2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Propofol Hospira 10 mg/ml emulsie voor injectie of infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml emulsie voor injectie of infusie bevat 10 mg propofol. Elke 20 ml injectieflacon bevat 200 mg propofol. Elke 50 ml injectieflacon bevat 500 mg propofol. Elke 100 ml injectieflacon bevat 1000 mg propofol. Hulpstoffen met bekend effect Elke ml emulsie voor injectie of infusie bevat 100 mg sojaolie en ongeveer 0,016 mmol (0,4 mg) natrium. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Emulsie voor injectie of infusie. Witte tot iets gebroken witte emulsie, met een melkachtige verschijning zonder tekenen van olievorming in de emulsie en zonder zichtbare deeltjes. ph: Osmolaliteit: mosm/kg 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Propofol Hospira is een kortwerkend intraveneus algeheel anestheticum voor: - Inductie en onderhoud van algemene anesthesie bij volwassenen en kinderen >1 maand - Sedatie ten behoeve van diagnostische en chirurgische ingrepen, alleen of in combinatie met lokale of regionale anesthesie bij volwassenen en kinderen >1 maand - Sedatie van geventileerde patiënten >16 jaar op intensive care-afdelingen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Lagere doses van propofol kunnen nodig zijn wanneer algehele anesthesie als aanvulling op regionale anesthesie wordt gebruikt. Dosering Volwassenen Inductie van algehele anesthesie Het wordt aanbevolen om, zowel bij gepremediceerde als ongepremediceerde patiënten, propofol te titreren naar de respons van de patiënt tot klinische signalen het intreden van de anesthesie aangeven (ongeveer 4 ml [40 mg] elke 10 seconden in een gezonde volwassene door bolus injectie of infusie). 1

2 De gebruikelijke dosering bij volwassenen tot 55 jaar is 1,5-2,5 mg/kg propofol. Een lage toedieningssnelheid van 20 tot 50 mg (2 5 ml/min) propofol per minuut verlaagt de totaal benodigde dosis. Bij patiënten ouder dan 55 jaar kan in het algemeen worden volstaan met een lagere dosis, die langzamer wordt toegediend. In patiënten met ASA III en IV moeten lagere toedieningssnelheden worden toegepast (ongeveer 2 ml [20 mg] elke 10 seconden). Onderhoud van algehele anesthesie De anesthesie kan worden onderhouden door propofol toe te dienen ofwel via een continue infuus ofwel via herhaaldelijke bolusinjecties om klinische tekenen van een lichte anesthesie te voorkomen. Herstel van de anesthesie gebeurt snel en het is daarom belangrijk om de toediening van propofol aan te houden tot het einde van de procedure. Continue infusie: de vereiste toedieningssnelheid varieert tussen patiënten maar gewoonlijk volstaat een toedieningssnelheid in de range van 4-12mg/kg/h om een voldoende anesthesie te onderhouden. Herhaalde bolusinjecties: als herhaalde bolusinjecties worden gebruikt, dient herhaling van de dosis plaats te vinden in stappen van 25 mg (2,5 ml) tot 50 mg (5,0 ml) propofol naargelang de klinische nood. Sedatie gedurende intensieve zorgen Bij de sedatie gedurende intensive care wordt aanbevolen propofol toe te dienen door middel van een continue infuus. De infusiesnelheid moet worden ingesteld op geleide van de beoogde sedatiediepte. Bij de meeste patiënten wordt voldoende sedatie verkregen met 0,3-4,0 mg/kg/uur propofol. (zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik ). Sedatie voor chirurgische en diagnostische ingrepen Voor het verkrijgen van sedatie tijdens chirurgische en diagnostische ingrepen, dienen de dosering en de toedieningssnelheid te worden aangepast aan de klinische respons. Als inleiding is 0,5-1 mg/kg propofol toegediend in 1 tot 5 minuten, voor de meeste patiënten voldoende. Onderhoud van sedatie kan worden bereikt door infusie van propofol te titreren tot het gewenste niveau van sedatie. Voor de meeste patiënten is 1,5-4,5 mg/kg/uur propofol voldoende. Aanvullend op de infusie kan een bolusinjectie van mg propofol worden gebruikt indien een snelle toename in sedatiediepte vereist is. Bij ASA III en IV patiënten kan het noodzakelijk zijn de toedieningssnelheid en dosering te verlagen. Oudere patiënten In oudere patiënten is de dosisvereiste voor inductie van de anesthesie lager. Bij verlaging van de dosis moet rekening worden gehouden met de fysieke toestand en leeftijd van de patiënt. De lagere dosis moet worden toegediend met een lagere snelheid en moet getitreerd worden naar de respons. Wanneer propofol wordt gebruikt voor het onderhoud van de anesthesie of sedatie, moet ook de infusiesnelheid of targetconcentratie worden verminderd. Bij ASA III en IV patiënten zullen verdere verlaging van de dosis en toedieningssnelheid noodzakelijk zijn. Snelle bolusinjecties (enkel of herhaald) dienen vermeden te worden bij oudere patiënten aangezien deze tot cardiorespiratoire depressie kunnen leiden. Pediatrische patiënten Inductie van algehele anesthesie Propofol mag niet worden gebruikt voor inductie van anesthesie in kinderen jonger dan 1 maand. Voor de inductie van de anesthesie in kinderen ouder dan 1 maand, moet propofol langzaam worden getitreerd tot klinische signalen het intreden van de anesthesie aangeven. De dosering moet worden 2

3 aangepast aan de leeftijd en/of lichaamsgewicht. De meeste patiënten ouder dan 8 jaar zullen ongeveer 2,5 mg/kg lichaamsgewicht propofol nodig hebben voor de inductie. Bij jongere kinderen, vooral in de leeftijd tussen 1 maand en 3 jaar, kunnen hogere doseringen noodzakelijk zijn (2,5 4 mg/kg lichaamsgewicht). Wegens een gebrek aan klinische ervaring worden lagere dosissen aanbevolen voor risicopatiënten. Voor patiënten met ASA III en IV worden lagere doseringen aanbevolen (zie ook rubriek 4.4). Onderhoud van de anesthesie Propofol dient niet gebruikt te worden voor onderhoud van anesthesie in kinderen jonger dan 1 maand De anesthesie kan worden onderhouden in kinderen ouder dan 1 maand door de toediening van propofol als infuus of door middel van herhaalde bolusinjecties om het vereiste niveau van anesthesie te handhaven. De toedieningssnelheid kan tussen patiënten aanzienlijk variëren, maar met snelheden van 9-15 mg/kg lichaamsgewicht per uur wordt doorgaans een toereikende mate van anesthesie bereikt. Bij jongere kinderen, vooral in de leeftijd tussen 1 maand en 3 jaar, kunnen hogere doseringen noodzakelijk zijn. Voor patiënten met ASA III en IV worden lagere doseringen aanbevolen (zie ook rubriek 4.4). Sedatie gedurende intensieve zorgen Propofol is gecontra-indiceerd voor de sedatie van geventileerde patiënten van 16 jaar of jonger die intensieve zorgen krijgen toegediend. Sedatie voor chirurgische en diagnostische ingrepen Propofol dient niet gebruikt te worden bij chirurgische en diagnostische ingrepen in kinderen jonger dan 1 maand. Bij kinderen ouder dan 1 maand moeten de dosering en toedieningssnelheid worden aangepast aan de vereiste sedatiediepte en de klinische respons. Als inleiding is voor de meeste pediatrische patiënten 1-2 mg/kg propofol nodig. Onderhoud van de sedatie kan worden bereikt door titratie van een propofolinfuus tot het gewenste niveau van sedatie is bereikt. Voor de meeste patiënten zal 1,5-9 mg/kg/uur nodig zijn. Het infuus kan worden aangevuld met een bolustoediening tot 1 mg/kg wanneer een snelle versterking van de sedatie vereist is. Voor patiënten met ASA III en IV kunnen lagere doseringen noodzakelijk zijn. Wijze van toediening Propofol Hospira kan gebruikt worden als trage bolusinjectie of infusie. Propofol heeft geen analgetische eigenschappen en daarom is meestal bijkomende analgetica nodig in aanvulling op Propofol Hospira. Containers moeten geschud worden voor gebruik. Indien twee lagen zichtbaar zijn na schudden mag de emulsie niet worden gebruikt. Alle inhoud die overblijft na éénmalig gebruik, moet worden vernietigd (zie rubriek 6.6). Voor gebruik moet de rubber stop worden gedesinfecteerd d.m.v. medische alcohol (spray of gedoopt doekje). Propofol Hospira bevat geen antimicrobiële bewaarmiddelen en onderhoudt de groei van microorganismen. Indien Propofol Hospira opgezogen dient te worden, moet dit onder aseptische omstandigheden gebeuren in een steriele injectiespuit of toedieningsset direct na het openen van de injectieflacon. Toediening aan de patiënt behoort vervolgens direct te geschieden. Gedurende de infusieperiode dient 3

4 de steriliteit van Propofol Hospira en het infuussysteem te worden gehandhaafd. Toediening van andere infusievloeistoffen in een infuuslijn met Propofol Hospira, dient nabij de canule-aansluiting plaats te vinden. Propofol Hospira mag niet worden toegediend via een microbiologisch filter. Propofol Hospira is bestemd voor éénmalig gebruik bij de individuele patiënt. In overeenstemming met vastgestelde richtlijnen voor andere lipidenemulsies mag een infusie met propofol niet langer duren dan 12 uur. Op het einde van de procedure of na 12 uur, welke het eerst is, moeten zowel het propofolreservoir als de infuuslijn worden weggegooid en indien nodig vervangen. Propofol kan gebruikt worden onverdund uit de glazen injectieflacon of enkel verdund met 5% dextrose (IV infusie BP) in glazen infuusflessen. Verdunningen, welke een verhouding van 1 op 5 (2 mg propofol per ml) niet mogen overschrijden, moeten onmiddellijk voor gebruik en onder aseptische omstandigheden worden bereid en moeten binnen de 6 uur na bereiding worden gebruikt. Een buret, druppelteller of volumetrische pomp moet in de infuuslijn aanwezig zijn. Met het risico van ongecontroleerde infusie moet rekening gehouden worden bij het bepalen van de maximale hoeveelheid propofol in de buret. Wanneer Propofol Hospira onverdund wordt gebruikt om de anesthesie te onderhouden, wordt het aanbevolen om altijd apparatuur zoals een spuitpomp of volumetrische infuuspomp te gebruiken om dosis en toedieningssnelheid te controleren. Propofol Hospira kan toegediend worden via een nabij de injectieplaats geplaatste Y-connector bij infusie van : - Dextrose 5% Intraveneuze Infusie BP - Natriumchloride 0,9% Intraveneuze Infusie BP - Dextrose 4% met natriumchloride 0,18% Intraveneuze Infusie BP Propofol Hospira mag voor toediening gemengd worden met een 500 microgram/ml alfentanil injectie-oplossing in een verhouding van 20 tot 50 volumedelen propofol per volumedeel alfentanil (20:1 tot 50:1 w/w). Er moet gebruik gemaakt worden van steriele technieken om mengsels te bereiden en deze moeten binnen 6 uur na bereiding worden toegediend. Om de pijn bij injectie te verlichten mag Propofol Hospira gemengd worden met een bewaringsmiddelenvrije 0,5% of 1% lidocaïne injectie-oplossing (zie rubriek 6.6 Verdunning en coadministratietabel). Voordat de spierrelaxantia atracurium of mivacurium worden toegediend via dezelfde infuuslijn als Propofol Hospira, dient men eerst de infuuslijn door te spoelen. Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Propofol Hospira bevat sojaolie. Niet gebruiken bij patiënten met overgevoeligheid voor aardnoten (pinda s) en soja. Propofol mag niet gebruikt worden voor sedatie bij kinderen van 16 jaar en jonger op de intensieve zorgafdeling (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Propofol mag enkel worden toegediend door personen die opgeleid zijn in de anesthesie (of, indien van toepassing, door artsen die opgeleid zijn in de zorg voor patiënten op de Intensieve Zorgafdeling). 4

5 De patiënt behoort voortdurend geobserveerd te worden en de faciliteiten voor het vrijhouden van de luchtwegen van de patiënt, kunstmatige beademing, zuurstofverrijking en andere resusciterende ondersteuning moet altijd aanwezig zijn. Propofol behoort niet door dezelfde persoon te worden toegediend die de chirurgische of diagnostische procedure uitvoert. Er zijn meldingen gerapporteerd van misbruik en verslaving aan propofol, voornamelijk door gezondheidszorgberoepsbeoefenaars. Net zoals bij andere algemene anesthetica kan de toediening van propofol zonder verzorging van de luchtwegen leiden tot fatale complicaties. Wanneer propofol wordt toegediend voor een bewuste sedatie bij chirurgische en diagnostische ingrepen, behoort de patiënt voortdurend geobserveerd te worden voor vroege aanwijzingen op hypotensie, luchtwegobstructie en zuurstoftekort. Wanneer propofol gebruikt wordt voor sedatie gedurende operatieve ingrepen, kunnen er zich ongewilde bewegingen van de patiënt voordoen, net zoals bij andere sedativa het geval is. Dit kan gevaarlijk zijn bij operatieve ingrepen die vereisen dat de patiënt onbeweeglijk is. Alvorens de patiënt te ontslaan, moet voldoende tijd in acht worden genomen om er zeker van te zijn dat te patiënt volledig bij bewustzijn is na algehele anesthesie. In een zeer zeldzaam geval kan het gebruik van propofol in verband worden gebracht met het ontstaan van een periode van postoperatieve bewusteloosheid, die vergezeld kan worden door een verhoging van de spiertonus. Dit kan eventueel worden voorafgegaan door een periode van waken. Hoewel herstel spontaan optreedt, dient de gepaste verzorging te worden toegepast op de bewusteloze patiënt. Functieaantasting door propofol kan over het algemeen niet worden gedetecteerd na 12 uur. De effecten van propofol, de procedure, de gelijktijdig toegediende medicatie, de leeftijd en de algemene toestand van de patiënt moeten in beschouwing worden genomen wanneer men patiënten informeert over: - Het belang een metgezel bij zich te hebben wanneer de patiënt de plaats verlaat waar propofol werd toegediend, - Gevaarlijke taken of taken die veel concentratie vereisen, zoals autorijden, uit te stellen, - Het gebruik van andere substanties die een sedatief effect kunnen hebben (waaronder benzodiazepines, opiaten, alcohol). Evenals bij andere intraveneuze anesthetica is extra aandacht geboden indien propofol gebruikt wordt bij patiënten met cardiale, respiratoire, nier- of leverfunctiestoornissen alsmede bij hypovolemie en algehele zwakte. De klaring van propofol is afhankelijk van de bloeddoorstroming, waardoor gelijktijdige medicatie die de hartminuutvolume reduceert, ook de propofolklaring vermindert. Propofol vertoont geen vagolitische activiteit en wordt geassocieerd met bradycardie (incidenteel ernstig) evenals met asystolie. De intraveneuze toediening van een anticholinergicum voorafgaand aan de inductie of tijdens het onderhoud van de anesthesie moet worden overwogen. Dit dient in het bijzonder te gebeuren in situaties waarbij de vagale tonus overheerst of wanneer propofol wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die bradycardie kunnen veroorzaken. Indien propofol wordt toegediend aan een patiënt met epilepsie, is de kans op optreden van convulsies aanwezig. Bijzondere aandacht is vereist bij patiënten met stoornissen in de vetstofwisseling of andere omstandigheden waarbij lipidenemulsies met zorg moeten worden gebruikt. Pediatrische patiënten 5

6 Het gebruik van propofol wordt niet aanbevolen bij pasgeborenen, aangezien deze patiëntenpopulatie nog onvoldoende onderzocht is. Farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) wijzen op een aanzienlijke vermindering van de klaring bij neonaten met een aanzienlijke interindividuele variabiliteit. Een relatieve overdosering kan optreden indien doseringen worden gebruikt die geadviseerd worden voor oudere kinderen, waardoor ernstige cardiovasculaire depressie kan optreden. Propofol mag niet worden gebruikt bij patiënten van 16 jaar en jonger voor sedatie op de Intensieve Zorgafdeling omdat de veiligheid en de doeltreffendheid van propofol voor sedatie voor deze leeftijdsgroep niet werd aangetoond (zie sectie 4.3). Advies voor Intensieve Zorgafdelingen Het gebruik van propofolemulsie-infusies voor sedatie op de Intensieve Zorgafdeling werd geassocieerd met een constellatie van metabole stoornissen en orgaansysteemfalen die kunnen leiden tot de dood. Eveneens zijn er zeer zeldzame meldingen gedaan van het ontstaan van metabole acidose, rhabdomyolyse, hyperkaliëmie, hepatomegalie, nierfalen, hyperlipidemie, hartaritmieën, Brugada-type ECG (verhoogd ST-segment en coved T-wave) en snel progressief hartfalen dat meestal niet reageert op behandeling met inotrope farmaca. De combinatie van deze bijwerkingen wordt ook wel het propofolinfusiesyndroom genoemd. Deze bijwerkingen werden het meest gezien bij patiënten met ernstige verwondingen aan het hoofd en bij kinderen met luchtweginfecties die doseringen kregen toegediend die hoger waren dan aangeraden voor volwassenen voor sedatie op de intensieve zorgafdeling. De volgende situaties zijn de voornaamste risicofactoren voor het ontstaan van deze symptomen: verminderde zuurstoftoevoer naar weefsels; ernstige neurologische schade en/of sepsis; hoge doses van één of meer van de volgende farmacologisch werkzame middelen: vasoconstrictors, steroïden, inotrope middelen en/of propofol (in het algemeen na een verhoging van de dosis in doses van 4 mg/kg/h voor meer dan 48 uur). De voorschrijver dient bedacht te zijn op de mogelijke ongewenste bijwerkingen bij patiënten met bovenvermelde risicofactoren en moet prompt overwegen om de dosering te verlagen óf om het gebruik van propofol te stoppen wanneer de bovenvernoemde bijwerkingen zich voordoen. Alle sedativa en therapeutische medicinale producten gebruikt op de intensieve zorgafdeling moeten worden getitreerd om een optimale zuurstofvoorziening en hemodynamische parameters te onderhouden. Aan patiënten met een verhoogde intracraniële druk (ICD) dient een geschikte behandeling te worden gegeven ter ondersteuning van de cerebrale perfusiedruk tijdens deze verandering in de behandeling. De verantwoordelijke arts wordt sterk aangeraden om de dosis van 4 mg/kg/uur voor zover mogelijk niet te overschrijden. De gepaste zorg moet worden toegepast bij patiënten met stoornissen in de vetstofwisseling of andere omstandigheden waarbij lipidenemulsies met zorg moeten worden gebruikt. Indien propofol wordt gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op lipidenoverload, is het aangeraden de plasmalipidenspiegels te controleren. Als er tekenen zijn van een onvoldoende eliminatie van vet, dan kan de toediening van propofol achteraf worden aangepast. Indien de patiënt tegelijkertijd intraveneus lipiden toegediend krijgt, moet de totale vetinname worden gereduceerd om rekening te houden met de lipiden die aanwezig zijn in de propofolformulatie; 1 ml Propofol Hospira bevat ongeveer 0,1 g vet. Verdere voorzorgen Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met mitochondriale ziekten. Deze patiënten kunnen vatbaar zijn voor exacerbaties van hun ziekte wanneer ze anesthesie, chirurgie of intensieve zorgen ondergaan. Onderhoud van de normothermie, het voorzien van carbohydraten en een goede hydratatie worden aanbevolen voor zulke patiënten. De eerste tekenen van een exacerbatie van een mitochondriale ziekte en van het propofolinfusiesyndroom kunnen gelijkaardig zijn. Propofol bevat geen antimicrobiële bewaarmiddelen en laat de groei van micro-organismen toe. 6

7 Indien Propofol Hospira opgezogen dient te worden, moet dit onder aseptische omstandigheden gebeuren in een steriele injectiespuit of toedieningsset direct na het openen van de injectieflacon. Toediening aan de patiënt behoort vervolgens direct te geschieden. Gedurende de infusieperiode dient de steriliteit van Propofol Hospira en het infuussysteem te worden gehandhaafd. Toediening van andere infusievloeistoffen in een infuuslijn met Propofol Hospira, dient nabij de canule-aansluiting plaats te vinden. Propofol Hospira mag niet worden toegediend via een microbiologisch filter. Propofol en elke spuit die propofol bevat, is bestemd voor éénmalig gebruik bij de individuele patiënt. In overeenstemming met vastgestelde richtlijnen voor het gebruik van lipidenemulsies mag een infusie met propofol niet langer duren dan 12 uur. Na een infusie (maximaal 12 uur) moet elke resterende hoeveelheid propofol en het infuusset worden weggegooid. De infusie mag worden hervat indien noodzakelijk. Propofol Hospira bevat ongeveer 0,016 mmol (0,4 mg) natrium per ml. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Propofol is gebruikt in associatie met spinale en epidurale anesthetica en met vaak gebruikte premedicatie, neuromusculaire blokkers, inhalatieanesthetica en analgetica; er werden geen farmacologische incompatibiliteiten vastgesteld. Lagere dosissen van propofol kunnen vereist zijn wanneer algehele anesthesie of sedatie gebruikt worden als supplement bij regionale anesthesie. Ernstige hypotensie werd gemeld na anesthetische inductie met propofol bij patiënten die behandeld werden met rifampicine. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap De veiligheid van propofol gedurende de zwangerschap is niet vastgesteld. Propofol mag daarom niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen tenzij absoluut noodzakelijk. Propofol passeert de placenta en kan neonatale depressie veroorzaken. Propofol kan echter wel gebruikt worden tijdens een geïnduceerde abortus. Borstvoeding Studies in moeders die borstvoeding geven, tonen aan dat kleine hoeveelheden propofol worden uitgescheiden in de moedermelk. Vrouwen moeten daarom geen borstvoeding geven gedurende 24 uur na toediening van propofol. Moedermelk geproduceerd tijdens deze periode moet weggegooid worden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen De patiënt dient erop gewezen te worden om geen auto te besturen of machines te bedienen en om potentieel gevaarlijke situaties te vermijden. Een aangetast functioneren wegens propofol kan normaal niet gedetecteerd worden na 12 uur (zie rubriek 4.4). 4.8 Bijwerkingen Inductie en onderhoud van anesthesie of sedatie met propofol is over het algemeen mild met minimale aanwijzingen voor excitatie. De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn farmacologisch voorspelbare bijwerkingen van een anestheticum of sedativum, zoals hypotensie. De aard, ernst en incidentie van de ongewenste bijwerkingen die zijn gemeld in patiënten die propofol krijgen toegediend, kunnen ook gerelateerd zijn aan de toestand van de patiënt of de uitgevoerde chirurgische of therapeutische procedures. De ongewenste bijwerkingen worden gerangschikt onder bepaalde frequenties, de meest voorkomende eerst, volgens de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot < 1/100); zelden ( 1/ tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 7

8 Tabel met bijwerkingen Systeem/Orgaan klasse Frequentie Bijwerking Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden anafylaxie, mogelijk met angio-oedeem, bronchospasme, erytheem en hypotensie Endocriene aandoeningen Niet bekend (9) Diabetes insipidus Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend (9) metabole acidose (5), hyperkaliëmie (5), hyperlipidemie (5) Psychische stoornissen Niet bekend (9) euforische stemming, drugsmisbruik en verslaving (8) Zenuwstelselaandoeningen Vaak hoofdpijn tijdens ontwaken Zelden epileptiforme bewegingen, inclusief convulsies, opisthotonus tijdens de inductie, anesthesie en het ontwaken: Zeer zelden postoperatieve bewusteloosheid Niet bekend (9) onvrijwillige bewegingen Hartaandoeningen Vaak bradycardie (1) Zeer zelden longoedeem Niet bekend (9) hartaritmiën (5) (5), (7), hartfalen Bloedvataandoeningen Vaak hypotensie (2) Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Soms Vaak trombose en flebitis tijdelijke apnoe tijdens inductie Niet bekend (9) respiratoire depressie (dosisafhankelijk) Maagdarmstelselaandoeningen Vaak misselijkheid en braken bij ontwaken Zeer zelden pancreatitis Lever- en galaandoeningen Niet bekend (9) hepatomegalie (5) Skeletspierstelsel- en Niet bekend (9) (3), (5) rhabdomyolyse bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden verkleuring van de urine na langdurige toediening Niet bekend (9) nierfalen (5) Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer zelden seksuele ontlading Zeer vaak lokale pijn tijdens de inductie (4) Zeer zelden weefselnecrose (10) na accidentele extravasculaire toediening Niet bekend (9) lokale pijn en zwelling na accidentele extravasculaire toediening Onderzoeken Niet bekend (9) (5), (6) Brugada type ECG Letsels, intoxicaties en Zeer zelden postoperatieve koorts verrichtingscomplicaties (1) Ernstige bradycardiëen zijn zeldzaam. Er zijn enkele geïsoleerde meldingen van progressie naar asystolie. (2) Af en toe kan hypotensie het gebruik van intraveneuze vloeistoffen en vermindering van de toedieningssnelheid van propofol vereisen. (3) Zeer zelden werd rhabdomyolyse waargenomen wanneer propofol in hogere doseringen dan 4 mg/kg/uur werd toegediend voor sedatie op de Intensieve Zorgafdeling (zie ook rubriek 4.4). (4) Kan worden geminimaliseerd door gebruik te maken van de grote aderen van de onderarm en de antecubitale fossa. Bij propofol kan lokale pijn ook verminderd worden door gelijktijdige toediening van lidocaïne. 8

9 (5) De combinatie van deze bijwerkingen wordt ook wel propofolinfusiesyndroom genoemd en kan voorkomen in ernstig zieke patiënten die vaak een hogere risicofactor hebben om deze bijwerkingen te ontwikkelen, zie rubriek 4.4. (6) Brugada type ECG - verhoogd ST-segment en T-wave inversie in het ECG (7) Snel progressief hartfalen (in enkele gevallen met fatale afloop) in volwassenen. In dergelijke gevallen reageerde het hartfalen niet op inotrope ondersteunende behandeling. (8) Misbruik van en verslaving aan propofol, vooral door gezondheidszorgbeoefenaars (9) Niet bekend gezien dit niet met beschikbare gegevens uit klinisch onderzoek kan worden bepaald. (10) Weefselnecrose werd gemeld waar de weefselviabiliteit werd aangetast. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdosering Een onbedoelde overdosering kan leiden tot cardiovasculaire en respiratoire depressie. Respiratoire depressie moet worden behandeld door kunstmatige beademing met zuurstof. Bij cardiovasculaire depressie wordt het hoofd omlaag gebracht en, in ernstige gevallen, plasmavervangingsmiddelen en bloeddrukverhogende medicatie toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: andere algemene anesthesiemiddelen, ATC-code: N01AX10 Propofol (2,6-diisopropylfenol) is een kortwerkend algemeen anestheticum met een zeer snelle intreding van de werking na ongeveer 30 seconden. Het ontwaken uit de anesthesie is gewoonlijk snel. Van het werkingsmechanisme van propofol, net als van andere algemene anesthetica, is weinig bekend. Het wordt echter verondersteld dat propofol zijn sedatieve/anesthetische werking kan uitoefenen door positieve beïnvloeding van de remmende werking van de neurotransmitter GABA op de GABA A -receptor-liganden met doorgangen. Bij toediening van propofol voor inductie en onderhoud van algehele anesthesie zijn over het algemeen een verlaagde gemiddelde arteriële bloeddruk en geringe veranderingen in frequentie van de hartslag waargenomen. Normaal blijven de hemodynamische parameters echter relatief stabiel gedurende onderhoud van algehele anesthesie, en de incidentie van ongunstige hemodynamische veranderingen is laag. Hoewel na toediening van propofol respiratoire depressie kan optreden, is deze kwalitatief vergelijkbaar met de effecten zoals veroorzaakt door andere intraveneuze anesthetica en is dit in de praktijk goed te beheersen. Propofol verlaagt de cerebrale doorbloeding, de intracraniale druk en het cerebrale metabolisme. De reductie in intracraniale druk is groter bij patiënten met een hogere intracraniale basisdruk. De patiënt ontwaakt gewoonlijk snel uit de anesthesie en herwint snel het bewustzijn met een lage incidentie van postoperatieve misselijkheid en braken. De incidentie van postoperatieve misselijkheid en braken is in het algemeen lager na anesthesie met propofol dan bij anesthesie door middel van een inhalatie-anestheticum. Er zijn aanwijzingen dat de 9

10 lagere incidentie van postoperatieve misselijkheid en braken gerelateerd is aan een anti-emetisch effect van propofol. Propofol veroorzaakt geen inhibitie van de synthese van adrenocorticale hormonen wanneer gebruikt in klinisch waarschijnlijke concentraties. Er is een beperkt aantal studies uitgevoerd naar de duur van de anesthesie met propofol bij kinderen. Deze duiden op een onveranderd veilig en effectief gebruik tot een duur van 4 uur. In de literatuur zijn gevallen bekend van gebruik bij kinderen tijdens verlengde ingrepen zonder een verandering in veiligheid en werkzaamheid. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Propofol wordt uitgebreid gedistribueerd en snel uit het lichaam verwijderd (totale lichaamsklaring: 1,5-2 liter/minuut). De klaring vindt plaats door metabolisme, hoofdzakelijk in de lever, waarbij het afhankelijk is van de bloeddoorstroming, om inactieve conjugaten van propofol en de metaboliet quinol te vormen, die met de urine worden uitgescheiden. Het verval van de propofolconcentratie na toediening van een bolusdosis of na het beëindigen van de infusie, kan beschreven worden in een open drie-compartimenten model met een snelle distributiefase (halfwaardetijd 2 4 minuten), een snelle eliminatiefase (halfwaardetijd minuten) en een tragere finale fase, die de redistributie van propofol vanuit weinig doorbloede weefsels weerspiegelt. Wanneer propofol gebruikt wordt om de anesthesie te onderhouden, zullen de bloedconcentraties de steady-state waarde voor de gegeven dosis en toedieningssnelheid asymptotisch benaderen. De farmacokinetiek is lineair over de aanbevolen range van infusiedoses en toedieningssnelheden. Na een enkelvoudige dosis van 3 mg/kg intraveneus steeg de propofolklaring per kg lichaamsgewicht met toename van de leeftijd als volgt: de gemiddelde klaring was bij neonaten < 1 maand oud aanzienlijk lager (n=25) (20 ml/kg/min) in vergelijking met oudere kinderen (n=36, leeftijd in de range van 4 maanden 7 jaar). Daarnaast was de inter-individuele variatie aanzienlijk bij neonaten (variërend van 3,7 78 ml/kg/min). Omdat deze beperkte hoeveelheid onderzoeksgegevens een grote variabiliteit laat zien, kan voor deze leeftijdsgroep geen doseringsadvies gegeven worden. De mediaan propofolklaring bij oudere kinderen na een enkelvoudige bolusinjectie van 3 mg/kg bedroeg 37,5 ml/min/kg (4-24 maanden) (n=8), 38,7 ml/min/g (11-43 maanden) (n=6), 48 ml/min/g (1-3 jaar) (n=12), 28,2 ml/min/kg (4-7 jaar) (n=10) in vergelijking met 23,6 ml/min/kg bij volwassenen (n=6). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit. Carcinogeniciteitsstudies zijn niet uitgevoerd. Reproductietoxiciteitsstudies hebben effecten aangetoond die gerelateerd zijn aan de farmacodynamische eigenschappen van propofol in hoge dosissen. Teratogene effecten zijn niet waargenomen. In studies over lokale tolerantie resulteerde de injectie van propofol in weefselschade rond de injectieplaats. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 10

11 6.1 Lijst van hulpstoffen Sojaolie, geraffineerd Ei-fosfatiden Glycerol Natriumhydroxide Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid De neuromusculaire blokkers, atracurium en mivacurium, mogen niet worden toegediend via dezelfde infuuslijn als Propofol Hospira zonder voorspoelen. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek Houdbaarheid Ongeopend: 2 jaar Na eerste opening: Het product moet onmiddellijk worden gebruikt na eerste opening. Na verdunning: Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 6 uur bij 25 C. Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de manier van openen/verdunnen het risico op microbiële besmetting uitsluit. Als het product niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de bewaaromstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Ongebruikte oplossing moet worden weggegooid. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet in de vriezer bewaren. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking Heldere glazen (type I) injectieflacons (20 ml, 50 ml en 100 ml) afgesloten met broombutylrubberen stop en een aluminium verzegeling. Verpakkingsgrootte: 1, 5, 10 of 20 injectieflacons per verpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Injectieflacons schudden voor gebruik. Parenterale producten moeten voor toediening geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels. Indien partikels aanwezig zijn, mag de emulsie niet worden gebruikt. Indien twee lagen zichtbaar zijn na schudden, mag de emulsie niet worden gebruikt. 11

12 Propofol Hospira is voor éénmalig gebruik in de individuele patiënt. Alle inhoud die nog overblijft na een éénmalig gebruik, moet worden vernietigd. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. De rubberen stop moet voor gebruik gedesinfecteerd worden met een medisch alcohol (spray of gedoopt doekje). Verdunning en co-administratie van Propofol Hospira met andere geneesmiddelen of infusievloeistoffen (zie ook Verder voorzorgen in rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Coadministratietechniek Mengen voor toediening Co-administratie via een Y-connector Additief of Bereiding verdunningsmiddel 5% dextrose oplossing Meng in een glazen infusiefles 1 deel Propofol Hospira met maximaal 4 delen 5% dextrose IV Infusie BP. Lidocaïnehydrochlorid Meng 20 delen e injectie (0,5% of 1% Propofol Hospira met zonder maximaal 1 deel van bewaarmiddelen) hetzij 0,5% hetzij 1% lidocaïnehydrochloride Alfentanil injectie (500 microgram/ml) injectie. Meng Propofol Hospira met alfentanil in een verhouding van 20:1 tot 50:1 v/v. 5% dextrose oplossing Toedienen via een Y- connector. Natriumchloride 0,9% IV infusie Dextrose 4% met natriumchloride 0,18% IV infusie Toedienen via een Y- connector. Toedienen via een Y- connector. Voorzorgen Het mengsel direct voor toediening aseptisch bereiden. Het mengsel is maximaal 6 uur stabiel. Het mengsel direct voor toediening aseptisch bereiden. Enkel gebruiken voor inductie. Het mengsel aseptisch bereiden. Het mengsel gebruiken binnen 6 uur na bereiding. Plaats de Y-connector dicht bij de plaats van injectie. Plaats de Y-connector dicht bij de plaats van injectie. Plaats de Y-connector dicht bij de plaats van injectie. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Hospira Benelux BVBA London Tower Noorderplaats Antwerpen België 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12

13 Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 november DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.8: 7 december