van belang dat er iets gebeurt met de prijs. Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) zijn in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per Het Zorginstituut adviseert om ten tijde van dit traject ook over de prijs van de geneesmiddelen te onderhandelen. Het Zorginstituut zal in overleg met het expertisecentrum en andere partijen de wijze van werken met start- en stopcriteria, de indicatiecommissie en het register formaliseren door het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement. Het expertisecentrum zal dan jaarlijks de belangrijkste bevindingen rapporteren, welke wij zullen publiceren in de Monitor. 16

21 3. Weesgeneesmiddelen-arrangementen 3.1 Inleiding Bij weesgeneesmiddelen met een hoog risico voor de basisverzekering, beoordeelt het Zorginstituut deze geneesmiddelen en adviseren wij de minister of deze middelen vanuit de basisverzekering vergoed zouden moeten worden. Wij beoordelen deze geneesmiddelen aan de hand van de pakketprincipes. Op het moment dat we op basis van weging van de pakketprincipes tot de conclusie komen dat het wenselijk is een duur weesgeneesmiddel toe te laten tot de basisverzekering, is het van belang dit op een verantwoorde wijze te doen. Om de risico s van opname van weesgeneesmiddelen in de basisverzekering te beheersen en te monitoren, worden er afspraken gemaakt over de toepassing van de instrumenten: 1) indicatiecommissie, 2) start en stopcriteria, 3) register en verslaglegging. Deze afspraken leggen we vast in een weesgeneesmiddelen-arrangement met de beroepsgroep en hebben tot doel: de risico s voor de basisverzekering te beperken door de kwaliteit van de zorg transparant te maken, de effectiviteit te optimaliseren, de kosten te verlagen en daardoor de kosteneffectiviteit te verbeteren. In dit hoofdstuk besteden we aandacht aan deze weesgeneesmiddelen-arrangementen, zowel de formele (centraal afgesloten) als de decentraal opgestelde arrangementen (afgesloten door partijen). Zo rapporteren wij de resultaten van de tweede tussenrapportage van het weesgeneesmiddelen-arrangement ahus (eculizumab) en IPF (pirfenidon en nintedanib). Daarnaast zullen we kort ingaan op de weesgeneesmiddelen-arrangementen die dit jaar zijn/worden opgesteld voor PNH (eculizumab) en SMA (nusinersen). Hiervan publiceren we volgend jaar de resultaten van de eerste tussenrapportage. Tot slot gaan we in op de door partijen (decentraal) opgestelde weesgeneesmiddelen-arrangementen (initiatief zorgverzekeraars). 3.2 Formele weesgeneesmiddelen-arrangementen (centraal afgesloten) Weesgeneesmiddelen-arrangement ahus Het Zorginstituut sloot in 2017 een weesgeneesmiddelen-arrangement af voor eculizumab bij de indicatie ahus met de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Bij het maken van de afspraken zijn ook het expertisecentrum, de patiëntenvereniging en de zorgverzekeraars betrokken geweest. Bij dit arrangement ligt de nadruk op het verkrijgen van inzicht in de (kosten)effectiviteit van de behandeling volgens de Nederlandse richtlijn. De afspraak tussen de NIV en het Zorginstituut is, dat dit binnen het CUREiHUS onderzoek gebeurt. Jaarlijks worden de volgende gegevens gerapporteerd: - Aantal patiënten behandeld met eculizumab/plasmaferese; - Aantal patiënten dat is gestopt met eculizumab; - Bij hoeveel patiënten na drie maanden gestopt is met eculizumab; - Behandelduur en dosering, incl. gegevens over recidieven na stoppen en patiënten behandeld met een lagere behandelfrequentie. De CUREiHUS-studie is gestart op 1 januari De studie bestaat uit twee cohorten, namelijk patiënten die op al werden behandeld met eculizumab (historische patiënten) en patiënten die na zijn gestart met eculizumab. De data zijn afkomstig van vijf academische centra (UMCU, VUMC, Erasmus-MC, UMCG, Radboudumc). De overige centra hadden nog onvoldoende data aangeleverd voor deze analyse. De studie is goedgekeurd en ook gestart in zeven van de acht academische centra. Onderstaande figuren (figuur 1 historische cohort, figuur 2 patiënten gestart na ) geven de belangrijkste observaties weer voor wat betreft de verlenging van de dosisinterval en het aantal recidieven. 17

22 Figuur 1: historisch cohort Figuur 2: patiënten behandeld na

23 Aandachtspunten Inclusie van patiënten in de CUREiHUS-studie loopt trager dan verwacht. Dit heeft twee oorzaken: enerzijds is het proces van verwerven van goedkeuring door de raden van bestuur in de deelnemende centra tijdrovend en een administratieve last. Daarnaast zijn er hobbels ten aanzien van de goedkeuring van contracten, de inzet van personeel en de bereidheid tot deelname van behandelaars. Ook geven niet alle patiënten toestemming tot deelname aan de registratie. Deze zaken zijn tevens besproken in de monitor van vorig jaar, toen ahus uitgebreid aan bod kwam. Ook is het zeer aannemelijk dat voortschrijdend inzicht en het aanstellen van een indicatiecommissie ervoor heeft gezorgd, dat minder mensen onterecht de diagnose ahus, en hiermee een behandeling met eculizumab, hebben gekregen. Om dit echter met meer zekerheid te kunnen concluderen, is het expertisecentrum momenteel bezig met het opzetten van een landelijke registratie van alle TMA-patiënten in Nederland, zowel in retro- als prospect. Dit zal meer inzichten moeten opleveren in de patiënten, die gediagnosticeerd worden met een secundaire vorm van TMA en niet behandeld worden met eculizumab. De volledige rapportage is terug te lezen in bijlage 1. Op basis van deze tweede tussenrapportage ziet het Zorginstituut geen redenen om de afspraken in het weesgeneesmiddelen-arrangement te heroverwegen. Weesgeneesmiddelen-arrangement IPF In de monitor weesgeneesmiddelen 2018 is aandacht besteed aan het gepast gebruik arrangement bij IPF (voorloper van het weesgeneesmiddelen-arrangement). Onderstaand de belangrijkste punten die naar voren zijn gekomen uit de rapportage over de voortgang van het arrangement. Patiëntregisters.nl heeft een conceptrapportage opgesteld over de periode tot en met 31 december De rapportage is opgesteld aan de hand van de door de deelnemende ziekenhuizen aangeleverde gevalideerde gegevens. In 2018 is besloten het ecrf voor het register aan te passen. Alle ziekenhuizen hebben nadien hun gegevens opnieuw in het register ingevoerd, hetgeen de kwaliteit van de gegevens heeft verbeterd. Hierdoor is het echter lastig te vergelijken met eerder gerapporteerde gegevens. De rapportage omvat: 1. Gegevens omtrent de populatie, zoals leeftijd, gebruik van pirfenidon en nintedanib, of beide middelen, tevens gegevens over MDO diagnose stelling IPF. 2. Gegevens omtrent de start- en stopcriteria met betrekking tot pirfenidon en nintedanib. 3. Deelgegevens over switchgedrag. 3. Gegevens over longfunctie. 4. Mortaliteit. Belangrijkste conclusies naar aanleiding van de rapportage: Diagnose en indicatiestelling middels MDO in overleg met een expertisecentrum is standaard praktijk geworden. Een substantiële groep patiënten die gestart is met fibroseremmers is hier ook weer mee gestopt (in totaal zijn 657 van de 1381 patiënten gestopt). Dit hangt volgens de expertisecentra waarschijnlijk samen met de strikte en kritische monitoring van deze patiënten. En het laagdrempelige en/of gestructureerde overleg (b.v. via multidisciplinaire videoconferentie) met een expertisecentrum, waardoor ongepast gebruik wordt voorkomen. Het bijhouden van de stopredenen en de bijwerkingen is heterogeen gebleken in de huidige systematiek, waardoor het nog niet goed mogelijk is om op uniforme wijze deze data uit het register te halen. Kwaliteit van leven -vragenlijsten zijn slechts deels aanwezig. Het is daarom niet mogelijk een goede relatie te leggen tussen kwaliteit van leven en het gebruik van een van de middelen. 19

24 Op basis van de tussenrapportage voor het arrangement voor IPF concludeert het Zorginstituut, dat door recente wetenschappelijke publicaties de huidige evaluatievragen eigenlijk aanpassing behoeven om toegevoegde waarde te hebben. Het Zorginstituut zal in overleg met partijen bekijken, welke aangepaste informatie zinvol is om jaarlijks te rapporteren en welke vraagstukken op de langere termijn beantwoord dienen te worden. De volledige rapportage is terug te vinden in bijlage 2. Nieuwe weesgeneesmiddelen-arrangementen voor PNH (eculizumab) en SMA (nusinersen) Naar aanleiding van de pakketadviezen van het Zorginstituut heeft de minister van VWS prijsafspraken gemaakt met Alexion over eculizumab (Soliris ) voor de indicaties PNH en ahus en met Biogen over nusinersen (Spinraza ). Vervolgens zijn wij in overleg met partijen gestart met het opstellen van de weesgeneesmiddelen-arrangementen. Samen met de expertisecentra, respectievelijk Radboudumc en UMC Utrecht, is een eerste versie opgesteld welke nog afgestemd moet gaan worden met de overige partijen. Beide trajecten kenden een langere doorlooptijd dan gehoopt om tot een arrangement te komen. Dit was vooral het gevolg van het feit dat partijen weliswaar bereid waren om gegevens te verzamelen in een register, maar dat er onvoldoende middelen beschikbaar waren (voor het register zelf en de dataverzameling/verslaglegging) om dit op een gestructureerde wijze te doen. Om die reden zijn de afspraken omtrent dataverzameling beperkt tot een minimale dataset. Net als in eerdere monitorrapportages blijft dit voor expertisecentra financieel lastig om goed te organiseren. Daarom wil het Zorginstituut dit knelpunt opnieuw onder de aandacht brengen bij het ministerie van VWS. Naast dat er een weesgeneesmiddelen-arrangement gesloten is, zal er mogelijk ook een voorwaardelijk toelatingstraject voor nusinersen worden gestart. Het Zorginstituut heeft op basis van wetenschappelijk onderzoek het standpunt ingenomen, dat nusinersen alleen voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk voor patiënten jonger dan 9,5 jaar. Partijen hebben dit jaar een aanvraag voor voorwaardelijke toelating ingediend bij het Zorginstituut voor patiënten die 9,5 jaar en ouder zijn bij de start van de behandeling. Het Zorginstituut heeft minister Bruins voor Medische Zorg geadviseerd om nusinersen onder bepaalde condities voorwaardelijk tot het basispakket toe te laten voor patiënten met SMA die 9,5 jaar en ouder zijn. Tijdens een voorwaardelijke toelating (VT) kan zorg die nog niet bewezen effectief is, toch vergoed worden uit het basispakket. De voorwaarde is dat gedurende die tijdelijke periode gegevens verzameld worden over onder meer de effectiviteit van de zorg. Op dit moment loopt de convenants-fase. Gedurende deze fase: worden de randvoorwaarden uitgewerkt en vastgelegd in een convenant. Dit convenant dient door alle betrokken partijen ondertekend te worden. 3.3 Decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen (afgesloten door partijen) Een specialistisch weesgeneesmiddel met een laag risico voor de basisverzekering, beoordeelt het Zorginstituut de geneesmiddelen in eerste instantie niet. Deze middelen stromen automatisch in, tenzij zorgverzekeraars van mening zijn dat het betreffende middel niet voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk. Mocht na de instroom in het basispakket blijken dat het middel toch een hoog risico vormt, kan het Zorginstituut besluiten over te gaan tot beoordeling. Er stromen met enige regelmaat zeer dure weesgeneesmiddelen automatisch in de basisverzekering met een laag risico voor de basisverzekering omdat het macrobudget laag 20

25 is. Het gaat dan om dure weesgeneesmiddelen waarbij er in Nederland slechts enkele patiënten zijn. Deze zijn dan niet door de minister in de sluis geplaatst omdat het macrobudget onder het sluiscriterium van 10 miljoen blijft. De afgelopen jaren is door partijen gehoor gegeven aan de oproep om ook deze middelen op verantwoorde wijze op te nemen in de basisverzekering. Zorgverzekeraars hebben in samenwerking met andere partijen weesgeneesmiddelen-arrangementen opgesteld. Naast het instellen van indicatiecommissies, het opstellen van protocollen met start- en stopcriteria en het registreren in registers, ligt er veelal ook een financiële afspraak ten grondslag aan het weesgeneesmiddelen-arrangement. Onderstaand een overzicht van de weesgeneesmiddelen-arrangementen geïnitieerd door partijen onder leiding van de zorgverzekeraars: Weesgeneesmiddelen- weesgeneesmiddel Indicatie: arrangement (excl. Financiële afspraak Achtergrond prijs arrangement)? 1 sebelipase alfa (Kanuma) lysosomal acid lipase deficiency Neuronale ceroïdlipofuscinose type cerliponase alfa 2 2 (CLN2), ook bekend als (Brineura) tripeptidylpeptidase 1 (TPP1-)deficiëntie Velmanase alfa 3 (Lamzede) alpha-mannosidosis Ja (protocol bijgevoegd in de bijlage) Loopt (protocol is in de maak) Ja (protocol bijgevoegd in de bijlage) Het bijgevoegde protocol is Loopt (het contract is opgesteld door de nog niet helemaal beroepsgroep. definitief, wel gelden er Zorgverzekeraars zijn een lopende afspraken) gezamenlijke prijsafspraak aan het maken met de fabrikant Gezamenlijke zorgverzekeraars hebben veldpartijenscopingsbijeenkomst De afspraak loopt van gehouden. Er wordt een 1 januari 2018 tot 31 managed acces / december 2019 (2 zorgprotocol met o.a. jaar). start/stopcriteria gemaakt. Gezamenlijke zorgverzekeraars hebben ook een prijsafspraak gemaakt met de fabrikant Gezamenlijke zorgverzekeraars hebben een scopingsbijeenkomst georganiseerd. Het protocol Nog geen financiële dat daarna is opgesteld door afspraak gemaakt, de beroepsgroep is gezien eerste patiënt onderschreven door de nog moet worden zorgverzekeraars. Er is geen geïncludeerd prijsafspraak gemaakt met de fabrikant omdat er op dit moment nog geen patiënten zijn in Nederland. Erfelijke transthyretinegemedieerde amyloïdose De afspraak loopt van Gezamenlijke 4 Patisiran (Onpattro) (hattr-amyloïdose) bij volwassenen met Nee 1 januari 2019 tot 1 januari 2022 (3 jaar) zorgverzekeraars hebben een prijsafspraak gemaakt polyneuropathie in met de fabrikant stadium 1 of stadium 2 21

26 3.4 Conclusie Het Zorginstituut juicht toe dat veldpartijen de afgelopen jaren hard gewerkt hebben, om dergelijke dure weesgeneesmiddelen op verantwoorde wijze in te laten stromen in de basisverzekering. Wij hopen dat deze ontwikkeling zich de komende jaren voort zal zetten. De komende tijd gaan we bekijken op welke aspecten de arrangementen verschillen en of deze meer op één lijn kunnen worden aangebracht. Zo is er niet bij alle decentrale afspraken afgesproken, dat er een jaarlijks verslag wordt gemaakt over de ervaringen met het product in de praktijk. We streven ernaar de komende jaren ook de resultaten van de decentrale weesgeneesmiddelen-arrangementen te publiceren in de monitor, zodat een steeds breder beeld ontstaat van het functioneren van de dure weesgeneesmiddelen in de praktijk. Ook zullen we samen met de deelnemers aan de Rondetafel Weesgeneesmiddelen prioriteren voor welke bestaande weesgeneesmiddelen het opstellen van een weesgeneesmiddelenarrangement van toegevoegde waarde is. Hierbij staan in ieder geval de weesgeneesmiddelen voor Pompe, Fabry, Gaucher en MPS I, II en VI op agenda. 22

27 4 Toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland 4.1 Inleiding Het is momenteel niet geheel duidelijk hoe we de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk als gevolg van mogelijk lange doorlooptijden en beperkingen vanaf het moment van (Europese) registratie, vergoeding en uiteindelijk de toepassing in de (Nederlandse) klinische praktijk. Het Zorginstituut heeft daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek hieromtrent. Het onderzoek wordt uitgevoerd door Zorgvuldig Advies. De onderzoeksvragen zijn: 1. Welke niet-oncologische weesgeneesmiddelen (geregistreerd in periode 2012 t/m 2017) bereiken de Nederlandse patiënt niet of in mindere mate dan je zou verwachten op basis van de patiëntenpopulatie? 2. Hoeveel tijd zat er gemiddeld tussen de toelating van deze middelen tot de markt en daadwerkelijke toepassing in Nederland? 3. Wat zijn oplossingen om de toegang tot deze weesgeneesmiddelen naar de toekomst toe te verbeteren? Dit onderzoek wordt uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Zorgvuldig Advies, Vivaron en het imta. Her onderzoek is opgedeeld in twee fases. De eerste fase beoogt antwoord te geven op de eerste twee onderzoeksvragen. De belangrijkste resultaten uit deze fase zijn samengevat in dit hoofdstuk en de totale rapportage is gevoegd bij deze monitor als bijlage (zie bijlage 3). De tweede fase beoogt antwoord te geven op de laatste onderzoeksvraag. Hiervoor is het onderzoek nog gaande. De resultaten uit die fase zullen worden meegenomen in de Monitor Selectie van middelen In totaal is in Europa bij ruim geneesmiddelen een weesgeneesmiddelenstatus toegekend. Van deze middelen zijn 136 geneesmiddelen geregistreerd. Na exclusie van geneesmiddelen (buiten de onderzoeksperiode, oncologische of hematologische indicatie, of andere bijzonderheid) zijn uiteindelijk 45 weesgeneesmiddelen meegenomen in dit onderzoek. Voor één middel zijn twee indicaties van toepassing, die ieder een eigen procedure (GVS 1A en GVS 1B) doorlopen hebben. Voor twee middelen zijn twee routes (add-on én GVS) opgenomen, zonder splitsing naar indicatie. Dat levert in totaal 48 geanalyseerde procedures op. 4.3 Bevindingen De tussenrapportage geeft een aantal bevindingen op hoofdlijnen omtrent de doorlooptijd: - vanaf registratie (in voorkomende gevallen via beoordeling) tot aan opname in het basispakket; - vanaf registratie tot aan de realisatie van de vergoedingsstatus; - vanaf registratie tot aan gebruik in de praktijk (eerste declaratie). De onderzoekers beperken zich daarbij tot het weergeven van feiten zonder oordeel of verklaring. In de eindrapportage zal nader worden ingegaan op een aantal opvallende bevindingen. De 45 geïncludeerde weesgeneesmiddelen (bijlage 1) vallen uiteen in groepen, waarbij in drie gevallen meerdere procedures doorlopen zijn. In 22 gevallen is een aanvraag voor GVS gedaan, deze vallen onder de extramurale middelen. In 14 gevallen is een add-on aanvraag gedaan (intramurale weesgeneesmiddelen). Voor één middel zijn afzonderlijke afspraken gemaakt tussen zorgverzekeraars en fabrikant (waarbij geen aanvraag voor een add-on is gedaan). Tot slot is van 11 weesgeneesmiddelen geen nadere informatie beschikbaar omtrent toetreding tot de Nederlandse markt. 23

28 Met betrekking tot de beschikbaarheid voor de patiënt geldt de kanttekening dat declaratiegegevens een jaar achterlopen. Voor met name middelen die recent zijn toegelaten, zal de periode tot de eerste declaratie in de eindrapportage meer compleet zijn. Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode is, dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen variërend van enkele weken tot meerdere jaren. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen bij door ons onderzochte middelen zijn op dit moment niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase moet hier meer duidelijkheid over geven. Gemiddeld 430 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1A ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 45 dagen; meest vertraagde indiening: dagen) Gemiddeld 446 dagen na registratie wordt een GVS 1A product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 111 dagen; langste doorlooptijd: dagen) Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1A middelen 108 dagen 2 o 33% < 90 dagen; 78% < 180 dagen; 22% > 180 dagen o Kortste doorlooptijd 14 dagen; langste doorlooptijd 197 dagen Gemiddeld 542 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1B ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 107 dagen; meest vertraagde indiening: dagen) Gemiddeld 779 dagen na registratie wordt een GVS 1B product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 218 dagen; langste doorlooptijd: dagen) Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1B middelen 145 dagen 3 o 25% < 90 dagen; 63% < 180 dagen; 38% > 180 dagen o Kortste doorlooptijd 67 dagen; langste doorlooptijd 259 dagen Gemiddeld 329 dagen na registratie is er een add-on beschikbaar - Kortste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 45 dagen - Langste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 912 dagen o 79% < 90 dagen; 93% < 180 dagen; 7% > 180 dagen 4.4 Conclusie tussenrapportage Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode , is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen zijn op dit moment nog niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase moet hier meer duidelijkheid over geven. 4.5 Vervolgonderzoek In overleg met partijen zullen zes middelen geselecteerd worden die in het tweede deelonderzoek centraal zullen staan. Deze fase is erop gericht om voor de geselecteerde middelen mogelijke redenen voor toegankelijkheids- of beschikbaarheidsproblemen te achterhalen en tevens oplossingen te inventariseren. Dit gebeurt via interviews en groepsbijeenkomsten. Daarnaast zal ook gekeken worden of er vergelijkbare gegevens kunnen worden gevonden van enkele andere West-Europese landen om zo de doorlooptijden en beschikbaarheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen in perspectief te kunnen plaatsen. 2 Een mogelijke verklaring is de klokstop. Een klokstop is een stopmoment in het beoordelingsproces waarbij de firma de tijd heeft om vragen van het Zorginstituut te beantwoorden. 3 Met opnieuw als mogelijke verklaring de klokstop. 24

29 5 Weesgeneesmiddelen in het basispakket 5.1 Inleiding In dit hoofdstuk besteden we aandacht aan de plaats van weesgeneesmiddelen in het basispakket. Naast de ontwikkeling in vergoeding en aantallen verzekerden, gaan we in op beoordelingen, prijsarrangementen en (toekomstige) ontwikkelingen. 5.2 Ontwikkelingen in kosten en aantallen patiënten Door het monitoren van ontwikkelingen van kosten en aantallen patiënten willen we een vinger aan de pols houden wat betreft onverwachte en ongewenste ontwikkelingen. Voor de gevolgde methodiek verwijzen we naar de Monitor 2017 waarin de werkwijze beschreven staat. 4 In de huidige monitor wordt de eerste keer gerapporteerd o.b.v. het nieuwe add-on declaratiesysteem dat is ingegaan in Met deze nieuwe registratie kan voor de intramurale declaraties nu ook op basis van ZI-nummer (vergelijkbaar met de in de Monitor 2017 omschreven wijze voor extramurale declaraties) onderscheiden worden, onder welke merknaam een add-on is gedeclareerd. Daarnaast wordt voor de intramurale declaraties ook een indicatiecode geregistreerd. Voor de intramurale declaraties zijn vanaf 2017 alleen declaraties onder de merknaam van het weesgeneesmiddel meegenomen; indien van toepassing zijn voor de niet-oncologische middelen ook alleen de declaraties voor de weesindicaties geselecteerd. In bijlage 5 is het totaaloverzicht opgenomen van de ontwikkelingen in kosten en volume van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen over de periode Bedragen voor de verstrekte middelen zijn vermeld inclusief 6% BTW. In de declaraties komen we voor extramurale middelen soms declaraties tegen in een periode dat betreffend middel niet opgenomen was in het GVS; voor intramurale middelen (vanaf 2017) komen declaraties voor, in een combinatie van middel en indicatie, die in de extramurale declaraties verwacht zouden worden. Deze afwijkende declaraties worden in een aparte tabel in de bijlage getoond. We geven per geneesmiddel per jaar aan welk bedrag er in totaal vergoed is, om hoeveel verzekerden het gaat en wat het gemiddelde vergoede bedrag per verzekerde is. In de tabel in bijlage 5 zijn de weesgeneesmiddelen waarover door het ministerie van VWS een financieel arrangement is afgesloten gemarkeerd. Bij deze weesgeneesmiddelen kunnen we de daadwerkelijke kostenontwikkeling niet in kaart brengen, omdat de resultaten van de prijsonderhandelingen voor individuele middelen niet openbaar zijn. In tabel 1 staan per jaar weergegeven: de totaal vergoede bedragen voor de niet-oncologische weesgeneesmiddelen in miljoenen euro s, het aantal middelen en een schatting van het totaal aantal verzekerden dat met deze middelen is behandeld. In bijlage 5 is het uniek aantal verzekerden per middel weergegeven. Aangezien een verzekerde in een kalenderjaar meerdere middelen gebruikt kan hebben, kan een verzekerde dubbel voorkomen. Daarom is in tabel 1 ten behoeve van een schatting van het totaal aantal verzekerden, het totaal aantal verzekerden uit bijlage 5 naar beneden toe afgerond (op honderd verzekerden). Tabel 1 Niet-oncologische weesgeneesmiddelen totale vergoeding in miljoenen euro s (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal behandelde verzekerden per jaar Jaar vergoed aantal middelen aantal verzekerden

30 Op basis van tabel 1 blijkt dat de stijging van de kosten voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen zich voortzet, zoals we vorig jaar rapporteerden; over de afgelopen jaren zijn de kosten met gemiddeld 9% per jaar gestegen. Over de periode 2013 t/m 2017 is het vergoede bedrag gestegen met 39%, het aantal behandelde verzekerden steeg over diezelfde periode met 38%. In tabellen 2 en 3 geven we de top 10 duurste middelen weer, wat betreft totaal vergoed bedrag respectievelijk vergoeding per verzekerde in 2017 (op basis van de gedeclareerde vergoedingen, exclusief eventuele prijsonderhandelingen). Tabel 2 Top 10 duurste geneesmiddelen o.b.v. totaal vergoed bedrag in 2017 Rang 2017 (2016) ATC merknaam stofnaam ICD 10 gebied* Totaal vergoed Aantal verz. 1 (1) A16AB07 Myozyme alglucosidase alfa IV (2) L04AA25 Soliris eculizumab III / VI (5) C02KX04 Opsumit macitentan IX (3) C02KX01 Tracleer bosentan IX / XIII (4) H01AX01 Somavert pegvisomant IV (7) A16AB04 Fabrazyme agalsidase bèta IV (6) R07AX02 Kalydeco ivacaftor IV (13) L01XE31 Ofev nintedanib X (8) A16AB08 Naglazyme galsulfase IV (10) A16AB02 Cerezyme imiglucerase IV Tabel 3 Top 10 duurste geneesmiddelen o.b.v. vergoed bedrag per verzekerde in 2017 Rang 2017 ATC merknaam stofnaam ICD 10 gebied* Vergoed per verz. Aantal verz. (2016) (1) A16AB08 Naglazyme galsulfase IV (2) A16AB09 Elaprase idursulfase IV (3) A16AB07 Myozyme alglucosidase alfa IV (4) A16AB05 Aldurazyme laronidase IV (5) L04AA25 Soliris eculizumab III / VI (.) B02BD04 Idelvion albutrepenonacog III alfa 7 (6) R07AX02 Kalydeco ivacaftor IV (8) A16AB03 Replagal agalsidase alfa IV (9) A16AB04 Fabrazyme agalsidase bèta IV (16) B02BD04 Alprolix eftrenonacog alfa III * ICD 10 gebieden (o.b.v. op Orphanet bij middel vermelde indicatie en ICD-10 code(s)): I - Bepaalde infectieziekten en parasitaire aandoeningen II - Nieuwvormingen III - Ziekten van bloed en bloedvormende organen en bepaalde aandoeningen van immuunsysteem IV - Endocriene ziekten en voedings- en stofwisselingsstoornissen VI - Ziekten van zenuwstelsel VII - Ziekten van oog en adnexen IX - Ziekten van hart en vaatstelsel X - Ziekten van ademhalingsstelsel XI - Ziekten van spijsverteringsstelsel XIII - Ziekten van bot-spierstelsel en bindweefsel 26

31 In 2017 zijn er 18 middelen, waarvoor het vergoede bedrag per verzekerde boven het sluiscriterium van ligt. 5.3 Oncologische weesgeneesmiddelen Om een totaaloverzicht te bieden van de vergoedingen en patiëntvolumes betreffende alle weesgeneesmiddelen, is in bijlage 5 ook een overzicht opgenomen van de ontwikkelingen in kosten en volume van de oncologische weesgeneesmiddelen over de periode In tabel 4 staan per jaar de totaal vergoede bedragen voor de oncologische weesgeneesmiddelen in miljoenen euro s, het aantal middelen en een schatting van het totaal aantal verzekerden dat met deze middelen is behandeld weergegeven. Voor de intramurale declaraties zijn vanaf 2017 alleen declaraties onder de merknaam van het middel meegenomen; bij de oncologische middelen is geen selectie o.b.v. indicatie toegepast. Tabel 4 oncologische weesgeneesmiddelen: totale vergoeding in miljoenen euro s (inclusief 6% BTW), aantal geneesmiddelen en schatting van totaal aantal behandelde verzekerden per jaar Jaar vergoed aantal middelen aantal verzekerden De in de Monitor 2018 gerapporteerde waarden voor de oncologische middelen waren hoger dan de nu gerapporteerde waarden voor de jaren 2012 t/m In de Monitor 2018 is onterecht de t/m 2016 geldende add-on code voor werkzame stof irinotecan meegenomen, dit betrof de indicatie colorectaal carcinoom. Pas in oktober 2016 is de Europese marktautorisatie ingegaan voor Onivyde (irinotecan) t.b.v. de weesindicatie 'zeldzaam carcinoom van de pancreas'; de declaraties onder de oude add-on code voor irinotecan zijn in deze monitor niet meer meegenomen, wat de daling in de totaalbedragen en aantallen verzekerden voor 2012 t/m 2016 ten opzichte van de in de voorgaande monitor gepresenteerde getallen verklaart. Vanaf 2017 zijn voor irinotecan alleen declaraties onder de merknaam Onivyde geselecteerd. De vergoede bedragen per verzekerde voor de oncologische middelen blijken gemiddeld lager, dan voor de niet-oncologische middelen; in bijlage 5 is te zien dat bij de oncologische weesgeneesmiddelen, vergoede bedragen per verzekerde per jaar van of meer weinig voorkomen. 5.4 Prijsarrangementen VWS In tabel 5 zijn de niet-oncologische weesgeneesmiddelen en indicaties (in sommige gevallen voor een subpopulatie bij deze indicatie) weergegeven, waarvoor het ministerie van VWS een financieel arrangement heeft afgesloten. Het betreft hier in totaal acht middelen. Voor twee middelen is het arrangement per december 2017 verlopen; voor één middel verloopt het arrangement in december Tabel 5 Overzicht van financiële arrangementen, afgesloten vanuit VWS voor nietoncologische weesgeneesmiddelen merknaam stofnaam indicatie startdatum einddatum Myozyme alglucosidase alfa Ziekte van Pompe Replagal agalsidase alfa Ziekte van Fabry Fabrazyme agalsidase bèta Ziekte van Fabry Esbriet pirfenidon Idiopathische pulmonale fibrose Kalydeco ivacaftor Cystische Fibrose Ofev nintedanib Idiopathische pulmonale fibrose Orkambi lumacaftor/ivacaftor Cystische Fibrose Soliris eculizumab Alle indicaties Spinraza nusinersen 5q spinale musculaire atrofie (SMA)

32 5.5 Recente beoordelingen van niet-oncologische weesgeneesmiddelen door het Zorginstituut Sinds het uitkomen van de Monitor 2018 heeft het Zorginstituut zeven niet-oncologische weesgeneesmiddelen beoordeeld. Het betrof hier zowel nieuwe middelen als indicatieuitbreidingen voor reeds opgenomen middelen. In zes gevallen adviseerde het Zorginstituut de geneesmiddelen (of indicatie uitbreidingen) op te nemen in het GVS; in geen van de gevallen adviseerde het Zorginstituut om een middel niet op te nemen in het GVS, omdat meerwaarde niet was aangetoond. Voor één middel adviseerde het Zorginstituut het middel niet op te nemen in het verzekerde pakket, tenzij door prijsonderhandeling de kosteneffectiviteit van het middel verbetert. Augustus 2018 GVS-advies telotristat (Xermelo ) bij de behandeling van diarree veroorzaakt door het carcinoïdsyndroom 5 Het Zorginstituut heeft getoetst of telotristat (Xermelo ) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Het heeft daarbij gekeken of het geneesmiddel onderling vervangbaar is met een middel wat al is opgenomen in het GVS. Vanwege een ander indicatiegebied is dit niet het geval. Het middel heeft wel een therapeutische meerwaarde. Vandaar dat het Zorginstituut adviseert om telotristat (Xermelo ) op te nemen in het GVS op bijlage 1B. November 2018 GVS-advies chenodeoxycholzuur (Chenodeoxycholic acid Leadiant ) bij de behandeling van cerebrotendineuze xanthomatose (CTX) 6 Het Zorginstituut heeft getoetst of chenodeoxycholzuur (Chenodeoxycholic acid Leadiant ) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Er is daarbij eerst gekeken of het middel onderling vervangbaar is met een geneesmiddel wat al opgenomen is in het GVS. Dat is niet het geval. Er is wel een zogenaamde apotheekbereiding beschikbaar. Echter het beleid van VWS is om geregistreerde geneesmiddelen te prefereren boven nietgeregistreerde middelen. Op basis van de criteria voor GVS-beoordelingen komt chenodeoxycholzuur (Chenodeoxycholic acid Leadiant ) in aanmerking voor opname op bijlage 1B. Het Zorginstituut geeft de minister in overweging om te onderhandelen over de prijs. Het geregistreerde middel is namelijk vele malen duurder dan de apotheekbereiding. November 2018 GVS-advies letermovir (Prevymis ) bij allogene hematopoëtische stamceltransplantatie 7 Het Zorginstituut heeft getoetst of letermovir (Prevymis ) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Er is daarbij eerst gekeken of het middel onderling vervangbaar is met een geneesmiddel wat al opgenomen is in het GVS. Dat is niet het geval. Het Zorginstituut is van mening dat letermovir (Prevymis ) een therapeutische meerwaarde heeft. Op basis van de criteria voor GVS-beoordelingen komt het middel in aanmerking voor opname op bijlage 1B

33 December 2018 GVS-advies budesonide orodispergeerbare tablet (Jorveza ) bij de behandeling van eosinofiele oesofagitis (EoE) bij volwassenen 8 Op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid en het uitgangspunt dat clustering op stofnaam plaatsvindt, kan budesonide orodispergeerbare tablet (Jorveza ) als onderling vervangbaar worden beschouwd met de andere geneesmiddelen in het GVS. Budesonide orodispergeerbare tablet kan op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering worden geplaatst in cluster 0A07EABRC V met budesonide met een lokale toepassing in het spijsverteringskanaal. Maart 2019 GVS-advies asfotase alfa (Strensiq ) bij hypofosfatasia (HPP) 9 Asfotase alfa (Strensiq ) is niet onderling vervangbaar met enig middel in het GVS. Op basis van de in het rapport genoemde overwegingen adviseert het Zorginstituut om asfotase alfa (Strensiq ) op te nemen op bijlage 1B en bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering en de volgende voorwaarde te stellen; uitsluitend voor een verzekerde met hypofosfatasia bij wie de eerste symptomen zijn opgetreden in de baarmoeder of vóór de leeftijd van 6 maanden. April 2019 GVS-advies pitolisant (Wakix ) voor de behandeling van volwassenen met narcolepsie 10 Het Zorginstituut heeft getoetst of pitolisant (Wakix ) opgenomen kan worden in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Er is daarbij eerst gekeken of het middel onderling vervangbaar is met een geneesmiddel wat al opgenomen is in het GVS. Dit is niet het geval. Op basis van alle overwegingen beschreven in het rapport adviseert het Zorginstituut om pitolisant (Wakix ) op te nemen in het GVS op bijlage 1B. April 2019 GVS-advies tezacaftor/ivacaftor (Symkevi ) met ivacaftor monopreparaat (Kalydeco ) bij cystische fibrose (CF) bij patiënten van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen 11 Het combinatiepreparaat Symkevi heeft (in combinatie met Kalydeco ) een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van het combinatiepreparaat lumacaftor/ivacaftor (Orkambi ) bij de beoordeelde indicatie. Orkambi is opgenomen op bijlage 1B. Het Zorginstituut adviseert de minister om Symkevi op basis van technische redenen op te nemen op bijlage 1B van het GVS en onderstaande voorwaarde te stellen voor zowel Symkevi als Kalydeco. Voor Orkambi zijn in 2018 prijsafspraken gemaakt. Gezien de therapeutisch gelijke waarde komt Symkevi alleen in aanmerking voor opname in het GVS indien Symkevi in combinatie met Kalydeco niet duurder is dan Orkambi. 5.6 Conclusie Tussen 2013 en 2017 heeft een stijging van het totaal vergoede bedrag voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen plaatsgevonden van 195 miljoen naar 272 miljoen. Dit is een stijging van 39% over vijf jaar met een gemiddelde stijging van 8% jaarlijks. Dit is minder in verhouding tot de stijging tussen 2012 en 2016, echter de kosten blijven tot op heden nog doorstijgen. Het aantal met niet-oncologische weesgeneesmiddelen behandelde verzekerden steeg over deze vijf jaar met 38%. Hierbij moet opgemerkt worden dat over een aantal middelen een prijsarrangement is afgesloten door de minister. Hierdoor zullen van deze middelen de werkelijk vergoede bedragen lager liggen. De resultaten van de individuele

34 prijsonderhandelingen per middel zijn niet openbaar; wel worden door VWS per jaar de totaalresultaten van de onderhandelingen over alle onderhandelde middelen samen openbaar gemaakt. De vergoede bedragen per verzekerde voor de oncologische middelen blijken gemiddeld lager dan voor de niet-oncologische middelen. In de Monitor 2017 concludeerden wij al dat het aflopen van de tienjarige periode van marktexclusiviteit niet leidt tot een prijsdaling. Daarnaast hebben we geconstateerd dat er na afloop van deze periode weinig concurrentie op gang kwam. De ontwikkelingen zoals geschetst in de Monitor Weesgeneesmiddelen uit 2018 en 2019 bevestigen deze conclusies. 30

35 6 Beleidsontwikkelingen rondom weesgeneesmiddelen Onderstaand staan de belangrijkste ontwikkelingen op het gebied van de Horizonscan, regie op registers, de Rondetafel Weesgeneesmiddelen en de voorwaardelijke toelating beschreven. 6.1 Weesgeneesmiddelen en de Horizonscan De Horizonscan Geneesmiddelen 12 is een integraal openbaar en zo objectief mogelijk overzicht met innovatieve geneesmiddelen, die op de markt worden verwacht en de mogelijke impact hiervan. De Horizonscan monitort ook indicatie-uitbreidingen van bestaande innovatieve geneesmiddelen en zorgt ervoor dat patiënten, behandelaars, ziekenhuizen, zorgverzekeraars en overheidsorganen vroegtijdig op de hoogte zijn van de ontwikkelingen op het gebied van de innovatieve geneesmiddelen, zodat zij zich hier tijdig op kunnen voorbereiden. Het Zorginstituut werkt hierin samen met andere overheidsorganen en branchepartijen. Op deze manier wordt kennis gebundeld en de toegang tot informatie geoptimaliseerd. Om een zo goed en volledig mogelijk beeld van de ontwikkelingen te krijgen wordt voor de inhoud van deze Horizonscan samengewerkt met vele tientallen experts. Dit zijn medisch specialisten, (ziekenhuis)apothekers, vertegenwoordigers van zorgverzekeraars en vertegenwoordigers van patiënten. Deze experts bemensen de zeven werkgroepen. De Horizonscan richt zich op de intramurale en extramurale geneesmiddelen en kijkt twee jaar vooruit. Op die manier is er ook voldoende zicht op de ontwikkelingen voor het komende inkoop-/contractjaar. De eindverantwoordelijkheid van de Horizonscan ligt bij het Zorginstituut. In bijlage 6 is een overzicht opgenomen van niet-oncologische weesgeneesmiddelen in de Horizonscan die gepubliceerd is in juni De verwachting is dat de komende twee jaar zich 57 nieuwe weesgeneesmiddelen zullen aandienen. Nieuwe geneesmiddelen die in het ziekenhuis worden gebruikt, worden in beginsel zonder bijzondere (prijs-) afspraken toegelaten tot het basispakket. De minister van VWS kan echter besluiten om nieuwe middelen toch tijdelijk uit het pakket te houden (pakketsluis voor dure geneesmiddelen). In de tussentijd kan het Zorginstituut een advies uitbrengen en kan de minister met de fabrikant onderhandelen over de prijs. Op basis van de gegevens uit de Horizonscan Geneesmiddelen besluit de minister welke middelen in de sluis worden geplaatst. Per 1 juli 2018 zijn nieuwe criteria voor de inzet van de sluis wettelijk verankerd door een wijziging van het Besluit zorgverzekering. 13 Een geneesmiddel komt in aanmerking voor de pakketsluis indien: met de behandeling van één nieuwe indicatie of meerdere nieuwe indicaties samen het verwacht macrokostenbeslag 40 miljoen of meer per jaar bedraagt. Alle nieuwe indicaties worden in de sluis geplaatst; de kosten van een behandeling voor een nieuwe indicatie per behandeling per jaar of meer zijn en het verwachte macrokostenbeslag van die behandeling 10 miljoen of meer per jaar bedraagt. Ook deze indicatie wordt in de sluis geplaatst. Sluiskandidaten tweede helft 2019 Op basis van de Horizonscan Geneesmiddelen van het Zorginstituut en na consultatie van beroepsgroepen en zorgverzekeraars verwacht de minister in de periode tot en met december 2019 de registratie van acht geneesmiddelen die in aanmerking kunnen komen voor de sluis. Hieronder vallen vier niet-oncologische weesgeneesmiddelen (zie tabel 6):

36 Tabel 6 Overzicht sluiskandidaten voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen Stofnaam Indicatie (uitbreiding) Inmiddels in de sluis geplaatst Autologous CD34+ cell enriched population that contains hematopoietic stem cells transduced with lentiglobin bb305 lentiviral vector encoding the beta-a-t87q-globin gene (gentherapie) Ravulizumab Edaravone Onasemnogene abeparvovec(gentherapie) Erfelijke bloedziekte waarbij geen of te weinig hemoglobine wordt aangemaakt (betathalassemie) Bloedziekte waarbij rode bloedcellen te snel worden afgebroken (PNH -paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie) Spierziekte waarbij de spieren steeds zwakker worden (ALS - amyotrofische laterale sclerose) Erfelijke spierziekte waarbij de spieren steeds zwakker worden (SMA -spinale musculaire atrofie) X 6.2 Regie op registers Gezien de ontwikkelingen rondom weesgeneesmiddelen, groeit de behoefte om de effectiviteit, de kosteneffectiviteit en (bij)werkingen van (nieuwe) geneesmiddelen in de praktijk goed te blijven volgen en is daarom ook onderdeel van het weesgeneesmiddelen-arrangement. Dit is van belang om de kwaliteit van de zorg voor de patiënt te blijven verbeteren en de houdbaarheid van ons systeem te bewaken. Om dit te kunnen doen, zal structureel informatie uit de klinische praktijk moeten worden vastgelegd om zo de uitkomsten van een behandeling met een nieuw geneesmiddel te kunnen meten. Via ziektespecifieke-registers kan deze informatie in de praktijk verzameld worden. Daarnaast kunnen deze registers artsen en patiënten tijdig van betere informatie voorzien, zodat een behandeling meer persoonlijk en gericht kan worden gegeven. Uiteindelijk zal dat moeten leiden tot de beste zorg voor de beste prijs, waarbij enerzijds nieuwe innovatieve geneesmiddelen tijdig bij de juiste patiënten kunnen worden gestart terwijl anderzijds dure behandeling met deze geneesmiddelen kan worden beperkt tot alleen patiënten voor wie de behandelingen effectief zijn. Echter uit de praktijk blijkt dat het opzetten, vullen en evalueren van een register nog niet eenvoudig is. De minister voor Medische Zorg heeft het Zorginstituut de opdracht gegeven om te komen tot een structuur voor gegevensverzamelingen. Deze gegevens dienen tenminste de behoefte aan de informatiebehoefte vanuit pakketbeheer voor dure geneesmiddelen te beantwoorden. Het is daarbij niet van belang of deze geneesmiddelen bij de start van instroom in het pakket wel of niet beoordeeld zijn. Om tot een structurele oplossing te komen, geeft de minister het Zorginstituut als eerste de opdracht te komen tot meer regie op de registers en op die wijze tot meer uniformiteit. Doel is om te komen tot een kader om zowel de uniformiteit als de kwaliteit van dergelijke registers te verbeteren. Daarnaast gaat het Zorginstituut uitwerken welke sturingsvormen het meest aansluiten bij de totstandkoming, beheer en financiering van patiëntenregisters voor dure geneesmiddelen en deze vervolgens vormgeven in zijn regierol. Het Zorginstituut gaat uit van een gefaseerde aanpak waarbij in eerste instantie wordt ingezet op draagvlak bij het veld en het opzetten van een inhoudelijk kader voor patiëntenregisters voor dure geneesmiddelen. Dit wordt gestimuleerd door een expertisegroep op te richten waar experts uit alle veldpartijen aan deelnemen. De geplande activiteiten leiden tot de volgende resultaten: Een helder (architectuur)kader voor het registreren (en rapporteren) van gegevens over 32

37 het gebruik van dure geneesmiddelen in de praktijk, inclusief de klinische en relevante uitkomsten van de behandeling voor de patiënt. Er worden afspraken gemaakt, in nauwe samenwerking met andere initiatieven, over: o Een gemeenschappelijk vocabulaire (taal) voor geneesmiddelenregisters, waarbij het vocabulaire bestaat uit zowel de concepten als hun onderlinge relaties; o De gegevens die minimaal uitgevraagd worden en opgenomen worden in de registers; o De herkomst (zoveel mogelijk bij de bon ophalen van gegevens en meervoudig gebruiken) en registratie van gegevens; o De vindbaarheid van geneesmiddelenregisters; o De toegankelijkheid en machineleesbaarheid van deze set gegevens; o De hergebruikbaarheid van de gegevens; o De bewerking van de gegevens. 6.3 Rondetafel Weesgeneesmiddelen Recent is het Zorginstituut gestart met een periodiek overleg waarin we met een aantal betrokken stakeholders het weesgeneesmiddelenbeleid in Nederland bespreken en kijken op welke punten verbeteringen te behalen zijn. De weesgeneesmiddelen die in Nederland vergoed worden, zijn op verschillende manier in het pakket ingestroomd: via het Zorginstituut, de sluis, met een arrangement door zorgverzekeraars of zonder enige vorm beoordeling. In de Rondetafel willen we informatie uitwisselen, knelpunten inventariseren en oplossingen bedenken. Eén van de zaken waar we over nadenken is het formaliseren van het weesgeneesmiddelen-arrangement, waarbij dezelfde uitgangspunten gelden en jaarlijkse tussenrapportages deel uit gaan maken van deze monitor. Deelnemers aan deze Rondetafelgesprekken zijn de partijen die betrokken zijn bij het opstellen van weesgeneesmiddelen-arrangementen, namelijk voorschrijvers, patiëntenorganisaties, zorgverzekeraars, het ministerie van VWS en het Zorginstituut. 6.4 Voorwaardelijke toelating weesgeneesmiddelen Het Zorginstituut heeft een uitvoeringstoets ontvangen voor het ontwikkelen van een Voorwaardelijke Toelating (VT) voor weesgeneesmiddelen. De doelstelling van deze VTregeling is tweeledig. Allereerst zorgt de Voorwaardelijke Toelating voor een tijdelijke en gecontroleerde toegang (zowel in gebruik als financieel) tot een weesgeneesmiddel voor alle patiënten die voor behandeling in aanmerking komen. Ten tweede worden de effectiviteit en de mogelijkheden tot bevordering van doelmatige inzet van het middel verder onderzocht, zodat daarmee uiteindelijke een uitspraak gedaan kan worden over de pakketwaardigheid van het betreffende middel. Alhoewel bijna alle nieuwe geneesmiddelen tot het verzekerde pakket worden toegelaten, geldt voor specifieke type geneesmiddelen dat het in bepaalde gevallen moeilijk blijkt om de pakketwaardigheid aan te tonen. Het gaat dan met name om geneesmiddelen die zich richten op aandoeningen voor ernstige, zeldzame ziekten, met een onvervulde behandelbehoefte. Ook gaat het vaak om (zeer) kleine patiëntaantallen, een heterogene patiëntpopulatie en/of een langzaam progressief ziekteverloop. In die gevallen kan de verzekerde toegang tot het middel voor de patiënt in het geding zijn. Daarom is de nieuwe voorwaardelijke toelating specifiek afgebakend tot dit type geneesmiddelen. Het betreft weesgeneesmiddelen, geneesmiddelen die met voorwaarden tot de markt zijn toegelaten (de zogenaamde conditionals) en geneesmiddelen die onder exceptionele omstandigheden tot de markt zijn toegelaten (de zogenaamde exceptionals). 33

38 7 Conclusie Doel en inhoud Monitor Weesgeneesmiddelen 2019 Het Zorginstituut is er voor de kwaliteit, betaalbaarheid en toegankelijkheid van zorg. Deze doelstellingen zijn terug te vinden in Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk. Het doel van de monitor is inzicht te geven in de inzet van weesgeneesmiddelen in de Nederlandse zorgpraktijk. Dit doet het Zorginstituut door te monitoren hoe weesgeneesmiddelen na toelating tot het basispakket worden toegepast. Daarbij richten we ons op de volgende aspecten: We kijken naar de ontwikkeling van de kosten en volume van weesgeneesmiddelen; Selecteren weesgeneesmiddelen met een hoog risico voor de basisverzekering waarbij we inzoomen op toepassing in de praktijk; Monitoren de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen, zowel inhoudelijk (bijvoorbeeld het verbeteren van gepast gebruik en kosteneffectiviteit) als procedureel (bijvoorbeeld hoe richt je register en een indicatiecommissie in) om hiervan te leren voor toekomstige arrangementen; Onderzoeken wat de stand van zaken is wat betreft de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland en op welke manier deze verbeterd zou kunnen worden. Onze belangrijkste bevindingen van deze monitor staan hieronder weergegeven. De praktijk rondom de geselecteerde middelen De middelen bij Gaucher Deze editie van de monitor zoomt in op de middelen bij de ziekte van Gaucher. Onbehandeld is het een ernstige ziekte. Sinds de komst van de geneesmiddelen leiden patiënten, in tegenstelling tot daarvoor, een vrijwel normaal leven. De middelen die bij deze ziekte horen zijn imiglucerase, eliglustat, velaglucerase alfa en miglustat. In 2017 varieerde de vergoeding per verzekerde tussen de en de per jaar. Imiglucerase is al sinds 1997 op de markt en is sindsdien nauwelijks gezakt in prijs, ook niet nadat de weesstatus is verlopen of er een vergelijkbaar middel op de markt is genomen (velaglucerase in 2010). Dit was aanleiding om deze groep weesgeneesmiddelen te selecteren voor deze monitor. Op het gebied van Gaucher is een aantal punten kenmerkend voor de Nederlandse situatie. Het expertisecentrum SPHINX van Amsterdam UMC past strikte startcriteria toe en door de jarenlange toepassing van een lagere dosering dan door de fabrikant aanbevolen, is veel geld bespaard (miljoenen). Inmiddels is het concept van individualisering van dosering internationaal aanvaard. Dat Nederland hier zo ver mee is, komt volgens het expertisecentrum mede doordat er maar één expertisecentrum is (centralisatie van zorg). Dit maakt het makkelijk om eenduidig de start- en stopcriteria toe te passen. In andere landen is dit veel meer verspreid. Ook zijn er aanwijzingen dat een subgroep van Gaucherpatiënten wellicht met een nog lagere dosering effectief behandeld kunnen worden of wellicht zelfs tijdelijk kunnen stoppen met enzymtherapie totdat biomarkers laten zien dat stapeling weer is toegenomen. Wij adviseren het ministerie om te kijken of onderzoeksbudget beschikbaar kan worden gesteld om dit nader te onderzoeken. Wel gaat het bij deze middelen nog steeds om hoge kosten per patiënt per jaar. Ook de geïnterviewde patiënt gaf aan dat het fijn zou zijn als de prijs lager wordt. De hoge prijs zorgt voor medicijnschaamte. Het is dan ook van belang dat er iets gebeurt met de prijs. Zorgverzekeraars, het expertisecentrum en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) zijn in gesprek om de Gaucher-middelen over te hevelen van het GVS naar de medisch-specialistische zorg per Het Zorginstituut adviseert om ten tijde van dit traject ook over de prijs van de geneesmiddelen te onderhandelen. 34

39 Het Zorginstituut zal in overleg met het expertisecentrum en andere partijen de wijze van werken met start- en stopcriteria, indicatiecommissie en register formaliseren, door het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement. Het expertisecentrum zal dan jaarlijks de belangrijkste bevindingen rapporteren, wat wij zullen publiceren in de Monitor. Weesgeneesmiddelen-arrangementen Financiering van registers structureel probleem In deze monitor hebben we ook weer aandacht besteed aan de weesgeneesmiddelenarrangementen. Op basis van de tussenrapportage voor het arrangement voor ahus ziet het Zorginstituut geen redenen om de afspraken in het weesgeneesmiddelen-arrangement te heroverwegen. Op basis van de tussenrapportage voor het arrangement voor IPF concludeert het Zorginstituut dat door recente wetenschappelijke publicaties de huidige evaluatievragen eigenlijk aanpassing behoeven om toegevoegde waarde te hebben. Het Zorginstituut zal in overleg met partijen bekijken welke aangepaste informatie zinvol is om jaarlijks te rapporteren en welke vraagstukken op de langere termijn beantwoord dienen te worden. De arrangementen voor eculizumab (PNH) en nusinersen (SMA) gaan binnenkort van start. Bij het sluiten van deze arrangementen zijn eerder geconstateerde knelpunten rondom onder andere financiering weer aan het licht gekomen. Het Zorginstituut wil opnieuw aandacht vragen voor dit knelpunt. De financiering van registers is een structureel probleem. Hierdoor komt het inzicht in langetermijneffecten van dure geneesmiddelen voor de patiënt en gepast gebruik in het geding. De decentrale arrangementen De afgelopen jaren hebben partijen voor een aantal weesgeneesmiddelen decentrale arrangementen gesloten met daarin afspraken over gepast gebruik en de prijs. Het Zorginstituut juicht toe, dat door veldpartijen hard is gewerkt om dure weesgeneesmiddelen op verantwoorde wijze in te laten stromen in de basisverzekering. Wij hopen dat deze ontwikkeling zich in de komende jaren voort zal zetten. De komende tijd gaan we bekijken op welke aspecten de arrangementen verschillen en of er meer één lijn in kan worden aangebracht. Zo is er niet bij alle decentrale afspraken afgesproken, dat er een jaarlijks verslag wordt gemaakt over de ervaringen met het product in de praktijk. We streven ernaar om in de komende jaren ook de resultaten van de decentrale weesgeneesmiddelenarrangementen te publiceren in de monitor, zodat een steeds breder beeld ontstaat van het functioneren van de dure weesgeneesmiddelen in de praktijk. Ook zullen we samen met de deelnemers aan de Rondetafel Weesgeneesmiddelen prioriteren voor welke bestaande weesgeneesmiddelen het opstellen van een weesgeneesmiddelen-arrangement van toegevoegde waarde is. Weesgeneesmiddelen en kosten Tussen 2013 en 2017 heeft een stijging van het totaal vergoede bedrag plaatsgevonden van 195 miljoen naar 272 miljoen. Dit is een stijging van 39% over 5 jaar met een gemiddelde stijging van 8% jaarlijks. Over deze vijf jaar steeg ook het aantal patiënten dat met deze middelen behandeld wordt, van 5000 naar Dat is een stijging van 39%. De stijging van het aantal verzekerden laat zien dat meer en meer patiënten zijn geholpen met weesgeneesmiddelen. Dit is positief voor de patiënt maar benadrukt ook het belang van het verkrijgen van meer inzicht in het effect van de nieuwe middelen op de kwaliteit van leven van de patiënt. Zowel voor de individuele patiënt als de betaalbaarheid van het zorgstelstel. Het feit dat na afloop van de tienjarige periode van marktexclusiviteit weinig concurrentie op gang komt en als die wel op gang komt dit geen prijsdaling tot gevolg heeft, onderstreept dit belang. De Monitor Weesgeneesmiddelen uit eerdere jaren bevestigt dit beeld. Toegankelijkheid weesgeneesmiddelen Het is momenteel niet geheel duidelijk hoe we de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk als gevolg van mogelijk lange doorlooptijden en beperkingen vanaf het moment van (Europese) registratie, vergoeding en uiteindelijk de 35

40 toepassing in de (Nederlandse) klinische praktijk. Het Zorginstituut heeft daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek hieromtrent. Deze monitor besteedt aandacht aan de tussenrapportage. Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de nietoncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode , is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen zijn op dit moment nog niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase moet hier meer duidelijkheid over geven. Vervolgacties Monitor 2019 Het Zorginstituut zal in 2020 een nieuwe monitor uitbrengen. Hierin zal het vervolg van het onderzoek naar de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen in Nederland worden gepubliceerd. Er zal voor een selectie aan weesgeneesmiddelen gekeken worden, wat hiervan de achterliggende oorzaak is en welke oplossingen kunnen bijdragen aan het verbeteren van de toegankelijkheid. Een andere belangrijke vervolgactie is, dat wij nader ingaan op de lopende weesgeneesmiddelen-arrangementen en samen met partijen willen komen tot weesgeneesmiddelen-arrangementen voor bestaande middelen die een hoog risico vormen voor de basisverzekering. Hierbij staan in ieder geval de weesgeneesmiddelen voor Pompe, Fabry, Gaucher en MPS I, II en VI op agenda. 36

41 Bijlage 1 Resultaten jaarlijkse verslag ahus Voortgangsrapport CUREiHUS studie ZonMW-GGG, Mei 2019 De CUREiHUS studie is gestart op 1 januari Deze voortgangsrapportage omvat de periode tot De data zijn afkomstig van 5 academische centra (UMCU, VUMC, Erasmus-MC, UMCG, Radboudumc). De overige centra hebben nog onvoldoende data aangeleverd voor de analyse. De studie is goedgekeurd en ook gestart in 7 van de 8 academische centra De CUREiHUS data tot nu De studie bestaat uit twee cohorten: patiënten die op al werden behandeld met eculizumab (historische patiënten) en patiënten die na zijn gestart met eculizumab. Momenteel hebben 49 patiënten toestemming gegeven voor deelname aan de CUREiHUS studie. Eén patiënt is hersteld met plasmaferese en niet behandeld met eculizumab. Bij 2 patiënten werd, kort na start van behandeling met eculizumab, een alternatieve diagnose gesteld waarna de therapie is gestopt. Van 9 patiënten is de data nog incompleet. Derhalve hebben wij van 37 patiënten de data kunnen analyseren: 13 historische patiënten en 24 patiënten gestart na Historische patiënten (n=13): Momenteel is bij 5 patiënten de therapie met eculizumab gestaakt. De mediane behandelduur vanaf start van de studie was 6.8 maanden (range 0-37 maanden). De mediane follow-up na de laatste dosering eculizumab is 32.8 maanden (range 3-40 maanden). Vijf patiënten worden behandeld met eculizumab in een verlengd doseringsinterval (3-6 weken). Drie patiënten worden behandeld met eculizumab volgens het standaard doseringsschema. Voor details zie figuur 1. Patiënten gestart na (n=24): Drie patiënten zijn recent gediagnosticeerd met een atypisch hemolytisch uremisch syndroom. De follow-up duur van deze patiënten is korter dan 3 maanden. Volgens de landelijke richtlijn worden deze patiënten behandeld met eculizumab in het standaard doseringschema. Bij de overige 21 patiënten is de follow-up duur langer dan 3 maanden. Bij 13 patiënten is de therapie met eculizumab gestaakt. De mediane behandelduur was 3.2 maanden (range 0.3 tot 10 maanden). De mediane follow-up na de laatste dosering eculizumab is 17 maanden (range 1-35 maanden). Zes patiënten worden behandeld met eculizumab in een verlengd doseringsinterval (3-6 weken). Twee patiënten worden behandeld met eculizumab volgens het standaard doseringsschema. Voor details zie figuur 2. Totale cohort, met follow-up duur van >3 maanden (n=34): Alles overziend is de eculizumab therapie gestaakt bij 18 patiënten (53%). Elf patiënten worden behandeld met eculizumab in een verlengd doseringsinterval (3-6 weken) (32%). Vijf patiënten worden behandeld met eculizumab volgens het standaard doseringschema (15%). In totaal hebben 14 patiënten (14/34; 41%) één of meer recidieven gehad. Hoewel het aantal patiënten beperkt is, suggereren de data dat er een hoger risico is op het continueren van eculizumab bij een aantal patiëntgroepen: Patiënten in het historische cohort. Eculizumab is momenteel gestopt bij 38% (5/13) van de patiënten in het historische cohort. Bij patiënten gestart met eculizumab na is eculizumab gestopt bij 62% (13/21). Volwassen patiënten met een niertransplantatie. Eculizumab is momenteel gestopt bij 25% (3/12) van de transplantatie patiënten. Ter vergelijking, bij volwassen patiënten met een natieve nier is eculizumab gestopt bij 67% (8/12). 37

42 Figuur 1: historisch cohort Figuur 2: patiënten behandeld na Adverse events Zoals tijdens onze vorige rapportage aangegeven, betreft dit een observationele studie waarbij officieel geen (S)AEs genoteerd dan wel gerapporteerd dienen te worden bij toetsing online. Voor eigen evaluatie houden wij deze echter wel bij in de database. Op dit moment zijn er 26 SAE s geregistreerd. Dit betreft het overlijden van een patiënt, die na 1 gift eculizumab een alternatieve diagnose bleek te hebben. Patiënt is als gevolg van deze diagnose overleden. In totaal zijn er 25 ziekenhuisopnames of verlenging van opname gerapporteerd, waarvan zeven gevallen in verband met (verdenking op) een recidief ahus. In vier gevallen werd een chronische achteruitgang van de nierfunctie gezien zonder dat dit (direct) in verband kon worden gebracht met een recidief ahus, desondanks werd in twee patiënten het eculizumab interval verkort. Eén SAE werd door een centrum geregistreerd in verband met het doormaken van een recidief. 38

43 Aandachtspunten Inclusie van patiënten in de CUREiHUS studie loopt trager dan verwacht. Dit heeft twee oorzaken: enerzijds is het proces van verwerven van goedkeuring door de raden van bestuur in de deelnemende centra tijdrovend en een administratieve last. Daarnaast zijn er hobbels ten aanzien van de goedkeuring van contracten, de inzet van personeel, en de bereidheid tot deelname van behandelaars. Ook geven niet alle patiënten toestemming tot deelname aan de registratie. Bovenstaande is besproken tijdens het jaarlijkse overleg met het Zorginstituut Nederland op 28 mei Een samenvatting van de uitkomsten van dit overleg staat hieronder gerapporteerd. Uitkomsten jaarlijks overleg Zorginstituut Nederland Omdat de inclusie vertraging heeft opgelopen, willen we de registratie langer dan voorzien voortzetten. Wel is het streven om de database per tijdelijk te locken, zodat middels de dan beschikbare data een kosteneffectiviteitanalyse kan worden uitgevoerd, die beschikbaar moet zijn per Een uitgebreide en volledige kosteneffectiviteitanalyse vergt veel tijd en mankracht. De visie van de bij de studie betrokken gezondheidsecomoon, Dr. E. Adang, betreft dat het haalbaar moet zijn om deze af te ronden in zes maanden mits er een ervaren kandidaat op deze taak zal worden gezet. Ter voorbereiding zal voor oktober 2020 worden gekeken naar een hiervoor beschikbaar model dan wel naar de mogelijkheid om deze al (deels) te ontwikkelen. Gezien de CUREiHUS een descriptieve, observationele studie betreft met als primaire doel om de uitkomsten van behandeling volgens de nieuwe landelijke richtlijn te monitoren, was noch is er geen powerberekening geïndiceerd. Dit is tevens het geval voor de kosteneffectiviteitanalyse. Naar verwachting zal het rapport in mei 2021, wanneer naar schatting 60 tot 65 patiënten geïncludeerd zullen zijn, op zowel deze primaire als secundaire onderzoeksdoelen antwoord moeten bieden. Desondanks zullen antwoorden tevens gepaard gaan onoverkoombare onzekerheden. Het streven om de database slechts te locken en hiermee beschikbaar te houden voor verdere inclusie komt voort uit de gedachte dat meer antwoorden en daarmee een nog grotere zekerheid over de veiligheid voor patiënten slechts verkregen kan worden middels de evaluatie van meer patiëntengegevens. Landelijke werkgroep ahus In het rapport van oktober 2018 werd beschreven dat vanaf tot dan 111 patiënten in de landelijke werkgroep zijn besproken. Bij 37 patiënten werd uiteindelijk de vermoedelijke diagnose ahus gesteld. Het merendeel van de ingebrachte patiënten had een trombotische microangiopathie door een andere oorzaak (secundaire trombotische microangiopathie). Deze getallen zijn gebaseerd op een beperkte registratie. Om een nauwkeuriger beeld te krijgen van het aantal patiënten met een secundaire trombotische microangiopathie en hun ziektebeloop is besloten hiervoor een aparte registratie op te zetten. Zowel retrospectief als prospectief zullen alle patiënten met een secundaire TMA die aan de werkgroep zijn voorgedragen worden gevraagd voor toestemming. Onzes inziens is het van belang om inzicht te krijgen in de patiënten die, mede door besprekingen in de werkgroep, gediagnosticeerd worden als een secundaire vorm van TMA, en niet behandeld worden met eculizumab. De landelijke werkgroep ahus komt vier keer per jaar bijeen voor een vergadering gedurende 2 uur. De nieuwe database zal hierbij tevens dienen als een methode om overzichtelijk en consistent (het beloop van) casuïstiek te evalueren en analyseren. 39

44 Bijlage 2 Resultaten verslag IPF Patiëntregisters.nl heeft ten behoeve van de NVALT, longartsen, en betrokken farmaceutische industrieën (zijnde Roche Nederland BV en Boehringer Ingelheim BV), een concept-rapportage opgesteld over de periode tot en met 31 december Later zal deze concept-rapportage waar nodig aangevuld worden. Die aanvulling zal in ieder geval een overzicht per ziekenhuis bevatten. De rapportage is opgesteld aan de hand van de door de deelnemende ziekenhuizen aangeleverde gegevens, en aan de hand van de bij Patiëntregisters.nl bekende criteria van het ZINL. De ziekenhuizen die de gegevens hebben aangeleverd zijn: o St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein o Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam o Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch o Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag o Rijnstate Ziekenhuis Arnhem o Catharina Ziekenhuis, Eindhoven o Zuyderland Ziekenhuis, Heerlen o Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen o OLVG, Amsterdam o Isala Ziekenhuizen, Zwolle o VUMC, Amsterdam o AMC, Amsterdam Ten opzichte van de rapportage dd. maart 2017 zijn van Isala ziekenhuis weliswaar gegevens t/m 2018 ontvangen, echter vanwege het feit dat Isala in 2018 van EPD is gewisseld zijn slechts die gegevens van Isala voor de rapportage gebruikt die gevalideerd konden worden. Het aantal patiënten dat dit betreft (33) is op het totaal te verwaarlozen; van het Martini Ziekenhuis zijn geen gegevens ontvangen aangezien dit ziekenhuis geen overeenkomst wenst te sluiten met Patiëntregisters.nl. Met alle bovenstaande ziekenhuizen zijn wel overeenkomsten gesloten. In 2018 is besloten het ecrf voor het register aan te passen. Alle ziekenhuizen hebben nadien hun gegevens opnieuw in het register ingevoerd, hetgeen de kwaliteit van de gegevens zeker heeft verbeterd. Algemeen De rapportage sluit niet aan op de eerdere rapportage van maart De oorzaak ligt daarin dat de kwaliteit van de aangeleverde gegevens na maart 2017 aanmerkelijk is verbeterd, en dat daardoor een vergelijk met de eerdere rapportage niet goed meer mogelijk is. Het bijhouden van de stopredenen is heterogeen gebleken in de huidige systematiek, waardoor het nog niet goed mogelijk is om op uniforme wijze deze data uit het register te halen. (veel omschrijvingen) Het register wordt beheerd door Patiëntregisters.nl, en maakt daarvoor gebruik van de Researchmanager (Cloud9) voor de opslag van de gegevens (het register ). Voor de analyse maakt Patiëntregisters.nl gebruik van de Researchmanager, Excel en DataIKU. De rapportage omvat: 1. Gegevens omtrent de populatie, zoals leeftijd, gebruik van Pirfenidon en Nintedanib, of beide middelen; tevens gegevens over MDO diagnose stelling IPF. 2. Gegevens omtrent de start- en stopcriteria met betrekking tot Pirfenidon en Nintedanib. Deelgegevens over switchgedrag. 3. Gegevens over longfunctie. 4. Mortaliteit. Opmerkingen Alhoewel niet alle initieel gevraagde variabelen uit de database kan worden weergegeven (samenhangend met nieuwe wetenschappelijke inzichten en ethische aspecten, zoals 40

45 aangegeven in het overzicht en eerder met ZIN besproken) geeft het rapport een vrijwel compleet beeld van voorschrijven van fibroseremmers in ons land. Ook kan worden opgemerkt dat diagnose en indicatiestelling middels MDO in of in overleg met een expertisecentrum standaard praktijk is geworden. Verder kan worden opgemerkt dat een substantiële groep patiënten ook weer stopt met fibroseremmers, hetgeen waarschijnlijk samenhangt met de strikte en kritische monitoring van deze patiënten in huidige praktijk van behandelcentra en het laagdrempelige en/of gestructureerde overleg (b.v. via multidisciplinaire videoconferentie) met een expertisecentrum, waardoor ongepast gebruik wordt voorkomen. Kwaliteit van leven vragenlijsten zijn slechts deels aanwezig. Het is daarom helaas niet mogelijk een goede relatie te leggen tussen kwaliteit van leven en het gebruik van een van de middelen. Bijwerkingen zijn door de wijze van registreren eveneens lastig te analyseren. Vaak is opgenomen bijwerking ja, maar niet nader gespecificeerd of is het beschrijvend gedaan en niet uniform uit de gegevens te halen. Rapportage NL-IPF v 1.0 (BEGIN ) Alle ziekenhuizen t/m 2018 A Het totaal aantal patiënten in het 1381 register Datum eerste visite Aantal mannen 1114 Aantal vrouwen 257 Geslacht onbekend 10 Het totaal aantal overleden patiënten Het totaal aantal levende patiënten in het register Hoeveel van de patiënten zijn 18 jaar 1381 en ouder? Leeftijd >18 jaar Gemiddelde leeftijd 70,2 B Het aantal patiënten en het 949 percentage patiënten dat pirfenidone gebruikt, of heeft Aantal patiënten = gebruikt Pirfenidon Aantal mannen 745 Aantal vrouwen 163 Geslacht onbekend 6 % = Pirfenidon t.o.v. het totaal patiënten binnen dat ziekenhuis % = Pirfenidon t.o.v. het totaal patiënten t.o.v. het totaal binnen dit register 53,9% 41

46 C Het aantal patiënten en het 670 percentage patiënten dat nintedanib Aantal patiënten = gebruikt, of heeft gebruikt Nintedanib Aantal mannen 540 Aantal vrouwen 126 Geslacht onbekend 4 % = Nintedanib t.o.v. het totaal patienten binnen dat ziekenhuis % = Nintedanib t.o.v. het totaal patienten t.o.v. het totaal binnen dit register 48,5% D Het aantal patiënten dat beide geneesmiddelen heeft gebruikt Pirfenidon + Nintedanib 296* Pirfenidon naar Nintedanib 228 Nintedanib naar Pirfenidon 69 E Hoeveel patiënten zijn overleden? 388 Overleden onbekend F Hoeveel mensen stoppen? 657 Gestopt Pirfenidon 387 Gestopt Nintedanib 270 G Startcriteria Pirfenidon (Esbriet) Het totaal aantal patiënten in het 1381 register Datum eerste visite Totaal patiënten Pirfenidon 910 Totaal patiënten MDO 654 > 50% 348 < 50%? FVC > 80 % bij start Milde IPF (FVC > 80%) starten na observatieperiode van tenminste 3 maanden, waarin FVC gemeten is en progressie kan worden aangetoond (niet smarter dan dit gemaakt). Progressie moet worden aangetoond. meetpunt bij t = 3mnd en bij 0 mnd én de FVC is kleiner geworden FVC > 80%

47 Hoeveel van de patiënten met een FVC < 50%, zie vraag 12, blijven het middel gebruiken (absoluut en percentage)? o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepassing o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepassing H Stopcriteria Pirfenidon (Esbriet) Iedere 3 maanden FVC meten; effect pirfenidon iedere 3 maanden evalueren en bij verdere achteruitgang van de ziekte steeds heroverwogen; a) dit houdt in: verschil in 6 maanden: T = 9 mnd T = 3 mnd, of T = 15 mnd T = 9 mnd; dan voorleggen aan expertpanel; blijkt dat ergens uit de data? o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepassing; bij twijfel over de diagnose IPF en daarmee evt. behandeling wordt dit voorgelegd aan expertpanel I Startcriteria Nintedanib (Ofev) Datum eerste visite Het totaal aantal patiënten in het 1381 register Totaal patiënten Nintedanib bij start 590 Totaal patiënten MDO Bij milde IPF (FVC > 80%) na observatieperiode van 3 maanden. Evt. eerder starten indien ziekteprogressie objectief is aangetoond en gedocumenteerd. Progressie moet worden aangetoond; Meetpunt bij t = 3mnd FVC > 80% 43

48 en bij 0 mnd én de FVC is kleiner geworden. o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepassing Hoeveel van de patiënten met een FVC < 50%, zie vraag 18, blijven het middel gebruiken (absoluut en percentage)? o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepassing J Stopcriteria Nintedanib (Ofev) o.b.v. nieuwe wetenschappelijke inzichten is dit criterium niet meer ethisch van toepassing K Ongeacht geneesmiddel Is de afname FVC na start anders dan voor start? Dit houdt in: Wat is het afname percentage voor start van de behandeling en wat is het percentage afname na start van de behandeling tussen de opeenvolgende periodes (protocol 4.8 1a)? deze data zijn niet betrouwbaar te geven 44

49 Bijlage 3 Fase 1 onderzoek toegang weesgeneesmiddelen brengt beweging in de zorg Toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen (deelrapportage fase 1) Rapport voor Zorginstituut Nederland dd. 30 augustus

50 Inhoudsopgave Managementsamenvatting Inleiding Achtergrondinformatie Vraagstelling Het onderzoek Selectie van middelen Inleiding Definitie en afbakening Selectie geneesmiddelen Bevindingen Inleiding Groepen geneesmiddelen Procedure voor extramurale weesgeneesmiddelen Doorlooptijden Procedure voor intramurale weesgeneesmiddelen Doorlooptijden Conclusie Literatuur

51 Managementsamenvatting Aanleiding en vraag Het is momenteel niet geheel duidelijk hoe we de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt moeten kwalificeren. Is deze optimaal of staat de toegankelijkheid onder druk als gevolg van mogelijk lange doorlooptijden en beperkingen vanaf het moment van (Europese) registratie, vergoeding en uiteindelijk de toepassing in de (Nederlandse) klinische praktijk. Het Zorginstituut heeft aan Zorgvuldig Advies daarom opdracht gegeven voor de uitvoering van een onderzoek. De onderzoeksvragen zijn: 4. Welke niet-oncologische weesgeneesmiddelen (geregistreerd in periode 2012 t/m 2017) bereiken de Nederlandse patiënt niet of in mindere mate dan je zou verwachten op basis van de patiëntenpopulatie? 5. Hoeveel tijd zat er gemiddeld tussen de toelating van deze middelen tot de markt en daadwerkelijke toepassing in Nederland? 6. Wat zijn oplossingen om de toegang tot deze weesgeneesmiddelen naar de toekomst toe te verbeteren? Dit onderzoek wordt uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Zorgvuldig Advies, Vivaron en het imta. Deze tussenrapportage beoogt (grotendeels) antwoord te geven op de eerste twee vragen. Selectie van middelen In totaal is in Europa bij ruim geneesmiddelen een weesgeneesmiddelenstatus toegekend. Van deze middelen zijn 136 geneesmiddelen geregistreerd. Na exclusie van geneesmiddelen (buiten de onderzoeksperiode, oncologische of hematologische indicatie, of andere bijzonderheid) zijn uiteindelijk 45 weesgeneesmiddelen meegenomen in dit onderzoek. Voor één middel zijn twee indicaties van toepassing die ieder een eigen procedure (GVS 1A en GVS 1B) doorlopen hebben. Voor twee middelen zijn twee routes (add-on én GVS) opgenomen, zonder splitsing naar indicatie. Dat levert in totaal 48 geanalyseerde procedures. Bevindingen De tussenrapportage geeft een aantal bevindingen op hoofdlijnen omtrent de doorlooptijd: - vanaf registratie (in voorkomende gevallen via beoordeling) tot aan opname in het basispakket; - vanaf registratie tot aan de realisatie van de vergoedingsstatus; - vanaf registratie tot aan gebruik in de praktijk (eerste declaratie). De onderzoekers beperken zich daarbij tot het weergeven van feiten zonder oordeel of verklaring. In de eindrapportage zal nader worden ingegaan op een aantal opvallende bevindingen. De 45 geïncludeerde weesgeneesmiddelen (bijlage 1) vallen uiteen in groepen, waarbij in drie gevallen meerdere procedures doorlopen zijn. In 22 gevallen is een aanvraag voor GVS gedaan, deze vallen onder de extramurale middelen. In 14 gevallen is een add-on aanvraag gedaan (intramurale weesgeneesmiddelen). Voor één middel zijn afzonderlijke afspraken gemaakt tussen zorgverzekeraars en fabrikant (waarbij geen aanvraag voor een add-on is gedaan). Tot slot is van 11 weesgeneesmiddelen geen nadere informatie beschikbaar omtrent toetreding tot de Nederlandse markt. Met betrekking tot de beschikbaarheid voor de patiënt geldt de kanttekening dat declaratiegegevens een jaar achterlopen. Voor met name middelen die recent zijn toegelaten zal de periode tot de eerste declaratie in de eindrapportage meer compleet zijn. Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode , is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen, variërend van enkele weken tot meerdere jaren. Er zijn veel mogelijke verklaringen voor een langere doorlooptijd. De specifieke redenen bij door ons onderzochte middelen zijn op dit moment niet in alle gevallen duidelijk, de vervolgfase moet hier meer duidelijkheid over geven. 47

52 1 Inleiding 1.1 Achtergrondinformatie Weesgeneesmiddelen zijn geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame tot zeer zeldzame aandoeningen, die (vaak) een progressief karakter hebben en sterk invaliderend of zelfs levensbedreigend zijn. In de Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk valt te lezen dat tussen 2012 en 2016 een stijging van het totaal vergoede bedrag voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen heeft plaatsgevonden van 178 miljoen naar 258 miljoen. Dit is een stijging van 45% over vijf jaar met een gemiddelde stijging van 10% jaarlijks. Het aantal met nietoncologische weesgeneesmiddelen behandelde verzekerden steeg over deze vijf jaar met 33% (Zorginstituut, 2018). Er zijn vragen over de toegankelijkheid van niet-oncologische weesgeneesmiddelen voor de Nederlandse patiënt (Zorginstituut, 2015; Zorginstituut 2018). Daarom wil het Zorginstituut onderzoeken in hoeverre patiënten in Nederland toegang hebben tot dergelijke middelen en hoe veel tijd er verstrijkt tussen Europese registratie en het daadwerkelijk gebruik. 1.2 Vraagstelling Het Zorginstituut heeft Zorgvuldig Advies opdracht gegeven voor uitvoering van een onderzoek met als onderzoeksvragen: 1. Welke niet-oncologische weesgeneesmiddelen (geregistreerd in periode 2012 t/m 2017) bereiken de Nederlandse patiënt niet of in mindere mate dan je zou verwachten op basis van de patiëntenpopulatie? Wat is hiervan de reden? Varieert de doorlooptijd als er wel of juist geen expertisecentrum betrokken is? Zijn er middelen van voor 2012 die in dit onderzoek betrokken zouden moeten worden? 2. Hoeveel tijd zat er gemiddeld tussen de toelating van deze middelen tot de markt en daadwerkelijke toepassing in Nederland? Bij welke weesgeneesmiddelen duurde dit langer dan gemiddeld en wat was daarvan de reden? 3. Wat zijn oplossingen om doorlooptijden te verkorten en daarmee de toegang tot deze weesgeneesmiddelen naar de toekomst toe te verbeteren? Deze tussenrapportage beoogt (grotendeels) antwoord te geven op de eerste twee vragen. Een aantal verdiepende vragen en suggesties voor mogelijke verbeteringen vinden plaats in een verdiepende fase. 1.3 Het onderzoek Dit onderzoek is uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Zorgvuldig Advies, Vivaron en het imta. Voor deze eerste fase van het onderzoek hebben wij de volgende activiteiten verricht: Deskresearch Dataverzameling Data-analyse (op basis van declaratiebestanden tot en met 2017) Bespreken van concept resultaten met de opdrachtgever Opstellen van een tussenrapportage. Voorliggende tussenrapportage geeft een overzicht op hoofdlijnen, waarbij middelen die bij dezelfde groep horen en dezelfde route volgen (zie hoofdstuk 2) naast elkaar worden gezet. We presenteren de bevindingen in de tussenrapportage in principe zonder weergave van merk- of stofnamen. Fase 2 is erop gericht om voor de geselecteerde middelen mogelijke redenen voor toegankelijkheids- of beschikbaarheidsproblemen te achterhalen en tevens oplossingen te inventariseren (deelvraag 3). Dit gebeurt via interviews en groepsbijeenkomsten. In de interviews is tevens ruimte om middelen te benoemen van vóór 2012 die aandacht behoeven. Dat leidt tot een selectie van cases voor nadere verdieping. 48

53 De eindrapportage zal bestaan uit een weergave van algemene bevindingen voor de totale groep nietoncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode en daarnaast een beschrijvend deel voor enkele geselecteerde weesgeneesmiddelen waar bijzonderheden zijn geconstateerd ten aanzien van de toegankelijkheid en beschikbaarheid op de Nederlandse markt. 49

54 2 Selectie van middelen 2.1 Inleiding In fase 1 is een zorgvuldige en transparante werkwijze gebruikt om zodoende op een logische, helder uitlegbare wijze te komen tot het gewenste overzicht. Dit hoofdstuk zoomt in op de domeinafbakening en het identificeren, selecteren en includeren van te onderzoeken weesgeneesmiddelen. 2.2 Definitie en afbakening Weesgeneesmiddelen definiëren wij als geneesmiddelen die een Europese status als weesgeneesmiddel hebben gekregen, dat wil zeggen dat zij volgens de Verordening (EG) nr. 141/2000) een weesaanduiding (Orphan Designation) hebben verkregen. De lijst geregistreerde geneesmiddelen met een weesgeneesmiddelen-aanduiding vormt de basis voor het verdere onderzoek. 14 Dit onderzoek gaat specifiek over de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode In overleg met Zorginstituut zijn hemato-oncologische weesgeneesmiddelen ook niet meegenomen in de analyses Weesgeneesmiddelen voor de behandeling van oncologische (inclusief hemato-oncologische) aandoeningen kennen een andere dynamiek dan de overige weesgeneesmiddelen. Voor zeldzame ziekten is regelmatig maar één medicijn beschikbaar, terwijl behandelingen tegen kanker elkaar snel opvolgen. Daarnaast is het beloop van weesziekten veelal anders dan bij kanker (Zorginstituut, 2018). Bij oncologie is de behandelduur vaak relatief kort (hetgeen vaak samenhangt met een hoge sterfte), bij niet-oncologische middelen gaat het vaak om chronische ziekten met een levenslange behandelduur en bijbehorende kosten. Bovendien valt op dat de vraagprijs van oncologische weesgeneesmiddelen hoog is, maar aanzienlijk lager ligt dan de niet-oncologische weesgeneesmiddelen. De geneesmiddelen kunnen worden uitgesplitst naar groepen. De extramurale weesgeneesmiddelen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) worden voor opname in het basispakket door het Zorginstituut beoordeeld, de intramurale geneesmiddelen kennen een open instroom tenzij deze, op basis van de sluiscriteria (macrokosten en kosten per patiënt per jaar), door de Minister in de pakketsluis voor dure geneesmiddelen (verder: sluis) worden geplaatst 15. Deze beide sporen kennen een andere beoordelingsprocedure en daarmee potentieel een andere doorlooptijd. Zowel intramurale als extramurale weesgeneesmiddelen zijn meegenomen in de analyses. Voor alle geselecteerde weesgeneesmiddelen is gekeken naar de beoordelingsprocedure (indien van toepassing), het moment van opname in het basispakket en de aanvraag van de add-on code (intramuraal). Vervolgens zijn declaratiegegevens geanalyseerd op basis van de Z-index codes of (bij oudere add-ons) de add-on codes om het gebruik in de praktijk, en daarmee de feitelijke toegankelijkheid voor patiënten, te achterhalen. 2.3 Selectie geneesmiddelen In totaal is bij ruim geneesmiddelen een weesgeneesmiddelenstatus toegekend door de EMA. Van deze middelen zijn 136 geneesmiddelen geregistreerd. Na exclusie van middelen die zijn geregistreerd voor 1 januari 2012 of na 31 december 2017 blijven 86 geneesmiddelen over. Een deel daarvan betreft middelen voor de behandeling van een oncologische of hemato-oncologische aandoening, die eveneens worden geëxcludeerd (zie 2.2) Hoewel de sluis-procedure officieel bekrachtigd is in juli 2018, zijn diverse weesgeneesmiddelen al eerder via deze route in het basispakket ingestroomd. Een geneesmiddel komt in aanmerking voor de sluis indien met de behandeling van één nieuwe indicatie of meerdere nieuwe indicaties samen het verwacht macrokostenbeslag 40 miljoen of meer per jaar bedraagt, of de kosten van een behandeling voor een nieuwe indicatie per behandeling per jaar of meer zijn én het verwachte macrokostenbeslag van die behandeling 10 miljoen of meer per jaar bedraagt. 50

55 Tabel 1 Inclusie en exclusiecriteria bij de selectie van niet oncologische weesgeneesmiddelen Reden voor inclusie of exclusie van weesgeneesmiddelen Aantal geïncludeerd Totaal lijst toegekende weesgeneesmiddelenstatus in EU Totaal lijst geregistreerde geneesmiddelen in EU met weesgeneesmiddelenstatus 136 Na exclusie geneesmiddelen met registratiedatum voor en na Na exclusie geneesmiddelen met indicatie behandeling oncologische of hematologische aandoening 52 Na samenvoegen van een aantal subindicaties binnen één indicatie 45 Bron: (d.d. 3 juli 2017) Na exclusie resteert een lijst van 52 te analyseren niet-oncologische weesgeneesmiddelen, maar daarbij zijn enkele bijzonderheden. Een aantal geneesmiddelen heeft namelijk meerdere (wees)indicaties, waarbij soms één of meerdere geregistreerde indicaties een registratiedatum hebben tussen en : Isavuconazol (Cresemba ); wordt zowel gebruikt voor de indicatie invasieve aspergillose als voor mucormycose. In het onderzoek zijn deze twee verschillende indicaties samengenomen, waarbij wel de twee doorlopen procedures (GVS en add-on) separaat geanalyseerd zijn. Nintedanib (Ofev en Vargatef ); wordt zowel gebruikt voor IPF als voor longcarcinoom. Deze tweede indicatie betreft oncologie, en was derhalve al geëxcludeerd op basis van dat criterium. Pasireotide (Signifor en Signifor LAR ) ; wordt zowel gebruikt voor de indicatie cushing als voor acromegalie. De registraties voor deze twee indicaties hebben op verschillende momenten (beide tussen 2012 en 2017) plaatsgevonden en derhalve zijn deze twee indicaties separaat geanalyseerd. Eculizumab (Soliris ); wordt zowel gebruikt voor de indicatie myasthenia gravis, als voor PHN en ahus. De laatste twee indicaties waren al geregistreerd voor 1 januari 2012, en zijn derhalve geëxcludeerd. Alleen de indicatie myasthenia gravis valt binnen de onderzoeksperiode en is geïncludeerd. Glycerolfenylbutyraat (Ravicti ) is geregistreerd voor ureumcyclusstoornissen (UCD), waaronder deficiënties in carbamoylfosfaatsynthase I (CPS), ornithinecarbamoyltransferase (OTC), argininosuccinaatsynthetase (ASS), argininosuccinaatlyase (ASL), arginase I (ARG) en ornithinetranslocasedeficiënt hyperornithinemie-hyperammoniëmie-homocitrullinemie (HHH)-syndroom. Deze zes deelindicaties zijn, net als bij de beoordeling door het Zorginstituut, samengenomen. In totaal zijn daarmee van 45 weesgeneesmiddelen in totaal 46 indicaties meegenomen in dit onderzoek. Voor twee geneesmiddelen zijn twee procedures doorlopen, daarbij is aanvankelijk een add-on procedure in zijn geheel doorlopen (en is een add-on afgegeven) en is enige tijd later eveneens een GVS-procedure gestart en doorlopen. Daarmee zijn 48 procedures geanalyseerd. Bijlage 1 bevat een overzicht van de middelen, met informatie over stofnaam, merknaam, fabrikant, registratienummer met datum van marktregistratie, en indicatie. 51

56 3 Bevindingen 3.1 Inleiding De tussenrapportage geeft een aantal bevindingen op hoofdlijnen, ten behoeve van de Monitor Weesgeneesmiddelen die in de loop van 2019 zal verschijnen. De onderzoekers beperken zich daarbij tot weergeven van de feiten zonder oordeel of verklaring. Het betreft de doorlooptijd: - vanaf registratie (in voorkomende gevallen via beoordeling) tot aan opname in het basispakket; - vanaf registratie tot aan de realisatie van de vergoedingsstatus; - vanaf registratie tot aan gebruik in de praktijk. Sommige van de genoemde procedures kunnen parallel lopen. Het gebruik in de praktijk is voor deze tussenrapportage gebaseerd op analyses van de declaratiebestanden tot en met Voor de eindrapportage zullen we de data-analyse aanvullen met de gegevens uit de declaratiebestanden tot en met In de eindrapportage zal nader worden ingegaan op mogelijke verklaringen en oorzaken voor een aantal opvallende bevindingen. 3.2 Groepen geneesmiddelen De 45 geïncludeerde geneesmiddelen met hun 48 procedures vallen uiteen in een aantal groepen. Geneesmiddelen kunnen intramuraal worden toegepast als onderdeel van een behandeling in het ziekenhuis, of extramuraal rechtstreeks aan een verzekerde worden geleverd. Extramurale geneesmiddelen komen in aanmerking voor vergoeding zodra het middel is opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Intramurale geneesmiddelen kennen daarentegen een open instroom mits zij voldoen aan de stand van de wetenschap en praktijk en niet door de Minister, op basis van de sluiscriteria, voorlopig zijn uitgesloten van opname in het basispakket. Voor intramurale geneesmiddelen wordt een add-on aangevraagd om vergoeding mogelijk te maken. Bijna de helft van de middelen (22 geneesmiddelen, 46%) is aangemeld en beoordeeld voor opname in het GVS. Voor ruim een kwart van de middelen (14 geneesmiddelen, 29%) is een add-on aangevraagd. Voor twee geneesmiddelen is zowel een GVS-aanvraag ingediend als ook een add-on aangevraagd. Dit betreft de dubbel doorlopen procedure die in 2.3 is toegelicht én een geneesmiddel voor twee indicaties, waarbij voor de ene indicatie extramurale toediening en voor de andere indicatie intramurale toediening plaatsvindt. Van eveneens een kwart van de middelen (12 middelen, 26%) is op dit moment geen GVS-beoordeling of add-on aanvraag bekend. Daarmee is de vergoedingsstatus onduidelijk, al is in één geval een specifieke afspraak gemaakt tussen fabrikant en zorgverzekeraars dat vergoeding buiten de add-on-route om georganiseerd is zodra zich een Nederlandse patiënt meldt en is er één middel waarvan de registratie is teruggetrokken. Voor de 11 middelen die momenteel (nog) niet beschikbaar zijn op de Nederlandse markt, is nadere analyse nodig alvorens kan worden vastgesteld hoe zich dit verhoudt tot de onderzoeksvraag 17. Uiteenlopende redenen kunnen immers ten grondslag liggen aan de keuze een geneesmiddel (nog) niet aan te melden voor opname in het Nederlandse basispakket (denk aan: de beschikbaarheid van voldoende alternatieven, onvoldoende/geen patiënten, geen draagvlak voor gebruik onder behandelaars, onvoldoende productiecapaciteit, onbekendheid met de Nederlandse procedures et cetera). Op dit moment (juli 2019) zijn 28 van de 45 geselecteerde geneesmiddelen toegelaten tot de Nederlandse markt en beschikbaar voor Nederlandse patiënten. Van 23 middelen is in de declaratiebestanden achterhaald dat de geneesmiddelen zijn toegepast bij patiënten. Daar hoort de kanttekening bij dat de declaratiebestanden met beschikbare informatie over het gebruik in de praktijk achterloopt bij de daadwerkelijke toepassing. Het is mogelijk 16 Het Zorginstituut heeft uit de bij hen beschikbare bestanden (GIP-data en DIS-data) de gewenste dataextracties gedaan. 17 De mogelijkheid bestaat dat er een andere route voor vergoeding wordt gevolgd, bijvoorbeeld als het gebruik van een geneesmiddelen is verwerkt in de totale DBC-prijs die een ziekenhuis in rekening brengt. 52

57 dat deze weesgeneesmiddelen voor het eerst zijn toegepast sinds 2017, en dat het aantal weesgeneesmiddelen dat de patiënt bereikt uiteindelijk wellicht hoger is. Tabel 2 Overzicht van de groepen weesgeneesmiddelen Totaal aantal geanalyseerde procedures 48 daarvan GVS 22 46% daarvan add-on 14 29% daarvan losse afspraak tussen fabrikant en zorgverzekeraars 1 2% daarvan niet beoordeeld/aangemeld 11 23% Aantal geselecteerde weesgeneesmiddelen 45 daarvan toegelaten en beschikbaar 28 62% daarvan toegepast bij patiënten * 23 51% * Dit aantal en aandeel kan nog stijgen. Zeker voor relatief recent toegelaten geneesmiddelen kan het zijn dat de eerste declaratie nog niet verwerkt is op basis van de beschikbare gegevens 3.3 Procedure voor extramurale weesgeneesmiddelen Extramurale geneesmiddelen worden voor opname in het basispakket beoordeeld door het Zorginstituut in het kader van het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Er is dan ook sprake van een zogeheten gesloten aanspraaksysteem, waarbij alleen geneesmiddelen op een positieve lijst zijn opgenomen in aanmerking komen voor vergoeding. Het besluit tot opname van een extramuraal geneesmiddel in het GVS neemt de minister van VWS op basis van het advies van Zorginstituut Nederland. Het Zorginstituut kijkt in het advies naar de pakketcriteria noodzakelijkheid (o.a. ziektelast), effectiviteit (therapeutische waarde), toegankelijkheid (o.a. de budgetimpact en afhankelijk daarvan eventueel kosteneffectiviteit) en neemt in het pakketadvies ook het advies van de Wetenschappelijk Adviesraad (WAR) en de Adviescommissie Pakket (ACP) mee. Een extramuraal geneesmiddel komt voor vergoeding in aanmerking zodra de Minister het Besluit tot opname in het GVS heeft gepubliceerd in de Staatscourant. GVS-middelen die bedoeld zijn voor dezelfde indicatie, dezelfde leeftijdscategorie, een gelijke toedieningsweg kennen en therapeutisch vergelijkbaar zijn, worden geclusterd op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering en kennen een vergoedingslimiet. De overige extramurale geneesmiddelen worden apart vermeld op bijlage 1B. Voor de geneesmiddelen op bijlage 1B wordt geen vergoedingslimiet vastgesteld. 18 Bij zowel 1A als ook 1B producten kunnen nadere voorwaarden (Bijlage 2) worden gesteld. Tabel 3 Processtappen voor de geïncludeerde extramurale weesgeneesmiddelen GVS (aangemeld voor beoordeling GVS, GVS 1A of GVS 1B) % - Negatieve beoordeling 5 23% - Onvoorwaardelijk positief advies 13 59% o Waarvan GVS 1A 7 o Waarvan GVS 1B 6 - Positief advies en advies prijsonderhandeling 4 18% o Waarvan GVS 1A 1 o Waarvan GVS 1B 3 - Patiënt bereikt (eerste declaratie zichtbaar) 10 45% 18 Meer informatie is te vinden op 53

58 3.4 Doorlooptijden De totale doorlooptijd vanaf het verkrijgen van de EMA-registratie tot aan publicatie in de Staatscourant van opname in de bijlagen van de Regeling Zorgverzekering is op drie niveaus geanalyseerd: 1. Tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en het indienen van het dossier voor aanvraag van de vergoeding door de fabrikant; 2. Tijd tussen het verzoek van de Minister voor een inhoudelijke toetsing en het advies van het Zorginstituut aan de Minister 19 ; 3. Tijd tussen het advies van het Zorginstituut en publicatie van het Besluit van de Minister in de Staatscourant. De doorlooptijden zijn weergegeven in grafieken per middel, waarbij de namen zijn vervangen door een cijfer. In deze tussenrapportage wordt alleen de data gepresenteerd zonder verdere toelichting. Deze zal in de verdiepende fase worden toegevoegd. Voor sommige middelen zijn niet alle kolommen weergegeven. In een dergelijk geval kan informatie (nog) ontbreken, of kan bijvoorbeeld de procedure (nog) niet volledig doorlopen zijn. In de eindrapportage is het voornemen om de individuele producten te presenteren waarbij, bij de door het Zorginstituut in overleg met veldpartijen geselecteerde producten of bij producten waar het relevant is, bevindingen worden voorzien van een toelichting. Figuur 1 bevat de doorlooptijden voor de vijf middelen die zijn uitgesloten van opname in het pakket als gevolg van een negatief standpunt of advies dit betrof drie keer een algemene GVS-aanvraag, één keer een GVS 1Aaanvraag en één keer een GVS 1B-aanvraag. Figuur 1 Overzicht van doorlooptijden van weesgeneesmiddelen die na beoordeling niet zijn opgenomen in het GVS (geanonimiseerd) Aantal dagen GVS neg adv 1 GVS neg adv 2 GVS neg adv 3 GVS neg adv 4 GVS neg adv 5 registratie > aanvraag registratie > advies opname pakket opname taxe patient bereikt 19 In geval van GVS-middelen dient het ministerie van VWS binnen een wettelijke termijn van 90 dagen een beslissing te nemen over het wel of niet opnemen van een geneesmiddel in het GVS. 54

59 Figuur 2 bevat de doorlooptijden van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1A. Figuur 2 Overzicht van doorlooptijden van de weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1A (geanonimiseerd) 1460 * GVS 1A-7 is uiteindelijk niet opgenomen in de taxe Aantal dagen GVS 1A-1 GVS 1A-2 GVS 1A-3 GVS 1A-4 GVS 1A-5 GVS 1A-6 GVS 1A-7 GVS 1A-8 GVS 1A-9 * registratie > aanvraag registratie > advies registratie > opname registratie > taxe registratie > eerste declaratie Figuur 3 bevat de doorlooptijden van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1B. Figuur 3 Overzicht van doorlooptijden van de weesgeneesmiddelen die zijn opgenomen in GVS 1B (geanonimiseerd) Aantal dagen GVS 1B-1 GVS 1B-2 GVS 1B-3 GVS 1B-4 GVS 1B-5 GVS 1B-6 GVS 1B-7 GVS 1B-8 registratie > aanvraag registratie > advies registratie > opname registratie > taxe registratie > eerste declaratie 55

60 Samengevat 20 Gemiddeld 430 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1A ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 45 dagen; meest vertraagde indiening: dagen) Gemiddeld 446 dagen na registratie wordt een GVS 1A product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 111 dagen; langste doorlooptijd: dagen) Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1A middelen 108 dagen 21. o 33% < 90 dagen; 78% < 180 dagen; 22% > 180 dagen. o Kortste doorlooptijd 14 dagen; langste doorlooptijd 197 dagen. Gemiddeld 542 dagen na registratie wordt een dossier GVS 1B ingediend bij het Zorginstituut (met als snelste indiening: 107 dagen; meest vertraagde indiening: dagen) Gemiddeld 779 dagen na registratie wordt een GVS 1B product opgenomen in het basispakket (met als kortste doorlooptijd: 218 dagen; langste doorlooptijd: dagen) Gemiddelde doorlooptijd beoordeling Zorginstituut was voor GVS 1B middelen 145 dagen 22 o 25% < 90 dagen; 63% < 180 dagen; 38% > 180 dagen. o Kortste doorlooptijd 67 dagen; langste doorlooptijd 259 dagen. 3.5 Procedure voor intramurale weesgeneesmiddelen Intramurale geneesmiddelen kennen in principe geen toetsing door het Zorginstituut en zijn na EMA-registratie automatisch onderdeel van het basispakket, mits zij tot de stand van de wetenschap en praktijk behoren en niet door de Minister expliciet (voorlopig) worden uitgesloten van opname, middels plaatsing in de sluis. Zorgverzekeraars zien dan nog wel toe op de toepassing van het criterium stand van de wetenschap en praktijk". Er geldt dan ook een zogeheten systeem van open instroom. Alleen wanneer de Minister een product (tijdelijk) heeft uitgesloten van opname in het basispakket door plaatsing in de sluis, geeft het Zorginstituut een advies op basis van de pakketcriteria. Dit is voor de geanalyseerde weesgeneesmiddelen één keer het geval geweest. Voor dat middel is vervolgens een financieel arrangement afgesloten. Voor één middel was de beoordeling positief, maar het advies gegeven om een prijsonderhandeling te starten. Ook voor dit middel is een financieel arrangement afgesloten. Een derde middel was aanvankelijk via de open instroom toegelaten, maar werd bij beoordeling en herbeoordeling duidelijk dat de effecten te gering zijn om vergoeding vanuit de basisverzekering te rechtvaardigen. Voor intramurale geneesmiddelen met een gemiddeld kostenbeslag van meer dan per patiënt per jaar, wordt vaak een add-on aangevraagd bij de NZa. Meestal wordt een gezamenlijke aanvraag van tenminste één zorgaanbieder en tenminste één zorgverzekeraar ingediend. Ook kan de NZa een add-on toekennen aan geneesmiddelen die eenzelfde stofnaam, farmaceutische vorm en sterkte hebben als die van een geneesmiddel met een reeds vastgestelde add-on prestatie 23. Sinds 1 januari 2019 wordt dit maandelijks automatisch vastgesteld 24. Het maximumtarief voor een add-on geneesmiddel is de apotheekinkoopprijs (AIP), zoals opgenomen in de G-standaard van de Z- index. 25 Dit leidt tot de bevinding dat dertien van de veertien (93%) geïncludeerde intramurale geneesmiddelen in het basispakket beschikbaar zijn en vergoed (kunnen) worden vanuit de basisverzekering. Van eveneens dertien middelen (93%) zijn tot nu toe declaratiegegevens teruggevonden, en is de conclusie dat deze middelen in ieder geval een deel van de patiënten hebben bereikt. 20 Van middelen waarvan de procedure nog niet volledig doorlopen is, tellen processtappen waar we wél informatie over hebben mee voor het gemiddelde van die processtap. 21 Een mogelijke verklaring is de klokstop. Een klokstop is een stopmoment in het beoordelingsproces waarbij de firma de tijd heeft om vragen van het Zorginstituut te beantwoorden. 22 Met opnieuw als mogelijke verklaring de klokstop. 23 Het gaat dan om middelen op hetzelfde GPK-niveau, de Generieke Productcode. 24 NZa-circulaire CI/18/31c, Wijziging aanvraagprocedure add-on geneesmiddelen en ozp stollingsfactoren, 15 oktober

61 3.6 Doorlooptijden Voor de veertien intramurale geneesmiddelen die vergoed (kunnen) worden vanuit de basisverzekering, zijn de doorlooptijden geanalyseerd vanaf de datum waarop de handelsvergunning is verkregen tot aan de datum waarop de add-on is toegekend (dat is de ingangsdatum van de beschikking van de NZa). De totale doorlooptijd op vier niveaus geanalyseerd: 1. tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en het aanvragen van de add-on; 2. tijd tussen de aanvraag van de add-on en het verlenen van de add-on (NZa tariefbeschikking); 3. tijd tussen het verlenen van de add-on (NZa tariefbeschikking) en een positieve duiding van verzekeraars; 4. tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en het aanmelden van het geneesmiddel in de G- standaard van de Z-index (eerste publicatiedatum Z-index). Daar waar een intramuraal geneesmiddel door de Minister expliciet (tijdelijk) is uitgesloten van opname in het basispakket en in de sluis is geplaatst, is de analyse uitgebreid met onderstaande vier niveaus: 1. tijd tussen het verkrijgen van de handelsvergunning en plaatsen in de sluis; 2. tijd tussen het plaatsen in de sluis en indienen van het dossier voor de vergoedingsaanvraag door de fabrikant; 3. tijd tussen het verzoek van de Minister voor een inhoudelijke toetsing en het advies van het Zorginstituut aan de Minister; 4. tijd tussen het advies van het Zorginstituut en het publicatie van het Besluit van de Minister in de Staatscourant. De doorlooptijden zijn weergegeven in grafieken per middel, waarbij de namen zijn vervangen door een cijfer. In deze tussenrapportage wordt alleen de data gepresenteerd zonder verdere toelichting. Deze zal in de verdiepende fase worden toegevoegd. Voor sommige middelen zijn niet alle kolommen weergegeven. In een dergelijk geval kan informatie (nog) ontbreken, of kan bijvoorbeeld de procedure (nog) niet volledig doorlopen zijn. In de eindrapportage is het voornemen om de individuele producten te presenteren waarbij, bij de door het Zorginstituut in overleg met veldpartijen geselecteerde producten of bij producten waar het relevant is, de bevindingen worden voorzien van een toelichting. De doorlooptijden van de veertien intramurale geneesmiddelen waarvoor een add-on is toegekend, zijn hieronder in Figuur 4 weergegeven. 57

62 Figuur 4 Overzicht van doorlooptijdens van de intramurale weesgeneesmiddelen tot tariefbeschikking (geanonimiseerd) 1460 * Een middel had voor andere indicaties de procedure al eerder doorlopen Aantal dagen Add-on 1 Add-on 2 Add-on 3 Add-on 4 Add-on 5 Add-on 6 Add-on 7 Add-on 8 Add-on 9 Add-on 10 Add-on 11 Add-on 12 Add-on 13 Add-on 14 * registratie > aanvraag registratie > add-on beschikbaar registratie > taxe registratie > beschikbaar registratie > eerste declaratie Samengevat Gemiddeld 329 dagen na registratie is er een add-on beschikbaar - Kortste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 45 dagen - Langste doorlooptijd van registratie tot aan beschikbaarheid 912 dagen o 79% < 90 dagen; 93% < 180 dagen; 7% > 180 dagen. 58

63 4 Conclusie Van 10 van de 22 (48%) GVS-producten zijn schaderegels gevonden. Vijf producten hebben een negatieve beoordeling gekregen. Voor zeven positief beoordeelde producten werd (nog) niets gedeclareerd. Gemiddeld werd een GVS 1A product toegediend 201 dagen na registratie, en een GVS 1B product 350 dagen. Van 13 van de 14 (93%) intramurale producten zijn schaderegels gevonden, waarbij één product na herbeoordeling alsnog is uitgesloten. Gemiddeld werd een product toegediend 423 dagen na registratie. Voor één product werd (nog) niets gedeclareerd. Hierbij moet vermeld worden dat de declaratiebestanden nog niet volledig zijn. Voor de 11 middelen die momenteel (nog) niet beschikbaar zijn op de Nederlandse markt, is nadere analyse nodig alvorens kan worden vastgesteld hoe zich dit verhoudt tot de onderzoeksvraag. Uiteenlopende redenen kunnen immers ten grondslag liggen aan de keuze een geneesmiddel (nog) niet aan te melden voor opname in het Nederlandse basispakket. Een voorlopige conclusie over de toegankelijkheid van de niet-oncologische weesgeneesmiddelen die zijn geregistreerd in de periode , is dat de doorlooptijden van de geanalyseerde middelen sterk uiteenlopen. In deze tussenrapportage duiden we opvallende uitschieters met betrekking tot de spreiding in doorlooptijd nog niet individueel, maar voor mogelijke verklaringen denken we aan tijd die nodig is voor de overdracht van handelsvergunningen, onbekendheid met de Nederlandse procedures bij buitenlandse registratiehouders en/of afstemming van internationale prijsstellingen. Dit komt overeen met bevindingen zoals beschreven in een recent gepubliceerd rapport (BS Health Consultancy, 2019). In overleg met het Zorginstituut en na afstemming met diverse veldpartijen worden geneesmiddelen geselecteerd die nader onderzoek vragen en in de eindrapportage individueel worden geduid. Literatuur BS Health Consultancy. Toegankelijkheid van innovatieve geneesmiddelen Onderzoek naar de doorlooptijden opnamen innovatieve geneesmiddelen in het basispakket zorgverzekering (Vinkeveen, 2019) Zorginstituut. Pakketbeheer Weesgeneesmiddelen (Diemen, 2015) Zorginstituut. Monitor Weesgeneesmiddelen 2018 (Diemen, 2018) 59

64 Bijlage 1 in deze rapportage van Zorgvuldig Advies No Active Substance Product Tradename Sponsor EU Designated Orphan Indication Designation 1 riociguat Methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H- Adempas Bayer AG (MSD) EU/3/07/518 Treatment of pulmonary arterial pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]-5- hypertension including treatment of chronic pyrimidinyl(methyl)carbamate thromboembolic pulmonary hypertension (PAH & CTEPH) 2 eftrenonacog alfa Recombinant fusion protein consisting of human coagulation factor IX attached to the Fc domain of human IgG1 ALPROLIX Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) EU/3/07/453 Treatment of haemophilia B (congenital factor IX deficiency) 3 cerliponase alfa Recombinant human tripeptidyl-peptidase 1 Brineura BioMarin International Limited EU/3/13/1118 Treatment of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 EU Centralised Nr Market registration EU/1/13/ EU/1/16/ EU/1/17/ mannitol Mannitolum Bronchitol Pharmaxis Europe Limited EU/3/05/325 Treatment of cystic fibrosis EU/1/12/ eliglustat (1R, 2R)-Octanoic acid [2-(2,3 -dihydro-benzo Cerdelga Genzyme Europe B.V. EU/3/07/514 Treatment of Gaucher Disease EU/1/14/ [1,4] dioxin-6 -yl)-2-hydroxy-1-pyrrolidin-1- ylmethyl-ethyl]-amide-l-tartaric acid salt 6 CDCA-Leadiant Chenodeoxycholic acid Chenodeoxycholic acid Lsigma-tau Arzeimittel GmbH EU/3/14/1406 Treatment of inborn errors of primary bile acid synthesis 7 human coagulation factor X Human coagulation factor X Coagadex Bio Products Laboratory Ltd (Germany) 8 isavuconazole Isavuconazonium sulfate Cresemba Basilea Medical Ltd (registratie overgenomen door Pfizer BV) 9 isavuconazole Isavuconazonium sulfate Cresemba Basilea Medical Ltd (registratie overgenomen door Pfizer BV) EU/1/16/ EU/3/07/471 Treatment of hereditary factor X deficiency EU/1/16/ EU/3/14/1276 Treatment of mucormycosis EU/1/15/ EU/3/14/1284 Treatment of invasive aspergillosis EU/1/15/ mercaptamine hydrochloride Cysteamine hydrochloride Cystadrops Orphan Europe S.A.R.L. EU/3/08/578 Treatment of cystinosis EU/1/15/ defibrotide Defibrotide Defitelio Gentium S.r.I. EU/3/04/212 Treatment of hepatic veno-occlusive EU/1/13/ disease 12 delamanib (R)-2-Methyl-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluoromethoxyphenoxy)piperidin-1- yl]phenoxymethyl}-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]oxazole Deltyba Otsuka Novel Products GmbH EU/3/07/524 Treatment of tuberculosis EU/1/13/ migalastat 1-deoxygalactonojirimycin hydrochloride Galafold Amicus Therapeutics UK Ltd EU/3/06/368 Treatment of Fabry disease EU/1/15/ alipogene tiparvovec Adeno-associated viral vector expressing Glybera uniqure Biopharma B.V. EU/3/04/194 Treatment of lipoprotein lipase deficiency EU/1/12/ lipoprotein lipase 15 #N/B Para-aminosalicylic acid Granupas Eurocept International B.V. EU/3/10/826 Treatment of tuberculosis EU/1/13/ tasimelteon Tasimelteon Hetlioz Vanda Pharmaceuticals Germany EU/3/10/841 Treatment of non-24-hour sleep-wake EU/1/15/ GmbH disorders in blind people with no light perception 17 ex vivo expanded autologous human corneal epithelial cells containing stem cells Ex-vivo expanded autologous human corneal epithelium containing stem cells 18 albutrepenonacog alfa Recombinant fusion protein linking human coagulation factor IX with human albumin 19 ivacaftor N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4- dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide 20 ivacaftor N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4- dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide Holoclar Chiesi Farmaceutici S.p.A. EU/3/08/579 Treatment of corneal lesions, with associated corneal (limbal) stem cell deficiency, due to ocular burns EU/1/14/ IDELVION CSL Behring GmbH EU/3/09/723 Treatment of haemophilia B EU/1/16/ Kalydeco Kalydeco Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited EU/3/08/556 Treatment of cystic fibrosis EU/1/12/ EU/3/08/556 Treatment of cystic fibrosis EU/1/12/ sebelipase alfa Recombinant human lysosomal acid lipase Kanuma Alexion Europe SAS EU/3/10/827 Treatment of lysosomal acid lipase deficiency EU/1/15/ #N/B Ketoconazole Ketoconazole HRA Laboratoire HRA Pharma EU/3/12/965 Treatment of Cushing s syndrome EU/1/14/ Cholic acid FGK Cholic acid Kolbam Retrophin Europe Limited EU/3/09/683 Treatment of inborn errors of primary bile acid synthesis responsive to treatment with cholic acid EU/1/13/ parathyroid hormone Recombinant human parathyroid hormone Natpar Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 25 concentrate of proteolytic en- zymes enriched in bromelain EU/3/13/1210 Treatment of hypoparathyroidism EU/1/15/ Purified bromelain NexoBrid MediWound Germany GmbH EU/3/02/107 Treatment of partial deep dermal and full thickness burns EU/1/12/ obeticholic acid 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid OCALIVA Intercept Pharma Ltd EU/3/10/753 Treatment of primary biliary cirrhosis EU/1/16/ nintedanib Nintedanib Ofev Boehringer Ingelheim International GmbH EU/3/13/1123 Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis EU/1/14/ macitentan Macitentan Opsumit Janssen-Cilag International NV EU/3/11/909 Treatment of pulmonary arterial hypertension 29 cholic acid Cholic acid Orphacol Laboratoires CTRS EU/3/02/127 Treatment of inborn errors in primary bile acid synthesis EU/1/13/ EU/1/13/ cenegermin Recombinant human nerve growth factor OXERVATE Dompé farmaceutici S.p.A. EU/3/15/1586 Treatment of neurotrophic keratitis EU/1/17/ mercaptamine Cysteamine bitartrate (gastroresistant) Procysbi Chiesi Farmaceutici S.p.A. EU/3/10/778 Treatment of cystinosis EU/1/13/ glycerol phenylbutyrate Glyceryl tri-(4-phenylbutyrate) Ravicti Horizon Pharma Ireland Limited EU/3/10/733 Treatment of UCD EU/1/15/ idebenone Idebenone Raxone Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH EU/3/07/434 Treatment of Leber's hereditary optic neuropathy EU/1/15/ teduglutide [gly2] Recombinant human glucagon-like peptide 35 afamelanotide [Nle4, D-Phe7]-alpha-melanocyte stimulating hormone Revestive Shire Pharmaceuticals Ireland Limited EU/3/01/077 Treatment of Short Bowel Syndrome EU/1/12/ SCENESSE Clinuvel Europe Limited EU/3/08/541 Treatment of erythropoietic protoporphyria EU/1/14/ pasireotide pasireotide Signifor Novartis Europharm Limited EU/3/09/670 Treatment of acromegaly EU/1/12/ pasireotide pasireotide Signifor Novartis Europharm Limited EU/3/09/671 Treatment of Cushing's disease EU/1/12/ bedaquiline (1R,2S) 6-bromo-alpha-[2- (dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-(1- naphthyl)-beta-phenyl-3-quinolineethanol Sirturo Janssen-Cilag International NV EU/3/05/314 Treatment of tuberculosis EU/1/13/ eculizumab Eculizumab Soliris Alexion Europe SAS EU/3/14/1304 Treatment of myasthenia gravis EU/1/07/ nusinersen sodium Antisense oligonucleotide targeted to the SMN2 gene Spinraza Biogen Netherlands B.V. EU/3/12/976 Treatment of 5q spinal muscular atrophy EU/1/17/ asfotase alfa Recombinant human tissue non-specific alkaline phosphatase - Fc - deca-aspartate fusion protein 42 autologous CD34+ enriched cell fraction that contains CD34+ cells transduced with retroviral vector that encodes for the human adenosine deaminase (ADA) cdna sequence from human haematopoietic stem/progenitor (CD34+) cells Autologous CD34+ cells transfected with retroviral vector containing adenosine deaminase gene 43 siltuximab Chimeric-anti-interleukin-6 monoclonal antibody 44 ataluren (3-[5-(2-fluoro-phenyl)-[1,2,4]oxadiazole-3-yl]- benzoic acid 45 elosulfase alfa Recombinant human N-acetylgalactosamine-6- sulfatase 46 pitolisant 1-{3-[3-(4- chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidine, hydrochloride 47 telotristat (S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4- chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)- 2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4- yl)phenyl)propanoate 48 allogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding form of the human low affinity nerve growth factor receptor ( LNGFR) and the herpes smplex I virus thymidine kinase (HSV- TK Mut2) Herpes simplex 1 virus-thymidine kinase and truncated low affinity nerve growth factor receptor transfected donor lymphocytes Strensiq Alexion Europe SAS EU/3/08/594 Treatment of hypophosphatasia EU/1/15/ Strimvelis Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. EU/3/05/313 Treatment of severe combined immunodeficiency (SCID) due to adenosine deaminase (ADA) deficiency EU/1/16/ Sylvant Janssen-Cilag International NV EU/3/07/508 Treatment of Castleman s disease EU/1/14/ Translarna PTC Therapeutics International Limited EU/3/05/278 Treatment of Duchenne muscular dystrophy EU/1/13/ Vimizim BioMarin International Limited EU/3/09/657 Treatment of mucopolysaccharidosis, type IVA (Morquio A Syndrome) EU/1/14/ Wakix Bioprojet Pharma EU/3/07/459 Treatment of narcolepsy EU/1/15/ Xermelo Ipsen Pharma EU/3/09/661 Treatment of carcinoid syndrome EU/1/17/ Zalmoxis MolMed S.p.A. EU/3/03/168 Adjunctive treatment in hematopoietic cell transplantation EU/1/16/

65 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT ATC Bijlage 4 Kosten en volume niet-oncologische weesgeneesmiddelen Totaal vergoede bedragen (* 1.000), aantal verzekerden en gemiddelde vergoeding per verzekerde (* 1.000) per middel per jaar merknaam (stofnaam) Marktautorisatie_ d einde marktexcl. ICD1 0 gr b r o n verg verz v_p_v verg verz v_p_v verg verz v_p_v verg verz v_p_v verg verz v_p_v A05AA01 Chenodeoxycholic IV E acid leadiant (chenodeoxycholzu ur) A16AA05 Carbaglu IV E (carglumaatzuur) A16AA06 Cystadane IV E (watervrij betaïne) A16AB02 Cerezyme IV E (imiglucerase) A16AB03 Replagal IV I (agalsidase alfa) A16AB04 Fabrazyme IV I (agalsidase bèta) A16AB05 Aldurazyme IV I (laronidase) A16AB07 Myozyme IV I (alglucosidase alfa) A16AB08 Naglazyme IV I (galsulfase) A16AB09 Elaprase IV I (idursulfase) A16AB10 Vpriv IV E (velaglucerase alfa) A16AB12 Vimizim (elosulfase IV I alfa) A16AX04 Orfadin (nitisinone) IV E A16AX05 Wilzin IV E (zinkacetaatdihydra at) A16AX06 Zavesca (miglustat) IV E A16AX07 A16AX10 Kuvan (sapropterine) Cerdelga (eliglustat) IV E IV E

66 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT B01AC11 Ventavis (iloprost) IX E B01AX01 Defitelio XI I (defibrotide) B02BD04 Alprolix III I (eftrenonacog alfa) B02BD04 Idelvion III I (albutrepenonacog alfa) B02BX04 Nplate III E (romiplostim) B06AC02 Firazyr (icatibant) III E C02KX01 Tracleer (bosentan) IX / E XIII C02KX02 Volibris IX E (ambrisentan) C02KX04 Opsumit IX E (macitentan) C02KX05 Adempas IX E (riociguat) D02BB02 Scenesse IV I (afamelanotide) G04BE03 Revatio (sildenafil IX E (als citraat)) H01AC03 Increlex IV I (mecasermine) H01AX01 Somavert IV E (pegvisomant) H01CB05 Signifor IV E (Acromegalie) (pasireotide (pamoaat)) Signifor (Cushing) II / IV E (pasireotide (diaspartaat)) J01DF01 Cayston IV E (aztreonam) J01GB01 Tobi Podhaler IV E (tobramycine) J02AB02 Ketoconazole HRA IV E (ketoconazol) J02AC05 Cresemba I I (isavuconazol) J04AK05 Sirturo I (bedaquiline) L01XE31 Ofev (nintedanib) X E

67 L01XX05 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT Siklos (hydroxycarbamide ) III E I Totaal L01XX35 Xagrid (anagrelide) II E I L04AA25 Soliris (eculizumab) III / I VI L04AC11 Sylvant II I (siltuximab) L04AX05 Esbriet (pirfenidon) X E N02BG08 Prialt (ziconotide) E N03AF03 N03AX17 N06BX13 N07XX05 N07XX08 R07AX02 V03AC03 Inovelon (rufinamide) Diacomit (stiripentol) Raxone (idebenone) Firdapse (amifampridine) Vyndaqel (tafamidis) Kalydeco (ivacaftor) Exjade (deferasirox) VI E VI E VII E VI E IV / E VI IV E I Totaal III E TOTAAL 195 miljoen 209 miljoen 235 miljoen 261 miljoen 272 miljoen Middel met een lopend financieel arrangement Middel sinds 2016 niet meer opgenomen in basispakket Middelen waarvoor declaraties zijn gevonden buiten de periode dat het middel in het GVS was opgenomen (bron E) of met intramurale declaraties voor een combinatie van middel indicatie die extramuraal verwacht wordt (bron = I) Totaal vergoede bedragen (* 1.000), aantal verzekerden en gemiddelde vergoeding per verzekerde (* 1.000) per middel per jaar

68 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT ATC merknaam (stofnaam) Marktauto risatie_d einde marktexcl ICD 10 gr b r o n verg verz v_p_v verg verz v_p_v verg verz v_p_v verg verz v_p_v verg verz v_p_v A05AA01 Chenodeoxycholic IV E acid leadiant (chenodeoxycholzuur) A16AB08 Naglazyme IV E (galsulfase) G04BE03 Revatio (sildenafil IX E (als citraat)) J02AB02 Ketoconazole HRA IV E (ketoconazol) L01XE31 Ofev (nintedanib) X I L01XX35 Xagrid (anagrelide) II E L04AX05 Esbriet (pirfenidon) X E N06BX13 Raxone (idebenone) VII E TOTAAL afwijkende declaraties 0, Vergoede bedragen inclusief 6% BTW * ICD 10 gebieden (o.b.v. op Orphanet bij middel vermelde indicatie en ICD-10 code(s)): I - Bepaalde infectieziekten en parasitaire aandoeningen II Nieuwvormingen III - Ziekten van bloed en bloedvormende organen en bepaalde aandoeningen van immuunsysteem IV - Endocriene ziekten en voedings- en stofwisselingsstoornissen VI - Ziekten van zenuwstelsel VII - Ziekten van oog en adnexen IX - Ziekten van hart en vaatstelsel X - Ziekten van ademhalingsstelsel XI - Ziekten van spijsverteringsstelsel XIII - Ziekten van bot-spierstelsel en bindweefsel

69 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT Bijlage 5 Kosten en volume oncologische weesgeneesmiddelen Totaal vergoede bedragen (* 1.000), aantal verzekerden en gemiddelde vergoeding per verzekerde (* 1.000) per middel per jaar ATC L01AB01 L01AC01 L01BB02 L01BB06 L01BB07 L01BC07 L01BC08 L01CX01 L01XC10 L01XC12 L01XC15 L01XC19 L01XC24 L01XC26 L01XC27 merknaam (stofnaam) Busilvex (busulfan) Tepadina (thiotepa) Xaluprine (mercaptopurine) Evoltra (clofarabine) Atriance (nelarabine) Vidaza (azacitidine) Dacogen (decitabine) Yondelis (trabectedine) Arzerra (ofatumumab) Adcetris (brentuximab vedotine) Gazyvaro (obinutuzumab) Blincyto (blinatumomab) Darzalex (daratumumab) Besponsa (inotuzumab ozogamicine) Lartruvo (olaratumab) Marktautorisatie _d einde marktexcl br o n Totaal vergoe d Aanta l verz. Vergo ed per verz. Totaal vergoe d Aanta l verz. Vergo ed per verz. Totaal vergoe d Aanta l verz. Vergo ed per verz. Totaal vergoe d Aanta l verz. Vergo ed per verz. Totaal vergoe d I I E I I I I I I I I I I I I Aanta l verz. Verg oed per verz.

70 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT L01XC31 Bavencio I (avelumab) L01XE01 Glivec (imatinib) I L01XE05 Nexavar I (sorafenib) L01XE06 Sprycel I (dasatinib) L01XE08 Tasigna I (nilotinib) L01XE09 Torisel I (temsirolimus) L01XE10 Votubia I (everolimus) * L01XE14 Bosulif I (bosutinib) L01XE24 Iclusig I (ponatinib) L01XE27 Imbruvica I (ibrutinib) L01XE29 Lenvima I (lenvatinib) L01XX19 Onivyde I (irinotecan) ** L01XX23 Lysodren I (mitotaan) L01XX27 Trisenox I (arseentrioxide) L01XX42 Farydak I (panobinostat) L01XX45 Kyprolis I (carfilzomib) L01XX46 Lynparza I (olaparib) L01XX50 Ninlaro I (ixazomib) L01XX52 Venclyxto I (venetoclax) L03AX15 Mepact I (mifamurtide) L03AX16 Mozobil (plerixafor) I

71 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT L04AX02 Thalidomide I *** Celgene (previously Thalidomide Pharmion) (thalidomide) L04AX04 Revlimid I (lenalidomide) L04AX06 Imnovid I (pomalidomide) V03AF02 Savene (dexrazoxaan) I TOTAAL** 117 miljoen 133 miljoen 151 miljoen 182 miljoen 217 miljoen Vergoede bedragen inclusief 6% BTW * Everolimus is sinds 2013 add-on geneesmiddel. De add-on-declaraties betroffen t/m 2016 waarschijnlijk voornamelijk het middel Afinitor t.b.v. borst- en nierkanker en voor een kleiner deel het weesgeneesmiddel Votubia voor de weesindicatie; everolimus is daarom in de add-on declaraties t/m 2016 niet meegenomen. Vanaf 2017 is de nieuwe add-on registratie ingegaan waarin onderscheiden kan worden welk middel (merk) voor welke indicatie is ingezet; vanaf 2017 zijn alleen declaraties onder de merknaam Votubia meegeteld. ** De in de Monitor 2018 gerapporteerde totaalbedragen waren hoger dan de nu gerapporteerde bedragen voor de betreffende jaren. In de Monitor 2018 is onterecht de t/m 2016 geldende add-on code voor werkzame stof irinotecan meegenomen, dit betrof de indicatie colorectaal carcinoom. Pas in oktober 2016 is Europees marktautorisatie ingegaan voor Onivyde t.b.v. de weesindicatie 'zeldzaam carcinoom van de pancreas'; de declaraties onder de oude add-on code voor irinotecan zijn in deze monitor niet meer meegenomen wat de daling in de totaalbedragen en aantallen verzekerden t.o.v. de in de voorgaande monitor gepresenteerde getallen verklaart. Vanaf 2017 zijn alleen declaraties onder de merknaam Onivyde geselecteerd. *** Voor thalidomide zijn o.b.v. de add-on registratie t/m 2016 declaraties gevonden. Met ingang van de nieuwe add-on registratie per 2017 zijn geen registraties gevonden voor Thalidomide Celgene met marktautorisatiedatum Of de declaraties in 2015 en 2016 hieraan voldeden is niet te achterhalen.

72 Monitor Weesgeneesmiddelen in de praktijk augustus 2019 EERSTE CONCEPT Middelen waarvoor declaraties zijn gevonden buiten de periode dat het middel in het GVS was opgenomen (bron E) of met intramurale declaraties voor een combinatie van middel indicatie die extramuraal verwacht wordt (bron = I) Totaal vergoede bedragen (* 1.000), aantal verzekerden en gemiddelde vergoeding per verzekerde (* 1.000) per middel per jaar ATC merknaam (stofnaam) Marktautorisatie_d einde marktexcl. br o n Totaal vergoed Aantal verz. Vergoed per verz. Totaal vergoed Aantal verz. Vergoed per verz. Totaal vergoed Aantal verz. Vergoed per verz. L01AB01 Busilvex (busulfan) E L01AC01 Tepadina (thiotepa) E L01BB02 Xaluprine (mercaptopurine) E L01BC07 Vidaza (azacitidine) E L01BC08 Dacogen (decitabine) E L01CX01 Yondelis (trabectedine) E L01XC12 Adcetris (brentuximab E vedotine) L01XC24 Darzalex (daratumumab) E L01XE01 Glivec (imatinib) E L01XE05 Nexavar (sorafenib) E L01XE06 Sprycel (dasatinib) E L01XE08 Tasigna (nilotinib) E L01XE09 Torisel (temsirolimus) E L01XE10 Votubia (everolimus) E L01XE24 Iclusig (ponatinib) E L01XE27 Imbruvica (ibrutinib) E L01XX45 Kyprolis (carfilzomib) E L01XX46 Lynparza (olaparib) E L01XX50 Ninlaro (ixazomib) E L04AX04 Revlimid (lenalidomide) E L04AX06 Imnovid (pomalidomide) E TOTAAL afwijkende declaraties