Inaugurele rede Prof. dr. Ellen van der Schoot

Transcriptie

1 Inaugurele rede Prof. dr. Ellen van der Schoot Op donderdag 22 november 2007 aanvaarde prof. dr. C.E. (Ellen) van der Schoot, benoemd tot hoogleraar Experimentele Immunohematologie, haar hoogleraarsambt door het uitspreken van een rede getiteld: 'Op zoek naar het verschil' Mevrouw de Rector Magnificus Mevrouw de Decaan Zeer gewaardeerde toehoorders, Bloed heeft van oudsher tot de verbeelding gesproken. Ik hoop dat ik met mijn rede over bloed ook tot uw verbeelding kan spreken en iets van mijn enthousiasme op u over kan brengen. De oude Grieken zagen bloed al als de belangrijkste van de vier lichaamssappen. Volgens de Griekse geneeskunde hing je gezondheid af van een goede samenhang tussen deze lichaamssappen. Hippocrates, de vader van de Westerse geneeskunde beschreef vanuit die gedachte het nut van aderlating voor vele ziekten. Een geneeskundige praktijk die maar liefst 2500 jaar heeft stand gehouden. In het oude testament wordt bloed als heilig beschouwd. In Leviticus staat: De ziel van het vlees is in het bloed en bloed werd gelijk gesteld aan het leven zelf. Vandaar dat Jehova getuigen nog steeds bloedtransfusies weigeren. Het bloed werd aanvankelijk als iets magisch gezien, hetgeen ook te herkennen is in de nog steeds voor bloed gebruikte naam levenselixer. De symbolische waarde die aan bloed werd toegekend blijkt ook uit het feit dat de eerste bloedtransfusies niet werden verricht voor het behandelen van bloedverlies, maar voor het behandelen van krankzinnigheid. Geesteszieken werd bloed afgenomen om de kwade sappen te verwijderen, en aan hen werd bloed gegeven ter kalmering. Vanzelfsprekend waren dit uiterst gevaarlijke behandelingen. De heftige transfusiereacties en de zwarte urine, zoals wij nu weten het gevolg van de bloedafbraak, werden echter gezien als gunstige tekenen: de zwarte gal werd uit het lichaam verwijderd. Jean-Baptiste Denis, een arts in dienst van Lodewijk XIV maakte voor de eerste bloedtransfusies gebruik van het bloed van kalveren en lammeren. Hij hoopte dat dergelijk bloed door zijn mildheid en zuiverheid de hitte en ziedendheid van het bloed van de patiënt zou wegnemen. Het kon niet anders dan dat deze experimenten, die rond 1666 werden uitgevoerd, tot fatale complicaties leidden. De paus ging zich er ook mee bemoeien, en bande de transfusiepraktijken uit de katholieke wereld. Het heeft tot het begin van de 19 e eeuw geduurd voordat bloedtransfusies weer werden toegepast. En hoewel bloed nog steeds niet helemaal van zijn mystieke betekenis was ontdaan, werd het nu heel wat wetenschappelijker aangepakt. Na uitgebreide dierexperimenten durfde de Engelsman James Blundell in 1818 transfusies bij mensen toe te passen. Hij kwam op basis van zorgvuldig onderzoek tot de nog steeds geldende conclusies dat mensen uitsluitend met menselijk bloed moesten worden getransfundeerd en dat transfusies alleen gegeven dienden te worden om bloedverlies te compenseren. Maar vanzelfsprekend bleef, door de volledige

2 onwetendheid over het bestaan van bloedgroepen, een bloedtransfusie in de hele 19 e eeuw een gevaarlijke behandeling. Bovendien moeten we ons realiseren dat de eerste bloedtransfusies gegeven werden in tijden waarin het uiterst moeilijk was om het instrumentarium te steriliseren en bovendien het bloed nog niet ontstold kon worden. Bij een bloedtransfusie was er daarom sprake van een directe transfusie, waarbij een chirurg de slagader van een donor verbond met een ader van de ontvanger. Aangezien echter in die tijd alle medische behandelingen grote risico s met zich meedroegen en een bloedtransfusie ook toen levensreddend kon zijn, werd het toch als een van de veiligste grote chirurgische ingrepen gezien. In het begin van de 20 e eeuw werden er nieuwe technologieën ontwikkeld door Unger en Lindeman, die transfusies technisch makkelijker maakten, waardoor het aantal transfusies toenam. Het verloop van een bloedtransfusie bleef echter geheel onvoorspelbaar en steeds meer artsen beschreven de mysterieuze transfusiereacties zonder te begrijpen waar die op berustten. Karl Landsteiner, een Weense onderzoeker, had al in 1900 beschreven dat de klontering, of te wel agglutinatie, die men kon waarnemen als men de rode bloedcellen van de ene persoon mengde met het serum van een andere persoon, gebaseerd was op een verschil in bloedgroep. Deze klontering associeerde hij met de antistof theorie van Paul Ehrlich, die kort tevoren had gepostuleerd dat het lichaam in staat is om beschermende afweerstoffen, de zogenaamde antistoffen, te maken tegen binnendringende ziektekiemen. Landsteiner veronderstelde dat er ook van dergelijke antistoffen in het lichaam konden voorkomen, die klontering konden veroorzaken van rode bloedcellen van iemand met een andere bloedgroep. Karl Landsteiner publiceerde deze studies, waarvoor hij in 1930 de Nobelprijs heeft gekregen, al in 1900 en 1901, maar jarenlang is deze kennis niet vertaald naar de praktijk 1,2. Uiteindelijk was het 12 jaar na Landsteiners studie dat dr Ottenberg in New York de kruisproef als eerste in een grote klinische studie toepaste, en aantoonde dat transfusiereacties voorkomen konden worden door voorafgaande bloedtests. Desondanks werden ook toen nog deze resultaten slechts met grote vertraging overgenomen. De chirurgen verdedigden hun territorium in de operatiekamer en vonden (ik citeer) dat ze niet gehinderd door de mensen in het lab moesten kunnen werken. Het duurde uiteindelijk tot na de eerste wereldoorlog voordat de medische wereld het belang van de kruisproef inzag en deze algemeen werd toegepast. Karl Landsteiner kon op grond van zijn experimenten met 22 labdonoren inclusief zichzelf aanvankelijk 3 typen bloed onderscheiden: Type A, type B en type C. Later is zijn type C bloedgroep O genoemd en werd ook bloedgroep AB herkend. U zult zich met mij kunnen voorstellen dat dankzij deze indeling de bloedtransfusie een stuk veiliger werd. Maar ook nu zag men het nog te simplistisch. Men ging er in die allereerste jaren vanuit dat zolang men iemand transfundeerde met bloed van de goede bloedgroep er geen problemen konden ontstaan. Men dacht dat er slechts 4 bloedgroepen waren, en dat de rode bloedcellen van individuen van dezelfde bloedgroep niet van elkaar onderscheiden zouden kunnen worden. Wanneer dit werkelijk zo zou zijn geweest, dan had ik hier nu niet voor u gestaan. Of in ieder geval u niet over dit onderwerp toegesproken. De werkelijkheid is veel ingewikkelder, en naast A, B en O is een groot aantal bloedgroep systemen nadien beschreven. Vandaag wil ik u meenemen in de zoektocht naar deze verschillen, waar wij binnen ons laboratorium een klein steentje aan hebben kunnen bijdragen. Op zoek naar serologische en moleculaire bloedgroep verschillen Er bleken dus meer dan vier typen bloed te bestaan. Ook wanneer men dezelfde bloedgroep getransfundeerd kreeg konden er bloedtransfusiereacties ontstaan. Het verschil tussen deze andere bloedgroepsystemen en het ABO systeem is dat bij het ABO systeem de afweerstoffen, de zogenaamde antistoffen, bij iedereen als het ware spontaan oftewel van nature voorkomen, als reactie van het immuunsysteem op wijd verbreid voorkomende, waarschijnlijk bacteriële, structuren waar je al op zeer jonge leeftijd op natuurlijke wijze mee in aanraking komt. Bij alle andere bloedgroepen dan het ABO systeem kunnen de antistoffen pas worden opgewekt wanneer het immuunsysteem in aanraking komt met de rode bloedcellen van een ander, zoals gebeurt door een bloedtransfusie of zwangerschap. Bij de ontdekking van deze verschillende bloedgroepsystemen is gebruik gemaakt van dezelfde serologische techniek als Landsteiner toepaste. En eigenlijk vormt deze techniek, de rode cel agglutinatie, nu al meer dan 100 jaar, nog steeds de basis van de meeste bloedgroeptyperingen. Dankzij de grote gevoeligheid en eenvoud van deze techniek zal het ook

3 moeilijk zijn deze te vervangen, maar daar kom ik later op terug. Op grond van deze agglutinatiereacties heeft men honderden verschillende bloedgroepantigenen herkend. Deze antigenen zijn weer gegroepeerd in verschillende systemen, die ingedeeld worden aan de hand van hun overerving. Wanneer bloedgroepantigenen samen overerven, behoren ze tot hetzelfde bloedgroepsysteem. Op deze manier zijn 29 systemen gedefinieerd 3. Er bestaan overigens nog een heleboel bloedgroepantigenen die nog niet tot een systeem horen, en nog steeds worden er nieuwe bloedgroepantigenen gevonden, tenslotte blijven we op zoek naar de verschillen. Een van de belangrijkste bloedgroepsystemen is het Rhesus systeem. Het Rhesus D antigeen, ook wel de rhesusfactor genoemd, is het belangrijkste antigeen van dit systeem, en is zo belangrijk omdat mensen heel erg makkelijk antistoffen hier tegen maken, of te wel het Rhesus D antigeen is heel erg immunogeen. Ik kom in deze rede nog vaak terug op dit Rhesus systeem, omdat veel van ons onderzoek hierop gericht is. Tot ver in de vorige eeuw was de immunohematologie volledig gebaseerd op de zogenaamde serologische technieken. De volgende stap was om met behulp van de sera die werden gebruikt om de bloedcellen te typeren, de moleculen waar deze sera mee reageerden verder te karakteriseren. Ook mijn eigen wetenschappelijke loopbaan is onder leiding van Han Huisman met dit soort experimenten gestart. Ieder bloedgroepsysteem wordt gedefinieerd op grond van het zogenaamde drager of carrier molecuul dat zich bevindt op de buitenkant, de celmembraan, van de bloedcel. Tegen deze moleculen zijn in het laboratorium antistoffen opgewekt in dieren, met name in muizen. In analogie aan de nomenclatuur van de bloedgroepsystemen zijn deze zogenaamde monoklonale antistoffen ook geclassificeerd, en van CDnummers voorzien in Internationale Workshops 4. De daarop volgende stap was om met behulp van deze antistoffen de genen die coderen voor de carriermoleculen te identificeren. In 1986, dus ruim 20 jaar geleden, werd het eerste gen dat codeert voor een bloedgroepsysteem gekloneerd. In de daaropvolgende jaren zijn van alle 29 bloedgroepsystemen het gen of cluster van genen dat het systeem controleert, geïdentificeerd. Zodra het gen van een bloedgroepsysteem bekend is kan onderzocht worden welke genetische basis een bloedgroepantigen heeft. Dit doen we simpelweg door op zoek te gaan naar de verschillen in de DNA volgorde of sequentie van dit gen tussen een donor met bloedgroep X en een donor die negatief is voor bloedgroep X. Het is gebleken dat de meeste bloedgroepantigenen worden bepaald door slecht één enkel verschil, dat wil zeggen dat er in de hele DNA sequentie van een gen op één plek een ander nucleotide aanwezig is. Hierdoor codeert dit gen voor een eiwit dat op die plaats een ander aminozuur heeft. We noemen dit een single nucleotide polymorfisme, of te wel een SNP. Wij, en daarmee bedoel ik Brigitte Faas, Erik Beckers, Mirte Hemker en Martine Tax, hebben ons vooral op de genetische karakterisatie van het Rhesus-systeem gericht. Dit systeem zit verhoudingsgewijs tot andere bloedgroepsystemen ingewikkeld in elkaar en behoort tot de meest polymorfe bloedgroepsystemen. De enorme variatie in Rhesus D allelen kan verklaard worden door de structuur van het Rhesus locus. Het wordt gecodeerd door twee zeer homologe genen, die bovendien in tegenovergestelde oriëntatie op het genoom liggen. Hierdoor ontstaat er makkelijk uitwisseling tussen de genen, en daardoor verschillende Rhesus D allelen, die op hun beurt weer coderen voor verschillende Rhesus antigenen. Overigens zijn er nog steeds klinisch relevante bloedgroepantigenen, waarvan de genetische basis niet bekend is. Het is belangrijk om in de komende jaren ook van deze antigenen de genetica op te helderen, en een deel van ons onderzoek willen wij hierop richten. We blijven dus op zoek naar het verschil. Op zoek naar functionele bloedgroep verschillen De honderden SNPs die verantwoordelijk zijn voor de bloedgroepen zijn maar een hele kleine fractie van alle polymorfismen in het humane genoom. In totaal zijn er namelijk meer dan 10 miljoen SNPs die bij meer dan 5% van de mensen voorkomen en dus een allelfrequentie hoger dan 5% hebben. Het ontstaan van mutaties in het genoom wordt als een random proces gezien, en zo zullen de bloedgroepen dus ooit bij toeval zijn ontstaan. Wanneer een dergelijke mutatie een evolutionair voordeel heeft zal via natuurlijke selectie in de populatie de frequentie van het gemuteerde allel toenemen, de voor iedereen bekende evolutieleer van Darwin. Maar in de moderne evolutietheorieën wordt natuurlijke selectie niet als het enige

4 evolutiemechanisme gezien. Een allel frequentie kan ook veranderen door de zogenaamde genetic drift 5. Hierbij is de verandering in frequentie puur het gevolg van statistische processen. Genetic drift is vooral van belang als de populatie klein is. De allelfrekwentie zal dan puur door toeval in de volgende generaties veranderen. Op die manier kunnen ook verschillen in allelfrekwenties tussen populaties verklaard worden, zonder dat natuurlijke selectie een rol heeft gespeeld. Alhoewel het natuurlijk veel intrigerender is om te veronderstellen dat de bloedgroepen geselecteerd zijn op basis van een evolutionair voordeel, hoeft dat dus zeker niet het geval te zijn. Een prachtig voorbeeld van een bloedgroepverschil dat wel gerelateerd is aan natuurlijke selectie is te vinden in het Duffy-bloedgroepsysteem. Er bestaan mensen met Duffy-negatieve rode bloedcellen. Dit fenotype is het gevolg van een mutatie, die er voor zorgt dat de rode cel het Duffy eiwit niet meer kan maken. De malariaparasiet Plasmodium vivax bindt aan het Duffy-eiwit om de rode bloed cel binnen te komen. Mensen met Duffy-negatieve rode bloedcellen hebben dus cellen die de malariaparasiet niet kan infecteren, en zijn daardoor ongevoelig voor deze vorm van malaria. Onder negroide mensen hebben meer dan 70%, en in sommige gebieden van Afrika zelfs 100% van de mensen Duffy-negatieve rode bloedcellen, terwijl onder niet-negroide mensen dergelijke Duffy negatieve cellen bijna niet voorkomen. Door verschil in vatbaarheid voor een malaria-infectie is in Afrika het Duffy-negatieve allel uitgeselecteerd. Voor vele andere bloedgroepallelen gelden ook grote geografische en raciale verschillen in de frequentie van voorkomen. Zelf hebben wij in samenwerking met Petra Maaskant uitgebreid onderzoek naar de Rh-genen onder Afrikanen gedaan, en zeer grote verschillen gevonden. Malaria of een andere infectieziekte, die de rode bloedcel als target heeft, ligt voor de hand als de drijvende evolutionaire kracht voor deze bloedgroeppolymorfismen, maar is nooit gevonden. En wanneer een inmiddels verdwenen infectieziekte een rol speelt, zullen we er ook nooit meer achter kunnen komen. Behalve selectie door een infectieziekte, zou de natuurlijke selectie ook verband kunnen houden met een evolutionair voordeel dat voortvloeit uit de fysiologische functie van het betrokken genproduct. Van de meeste bloedgroepsystemen hebben we op basis van de structuur van het dragermolecuul een idee over de mogelijke functie. Op ons lab heeft Mirte Hemker aangetoond dat het Rhcomplex op de rode bloedcel betrokken is bij het ammoniumtransport over de rode bloedcelmembraan. Later is ook gevonden dat het Rh-complex betrokken is bij de koolstofdioxide uitwisseling, een logischer functie voor de rode bloed cel. Een functioneel verschil tussen verschillende Rh-fenotypes is echter nooit gevonden. Ook van de andere bloedgroepantigenen waarvan een functie bekend is, is slechts zelden tot nooit een functioneel verschil gevonden tussen de verschillende bloedgroepen. Misschien hebben we nog niet goed genoeg gezocht. Maar wanneer bloedgroepmutaties gezien moeten worden als neutrale mutaties die slechts door genetic drift zijn geëvolueerd en hun bestaan meer danken aan het feit dat ze immunogeen zijn dan aan een evolutionair voordeel, zal dit onderzoek naar verschillen weinig opleveren. Veel meer verwacht ik van de omgekeerde onderzoeksvraag, waar wij via samenwerking in een groot Europese consortium onder leiding van Willem Ouwehand, bij betrokken zijn. Hierbij worden functionele verschillen, hetzij tot uiting komend in variatie tussen gezonden hetzij door associatie met ziekte als uitgangspunt genomen. Vervolgens wordt er gezocht naar de genetische verschillen die bijdragen aan dit functionele verschil. Net als bij het bloedgroeponderzoek waarbij de genetische verschillen tussen individuen de onderzoekers tools in handen hebben gegeven om de antigenen te karakteriseren, zo zullen nu de genetische verschillen die uit deze associatiestudies komen de aanknopingspunten zijn voor onderzoek naar de functie van de betrokken genproducten en hun rol in ziekteprocessen. In dit genetisch onderzoek is nog een andere taak weggelegd voor Sanquin. Voor ieder associatieonderzoek is een vergelijking met normale gezonde individuen nodig, die bovendien vanwege de genetische verschillen tussen populaties, dezelfde etnische en geografische achtergrond moeten hebben als de patiënten. Bloeddonoren kunnen bij uitstek dienen als gezonde controle groep voor Nederlandse patiënten groepen, met als enig risico dat we het donormotivatiegen ontdekken. Inderdaad hebben we in samenwerking met de bloedbank een start gemaakt met de opbouw van een biobank waarin DNA is opgeslagen dat gebruikt kan worden als controle voor genetisch onderzoek in Nederland. De komende jaren zullen we dit verder uitbouwen. Waar heeft deze zoektocht naar genetische verschillen ons gebracht. Ik wil mij hierbij richten op de twee

5 belangrijkste klinische situaties die te maken hebben met de bloedgroepverschillen: De hemolytische ziekte van de pasgeborene en de Bloedtransfusie. Hemolytische ziekte van de pasgeborene Ik zal beginnen met de hemolytische ziekte van de pasgeborene. Zoals al eerder aangegeven kan een moeder antistoffen maken tegen de rode bloedcellen van het kind wanneer het kind een andere bloedgroep dan de moeder heeft. Deze antistoffen kunnen als ze van de IgG klasse zijn de placenta passeren en de rode bloedcellen van het kind afbreken. Het kind kan daardoor een ernstige bloedarmoede krijgen, wat uiteindelijk kan leiden tot ziekte en zelfs tot de dood van het kind. Tot eind jaren 60 was dit ziektebeeld, veroorzaakt door antistoffen tegen het Rh-systeem, de belangrijkste oorzaak voor perinatale sterfte. Met soms historische gevolgen, zoals de losmaking van de Anglicaanse kerk van de Rooms-katholieke kerk. Hendrik VIII heeft zich namelijk van zijn vrouw Catharina van Aragon laten scheiden, omdat zij hem geen mannelijke troonopvolger kon geven vanwege sterfte van 5 opeenvolgende kinderen. Er wordt gesuggereerd dat Rh-incompatibiliteit de oorzaak van deze kindersterfte is geweest. 6 Het Rh-systeem is voor het eerste herkend in 1939 door Levine een Stetson. 7 Ook dit systeem kent weer verschillende antigenen, waarvan het RhD-antigeen het belangrijkste is. Dezelfde Levine ontdekte korte tijd later al dat moeders die anti-a of anti-b antistoffen hadden en een A of B positief kind hadden, minder vaak RhD antistoffen, oftewel anti-d, maakten. Gestoeld op deze waarneming postuleerde hij toen al dat blijkbaar het circuleren van antistoffen tegen foetale rode bloedcellen de moeder kon beschermen tegen immunisatie door de rode cellen van haar kind. Begin jaren 60 werd door verschillende onderzoeksgroepen deze hypothese getoetst onder vrijwilligers en later ook onder zwangere vrouwen. Inderdaad bleek dat de immuunreactie tegen het RhD antigeen kon worden voorkomen door tegelijk met de D-positieve rode bloedcellen ook anti-d antistoffen toe te dienen. In Nederland krijgen sinds 1969 alle zwangere RhD-negatieve vrouwen wanneer ze bevallen zijn van een RhD-positief kind binnen 48 uur na de bevalling anti-d toegediend. Ik zal dit verder de Rhesus immunoprofylaxe noemen. Met deze immunoprofylaxe kan 90% van de immunisaties worden voorkomen en is de hemolytische ziekte van de pasgeborene van de belangrijkste perinatale doodsoorzaak, een relatief zeldzame ziekte geworden. Intrigerend genoeg is het meer dan 50 jaar na de eerste klinische trials nog steeds niet geheel duidelijk op welke manier de toegediende anti-d antistoffen de immunisatie nu precies weten te voorkomen. Zoals zo vele handelingen in de Geneeskunde wordt het toegepast omdat het werkt, zonder dat we weten waarom het werkt. Zolang het resultaat wetenschappelijk is aangetoond, is daar natuurlijk niets mis mee. En in geval van de Rhesus immunoproylaxe zal niemand twijfelen aan de juistheid van dit medisch handelen. Maar het tekort aan inzicht maakt het wel moeilijk om een handeling te optimaliseren. En ondanks het succes van deze profylaxe is ze nog wel voor verbetering vatbaar, en dat is een uitdaging die we graag aan willen gaan. In ons lab, is daarom Joke Koelewijn in samenwerking met professor Gouke Bonsel, toen nog werkzaam bij het AMC, op zoek gegaan naar de klinische verschillen tussen vrouwen waar de profylaxe wel heeft gewerkt en vrouwen die ondanks de profylaxe toch antistoffen hebben gevormd. In de helft van de vrouwen was een significante merendeels zwangerschapgerelateerde risicofactor aan te wijzen die kon verklaren waarom de immunoprofylaxe gefaald had. Op basis van deze bevindingen hebben we aanbevelingen gedaan hoe het huidige beleid preventie zwangerschapsimmunisatie kan worden aangepast.maar bij de andere 50% van de geïmmuniseerde vrouwen was er geen aanwijsbare oorzaak. Misschien hebben deze vrouwen een genetisch bepaalde verhoogde neiging om anti-d antistoffen te maken, of hebben ze een verminderde gevoeligheid voor de onderdrukkende werking van de immunoprofylaxe. Met behulp van de cellen van deze vrouwen zullen we op zoek gaan naar de celbiologische oorzaak van deze verschillen. Waarom maakt het ene individu veel sneller een anti-d antistof en in veel hogere concentratie dan het andere individu. De antwoorden op deze vragen zijn nog grotendeels onbekend, hoewel in mijn onderzoeksgroep Serge Dohmen recent heeft gevonden dat een bepaald HLA antigeen, het HLA-DRB1*15 significant vaker voorkomt onder de zogenaamde high responders. Het onderzoek naar het werkingsmechanisme van de profylaxe wordt bemoeilijkt door het feit dat er geen goed diermodel voor bestaat. Alle resultaten die tot nu toe uit dierproeven zijn gekomen bleken niet

6 vertaalbaar naar de situatie in de mens. Om die reden maken wij nu een transgene muis die het humane RhD antigen tot expressie brengt. Dit model zal ook van belang zijn voor de ontwikkeling van nieuwe anti-d preparaten. Op dit moment wordt de Rh immunoprofylaxe namelijk nog steeds bereid uit het plasma van, in Nederland, 250 vrijwillige donoren, die daarvoor regelmatig opnieuw geïmmuniseerd moeten worden. Zoals al eerder aangekaart, verschilt de immuunrespons van mens tot mens en actieve RhD immunisatie leidt lang niet altijd tot hoge anti-d antistofspiegels. Terwijl de bedrijven die monoklonale antistoffen bereiden voor behandelingen bij patiënten tot de snelst groeiende biotechnologische bedrijven behoren, is het opmerkelijk dat de eerste wereldwijd toegepaste antistoftherapie nog steeds bereid wordt uit bloed. Bovendien, maakt het succes van de profylaxe het steeds moeilijker om voldoende donoren te vinden, die ooit geïmmuniseerd zijn geraakt. Ik ben er daarom van overtuigd dat uiteindelijk een veilig recombinant anti-d preparaat zal worden ontwikkeld dat even effectief zo niet effectiever zal zijn. Sinds 1998 krijgen in Nederland D-negatieve vrouwen niet alleen Rhesus immunoprofylaxe na de bevalling maar wordt er ook anti-d gegeven tijdens de zwangerschap, de zogenaamde antenatale profylaxe. Al tijdens de zwangerschap kunnen kinderlijke rode bloedcellen in de circulatie van de moeder terecht komen, en dan ben je met de immunoprofylaxe na de bevalling dus te laat. Deze antenatale profylaxe wordt gegeven aan alle D-negatieve zwangeren, terwijl 40% van deze vrouwen zwanger is van een D-negatief kind en dus helemaal geen risico loopt om geïmmuniseerd te worden. Sinds 1997 weten we dat in het bloed van een zwangere vrouw celvrij kinderlijk DNA circuleert. Dit foetale DNA is afkomstig van de placenta. In samenwerking met dr. Lieve Christiaens, gynaecologe aan het Universitair Medisch Centrum te Utrecht, hebben wij heel snel na de ontdekking van het celvrije foetale DNA kunnen laten zien dat het mogelijk is om op basis van dit DNA op betrouwbare wijze het kind te typeren voor het RhD antigeen. 8 We kunnen dus door simpelweg een buisje bloed af te nemen van de moeder, de rhesusfactor van het kind bepalen. Dit geldt niet alleen voor bloedgroepverschillen, maar we kunnen op deze manier ook het bepalen of er een jongetje of meisje geboren zal worden, of kijken naar erfelijke ziekten. Ook zou het theoretisch mogelijk zijn om chromosomale afwijkingen zoals het syndroom van Down langs deze weg vast te stellen, het valt echter te ver buiten mijn terrein om hier dieper op in te gaan. Sinds de eerste proeven van dr Brigitte Faas in ons lab zijn we 10 jaar verder en behoort de zogenaamde plasma PCR op moederlijk bloed tijdens de zwangerschap tot de routinediagnostiek, waarbij Bernadette Bossers een belangrijke rol heeft gespeeld. Aicha Ait Soussan heeft inmiddels de bepaling geautomatiseerd, en we hebben kunnen aantonen dat het kosteneffectief mogelijk is om alle D-negatieve zwangeren in Nederland te testen. De immunoprofylaxe hoeft dan alleen gegeven worden aan de 60% vrouwen die een D-positief kind dragen, en dus het risico lopen om geïmmuniseerd te worden. Op dit moment staan we min of meer aan de vooravond van de landelijke invoering van deze test. Waarmee Nederland waarschijnlijk het eerste land in de wereld wordt dat dit zal doen. De prenatale RhD genotypering zal daarmee de eerste niet-invasieve prenatale genetische screening zijn, maar kan heel goed de voorbode zijn van een grote batterij aan andere prenatale genetische screeningsassays. In een Europees consortium werken wij mee aan de ontwikkeling van nieuwe technologieën die dit mogelijk moeten maken, waarbij de Rh-typering als model dient. Het is bijzonder motiverend om mee te maken hoe een simpele waarneming in 10 jaar tijd is uitgegroeid tot een groot onderzoeksveld, en tot directe klinische toepassingen heeft geleid, die zoals het er nu naar uitziet voor misschien wel iedere zwangere van belang zullen zijn. Bloedtransfusie Dan wil ik nu ingaan op de vraag waar de zoektocht naar de verschillen in bloedgroepen ons tot nu toe heeft gebracht met betrekking tot de bloedtransfusie. Dankzij de toepassing van de ABO-typering was bloedtransfusie in de jaren 20 van de vorige eeuw veilig. Aanvankelijk vond de bloedtransfusie plaats met behulp van donoren op afroep. Dat wil zeggen: de donor kwam bloed geven wanneer een patiënt bloed nodig had. Ook al gebruikte men al Na-citraat om het bloed vloeibaar te houden, nog niemand was op het idee gekomen om het bloed op te slaan. Pas eind jaren 30 werd dat in Rusland voor het eerst gedaan, nadat er eerst nog enige tijd geëxperimenteerd was met bloed afgenomen uit acuut overleden patiënten. Door het uitbreken van de tweede wereldoorlog kwam de ontwikkeling van bloedtransfusiediensten in een

7 stroomversnelling. Ondanks dat bloedtransfusie inmiddels op een wetenschappelijke manier werd benaderd, waren er nog steeds overblijfselen van bijgeloof en mystiek verbonden met bloed. In Duitsland zamelde men alleen zogenaamd arisch bloed in en het Amerikaanse leger vroeg het Rode kruis om alleen bloed af te nemen van blanke donors. Ook al vonden veel Amerikanen dit beledigend, het land vocht immers tegen een racistische vijand, het Rode Kruis durfde dit beleid niet te veranderen. In een vergadering in 1942 gaf zij openlijk toe dat er geen wetenschappelijke grond was voor dit beleid, maar dat het toch moest worden gevolgd omdat (ik citeer) de meeste mannen van het blanke ras bezwaar hadden dat bloed van negers in hun aders werd gespoten. 9 Alhoewel de motivatie voor dit beleid uitermate verwerpelijk is, is er met de kennis die we nu hebben toch nog enige wetenschappelijke ratio. Zoals ik al eerder heb aangegeven zijn er ook buiten het ABO systeem grote bloedgroepverschillen tussen de verschillende populaties. Denk bijvoorbeeld aan de Duffy-negatieve cellen en de Rh-varianten, waar ik u eerder over vertelde. Bekendheid met de etnische achtergrond van de bloeddonoren zou ons dus gerichter naar bepaalde bloedgroepen kunnen laten zoeken, maar onze weerzin tegen de vroegere motivatie weerhoudt ons er nu van om dat systematisch bij te houden. Eigenlijk een even onwetenschappelijk standpunt als destijds. Bij de meeste bloedtransfusies wordt er buiten het ABO systeem alleen bloed gegeven dat passend is voor het Rhesus D antigeen, omdat de kans dat iemand een antistof zal maken tegen het Rhesus D antigeen heel hoog is. Maar voor alle andere antigenen wordt niet standaard getypeerd, en bestaat dus de kans dat de patiënt antistoffen gaat maken. Daarom wordt wel voorafgaande aan iedere transfusie gecontroleerd of iemand een antistof heeft tegen bloedgroepantigenen. Hiervoor wordt nog altijd een agglutinatietechniek gebruikt. Wanneer het serum van de patiënt rode bloedcellen laat agglutineren wordt bepaald tegen welk bloedgroepantigeen deze antistof gericht is. U kunt zich voorstellen dat wanneer je beschikt over een celpanel waarvan je precies weet welke bloedgroepantigenen er op ieder van die cellen zit, het dan op basis van logisch redeneren na te gaan is tegen welke bloedgroep iemand een antistof gemaakt heeft. Er kan dan donorbloed gekozen worden waartegen de patiënt geen antistoffen heeft. Op dit moment wordt er nog altijd met een celpanel gewerkt. De moleculaire karakterisering van de bloedgroepantigenen maakt het ook mogelijk om losse moleculen die de bloedgroepantigenen dragen te produceren, of cellijnen die deze antigenen afzonderlijk tot expressie brengen. Op die manier kan een veel simpeler testsysteem worden opgebouwd. Uit het werk dat Onno Verhagen hier op ons lab aan verricht, weten we dat dat voor het Rhesus systeem niet eenvoudig is, omdat de epitopen die herkend worden door de antistoffen erg moeilijk zijn na te bootsen. Toch denk ik dat dit een belangrijke richting van onderzoek is, die uiteindelijk de celpanels overbodig zal maken. De benadering van het laboratoriumonderzoek bij een bloedtransfusie is dus eigenlijk de afgelopen 80 jaar niet wezenlijk veranderd. Ze is alleen uitgebreider geworden, waardoor er meer mogelijkheden zijn om passend bloed te vinden voor iemand die een antistof heeft gemaakt. Alle kennis omtrent de moleculaire basis van de bloedgroepen wordt op dit moment eigenlijk pas in tweede instantie toegepast, dus wanneer de serologie te kort schiet. Ik verwacht echter dat dit de komende jaren grondig zal veranderen. De belangrijkste reden hiervoor is dat het steeds makkelijker en goedkoper zal worden om bloed op DNA niveau te typeren voor bloedgroepen dankzij de ontwikkeling van nieuwe technologieën. Deze genotyperingsplatforms zullen het mogelijk maken om in een enkele assay voor heel veel antigenen tegelijk te typeren. Om u een idee te geven van de technische mogelijkheden, de grote firma s op dit gebied hebben arrays ontwikkeld waarmee tegelijkertijd voor en SNPs getypeerd kan worden, en voor de bloedgroepen hebben we er slechts honderden nodig. Sigrid Beiboer heeft op onze afdeling een start gemaakt om de bloedgroep-snps ook op dergelijke platforms te kunnen testen 10, en inmiddels hebben we in samenwerking met een Europees consortium een zogenaamde bloedgroepchip ontwikkeld. Met deze chip kunnen we tegelijkertijd 118 antigenen van 10 bloedgroepsystemen typeren. Voor bloedbanken is dit een technologie die dus al bijna binnen handbereik is, waardoor het mogelijk zal worden om het donorbestand zeer uitgebreid te typeren. Ik verwacht dat dan zal blijken dat de moleculaire typering niet alleen ter vervanging van de serologie gebruikt kan worden, maar ook een meerwaarde heeft omdat bijvoorbeeld voor het RhD antigeen de bepaling betrouwbaarder is. Dezelfde technologie kan ook gebruikt worden om patiënten te typeren voor de verschillende bloedgroepsystemen. Bij de invoering hiervan zullen we vooral geholpen

8 worden door de ontwikkelingen op andere terreinen van de geneeskunde. Binnen de patiënten diagnostiek zal naar verwachting het aantal moleculair biologische bepalingen de komende jaren sterk toenemen. Dit zal er toe leiden dat ook in ziekenhuislaboratoria genotyperingsplatforms beschikbaar komen. Op deze platforms kunnen ook de bloedgroepen getypeerd worden, met de technologie zoals onder andere wij die ontwikkeld hebben. Een andere -nogal futuristische- mogelijkheid is dat ieder mens bijvoorbeeld bij zijn geboorte getypeerd wordt voor een groot aantal genetische variaties, en dat daarmee automatisch ook de bloedgroeptypering wordt vastgelegd. Op het moment dat een arts gegevens uit dit bestand nodig heeft, zou in plaats van een buisje bloed naar een lab te sturen, de uitslag van de relevante SNPs elektronisch kunnen worden opgevraagd, bijvoorbeeld de bloedgroeptypering. Technologisch is dit op dit moment al bijna mogelijk, alleen nog veel te duur en ik besef de ethische haken en ogen die hier aan kleven. Desalniettemin acht ik het niet uitgesloten dat dit ooit werkelijkheid wordt. Een realistischer perspectief voor de nabije toekomst is de toepassing van de bloedgroepchip. Wij zijn deze gaan ontwikkelen omdat het met die technologie uiteindelijk mogelijk zal zijn om kosteneffectief zowel de donor als de patiënt volledig te typeren, en dit zal het mogelijk maken om het bloedtransfusiebeleid te veranderen. Het huidige beleid is gericht op het voorkomen van een transfusiereactie en niet op het voorkomen van immunisatie. Hiervoor heeft ieder ziekenhuis dag en nacht geschoold personeel in huis dat test of het bloed veilig gegeven kan worden door de patiënt te typeren en te screenen op antistoffen. Bijna al deze antistoffen zijn het gevolg van eerdere bloedtransfusies. Wanneer aan een volledig getypeerde patiënt echter bloed gegeven kan worden dat zo min mogelijk bloedgroep verschillen heeft met zijn eigen bloed, zal immunisatie voorkomen worden, en zal het vinden van het juiste donorbloed niet meer een laboratoriumprobleem, maar een elektronisch en logistiek probleem zijn. Alhoewel misschien de belangrijkste uitkomstmaat de kostenbesparing zal zijn, zal bloedtransfusie hierdoor toch ook nóg veiliger worden. Voor sommige patiënten die veel antistoffen maken is het nu moeilijk en soms zelfs onmogelijk om passend bloed te vinden. Het zal een uitdaging zijn om vooraf te herkennen welke groep patiënten antistoffen zullen gaan maken, omdat juist bij die groep een gezondheidswinst te halen zal zijn door preventief te matchen. Daarnaast zal een dergelijk beleid het aantal vrouwen dat tijdens de zwangerschap een antistof tegen de rode bloedcellen heeft halveren, aangezien we hebben aangetoond dat 50% van de vrouwen met antistoffen een voorafgaande bloedtransfusie heeft gehad. Ik ben deze rede begonnen met uiteen te zetten hoe bloed oorspronkelijk gezien werd als drager van unieke persoonlijke eigenschappen. In de vorige eeuw werd op basis van wetenschappelijk onderzoek het bloed van zijn magische betekenis ontdaan en teruggebracht tot maar vier typen bloed, een belangrijke bevinding die veilige bloedtransfusie mogelijk heeft gemaakt. Inmiddels heeft onze wetenschappelijke zoektocht naar verschillen ons gebracht tot het inzicht dat het bloed van een individu veel unieker is dan gedacht werd, en we bij een bloedtransfusie mogelijk weer terug zullen gaan naar een meer op de individuele patiënt gerichte behandeling. Een tendens die naadloos aansluit bij de huidige ontwikkelingen in de Geneeskunde. Door eveneens veelal moleculaire bepalingen kunnen ziektebeelden veel verder uitgesplitst worden, en zullen er ook rekening houdend met de farmacogenetica, steeds specifiekere behandelingen toegespitst op de individuele patiënt gegeven kunnen worden. De toekomst van het immunohematologisch onderzoek binnen Sanquin Tot slot wil ik kort ingaan op de toekomst van het onderzoek binnen Sanquin, de organisatie waarin het CLB bijna 10 jaar geleden is gefuseerd met de bloedbanken. Voor het immunohematologisch onderzoek is deze fusie een groot voordeel gebleken, wij behoren immers tot de core business van de nieuwe organisatie. De directe vertaling van onderzoeksresultaten naar de bloedtransfusiepraktijk en vice versa de vertaling van waarnemingen uit de praktijk tot onderzoeksvragen is veel makkelijker binnen één organisatie te bereiken dan in de oude situatie. Terecht wordt in de nieuwe organisatie bloedtransfusiegericht onderzoek gezien als een primaire R&D activiteit en is er daardoor meer financiering voor dit soort onderzoek beschikbaar gekomen. Dit brengt echter wel het gevaar met zich mee dat het zwaartepunt van het onderzoek steeds meer komt te

9 liggen bij toegepast onderzoek. Toegepast onderzoek zal alleen van goede kwaliteit kunnen zijn wanneer het ingebed is in en gevoed wordt vanuit fundamenteel onderzoek. De nationale trend in de financiering van wetenschappelijk onderzoek, waarbij het onderzoeksgeld in toenemende mate in competitie moet worden verkregen, de persoonsgerichte financiering van talenten toeneemt en er meer geld via Europa binnen gehaald moet worden, levert kansen op voor een organisatie als Sanquin die toch al geen eerste geldstoom kende en een sterke Europese verankering heeft. Voorwaarde is echter wel dat wij een aantrekkelijke onderzoeksomgeving blijven voor talentvolle onderzoekers en we onze banden met de universiteiten versterken. Dit zullen we alleen kunnen bereiken wanneer we een groot deel van onze eigen onderzoeksgelden besteden aan basaal onderzoek. Ik pleit voor een groter deel dan wij nu doen. De financiering van meer toegepast onderzoek zal dan vanzelf volgen, ook via samenwerking met industriële partners. Vanzelfsprekend hebben wij vanuit onze missie als bloedtransfusieorganisatie niet dezelfde vrijheid van keuze voor basale onderzoeksgebieden als de Universiteit. Wij zijn een organisatie die als doelstelling heeft de veiligheid en kwaliteit van de transfusie van bloedcellen en bloedproducten te bevorderen. Zoals uit mijn verhaal van vandaag ook is gebleken zijn er vele bloedgroepantigenen die een immuunresponse kunnen oproepen bij een transfusie, dus is de keuze voor immunologie als één van die onderzoeksgebieden dan ook een logische, zelfs als we overstappen op kunstbloed. Dit is echter niet het enige immunohematologisch onderzoeksgebied voor een bloedtransfusieorganisatie. De bloedtransfusie is in beweging, en het zijn al lang niet meer alleen rode bloedcellen en bloedplaatjes die getransfundeerd worden. Een belangrijk nieuw terrein van de transfusiegeneeskunde betreft andere cellulaire therapieën. Binnen mijn eigen afdeling hebben we een stamcellaboratorium dat stamcelpreparaten bewerkt en opslaat, maar in toenemende mate ook betrokken raakt bij de ontwikkeling van andere cellulaire therapieën zoals dendritische cellen of mesenchymale stamcellen. Ook in de landen om ons heen zien wij dat de rol van transfusieorganisaties bij de bewerking, opslag en levering van andere bloedcelproducten dan de klassieke rode cellen en bloedplaatjes toeneemt. In analogie met de geschiedenis van de bloedbanken, die uiteindelijk in één organisatie zijn ondergebracht, verwacht ik dat het uiteindelijk kosteneffectiever en veiliger zal blijken te zijn, om ook deze cellulaire activiteiten te bundelen in één organisatie. Of dit zo zal zijn, zal mede afhangen van de schaal waarop deze cellulaire therapieën toegepast gaan worden. Wanneer stamcellen ook gebruikt gaan worden voor het herstel van andere weefsels en organen dan de bloedcelvorming, zal het aantal toepassingen sterk groeien en er meer noodzaak zijn voor het onderbrengen van deze activiteiten in één organisatie. Ondanks dat stamceltherapieën vaak omgeven worden door overspannen verwachtingen, is er inmiddels genoeg reden om te veronderstellen dat de zogenaamde tissue engineering een nieuwe vorm van regeneratieve geneeskunde wordt. Om die reden is het stamcelonderzoek, naast de cellulaire immuuntherapieën, een nieuw belangrijk terrein van onderzoek voor een bloedtransfusieorganisatie. Onderzoek op dit gebied is daarom terecht het andere deel van mijn leeropdracht. Geen andere organisatie dan Sanquin is zo goed toegerust om een centrale rol in de veilige bewerking van deze nieuwe cellulaire producten te spelen. Maar deze rol zullen we alleen waar kunnen maken als we ook vooraan mee kunnen doen met basaal onderzoek op dit terrein. Tenslotte Bijna alle inaugurele redes van vrouwelijke hoogleraren eindigen met enige zinnen over de extreem onevenredige vertegenwoordiging van vrouwen in dit ambt, zeker in Nederland. Ik wilde dat eigenlijk niet doen. Toch wil ik mijn positie als voorbeeld gebruiken. Het is hiermee namelijk opnieuw aangetoond dat het mogelijk is om zonder full-time aanwezigheid in de periode dat de kinderen klein zijn, tot hoogleraar benoemd te worden. Alleen wanneer men inziet dat het mogelijk is om zorg voor kinderen en een wetenschappelijke carrière te combineren door ervoor te kiezen niet altijd op de werkvloer aanwezig te zijn, en dat men inziet dat die keus misschien voor de betrokken personen een wat drukker leven oplevert maar geen invloed hoeft te hebben op de kwaliteit van het werk. Dan zullen meer mensen, en heel belangrijk óók mannen, hiervoor kiezen. Dit zal uiteindelijk leiden tot een groter aantal vrouwelijke hoogleraren. Dankwoord

10 Het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam bedank ik voor de benoeming. De Raad van Bestuur van het AMC, in het bijzonder professor Louise Gunning als voorzitter en decaan, wil ik allereerst danken voor het in mij gestelde vertrouwen. De nauwe verbondenheid van de researchdivisie van Sanquin met het AMC heb ik zelf altijd sterk gevoeld. De synergie in het onderzoek van beide instellingen is tot wederzijds voordeel gebleken en ik zie mijn benoeming als een duidelijke opdracht om deze samenwerking te bestendigen en verder uit te bouwen. De rol die Sanquin in de ontwikkeling van nieuwe cellulaire producten kan en wil spelen zal deze samenwerking die in het verleden vooral op immunologisch onderzoek was gestoeld, verbreden. De Raad van Bestuur van Sanquin en de directie dank ik voor de voorwaarden die zij de afgelopen jaren voor mij hebben geschapen om ons onderzoek uit te kunnen voeren. In het bijzonder wil ik bedanken Dr. Cees Aaij, divisiedirecteur Diagnostiek, die de interactie tussen research en diagnostiek hoog in het vaandel heeft staan, en vanuit die visie mij vanaf mijn eerste dag op het CLB heeft ondersteund. Ik wil professor Ernest Briet van harte bedanken, voor het in mij gestelde vertrouwen en de zeer plezierige samenwerking. De door jou ingeslagen weg om de research binnen Sanquin zo te organiseren dat er meer samenwerking ontstaat tussen de Divisie research en de bloedbanken, ondersteun ik volledig en is van groot belang voor de toekomst van Sanquin. Mijn leermeester is professor Albert von dem Borne geweest, ik had mij geen betere kunnen wensen. Ik voel het als een enorm gemis dat hij deze dag niet meer mee kan maken, en ik weet dat velen met mij hem vandaag missen. Zijn uitzonderlijke associatieve vermogen, waardoor hij, gestoeld op grote kennis, verbanden en nieuwe richtingen van research kon zien, zijn voor mij een groot voorbeeld geweest. Ik vind het bijzonder eervol dat ik met deze benoeming in zijn voetsporen treedt. Hierbij wil ik natuurlijk ook mijn dank uitspreken aan professor Paul Engelfriet, die aan de basis heeft gestaan van het rode cel onderzoek in Nederland. De goede internationale naam die onze afdeling heeft in het immunohematologische onderzoeksveld is door jou gevestigd, en wij plukken daar nog altijd de vruchten van. Mijn leerstoel valt onder de Hematologie. Graag verbind ik mijn onderzoek met het werk van prof. Rien van Oers, ik bewonder Rien om zijn snelheid van inzicht en kritische blik. Het is goed dat met mijn benoeming de banden met de afdeling Hematologie verder worden aangehaald, want ik voel me thuis bij jullie. Masja de Haas, ik prijs mij gelukkig dat jij als afdelingshoofd IHD samen met mij het immunohematologisch onderzoek de komende jaren verder vorm zal blijven geven. Een deel van het werk dat ik vandaag heb verteld is onder jouw supervisie tot stand gekomen. Jouw beschouwende en wijze blik op zowel onderzoeksproblemen als managementtaken worden door mij zeer gewaardeerd, en vormen de basis van een goede en gelijkwaardige samenwerking. Carlijn Voermans, als hoofd van het stamcellaboratorium, rust er een belangrijke taak op jou om Sanquin verder op weg te helpen naar haar nieuwe rol. Samen met jouw toegewijde team van analisten van het Stamcellab gaat dat je vast lukken. Ik ben heel erg blij dat jij destijds de niet gemakkelijke dubbelrol van onderzoek en dienstverlening op je hebt willen nemen. Jouw verblijf in Amerika heeft jou terecht gesterkt in je geloof in eigen wetenschappelijke mogelijkheden. Het is een voorrecht om met iemand samen te werken waar je blindelings op kan vertrouwen, als onderzoeker en als mens, en ik verheug mij dan ook op de toekomst. Gestur Vidarsson, het is een heel goede zet geweest dat wij jou hebben mogen binnen halen van de directie. Jouw kennis en inzicht is van grote waarde niet alleen voor ons eigen immunohematologisch onderzoek maar ook voor ander onderzoek binnen Sanquin. In korte tijd heb je je al onmisbaar gemaakt voor de afdeling, en ik verheug mij op de verdere goede en productieve samenwerking met jou. Jaap Jan Zwaginga, als opvolger van Albert von dem Borne ben je in staat gebleken eveneens een wervelende ideeënbron te zijn. Je hebt veel onderzoek op onze afdeling geïnitieerd. In je nieuwe functie in Leiden wordt onze samenwerking weer op een andere manier vorm gegeven en jouw inbedding in het LUMC zal een nieuwe impuls geven aan het onderzoek naar cellulaire therapieën. Als laatste staflid van de afdeling wil ik Christa Homburg bedanken. Dankzij jouw inbreng is het voor mij mogelijk om ook een diagnostiekafdeling te runnen. Jouw heldere en eerlijke leiding draagt ertoe bij dat we een geweldig team analisten hebben, die bereid zijn hard te werken en die het leuk vinden om met veel kennis en kunde nieuwe bepalingen te ontwikkelen. Ik hoop nog lang op je te kunnen blijven steunen.

11 Ik heb nu een aantal mensen met name bedankt, maar er zijn natuurlijk veel meer mensen die hebben bijgedragen aan het onderzoek en daarmee aan mijn benoeming tot hoogleraar, die ik allemaal persoonlijk zou willen bedanken. Van een paar van hen heb ik resultaten van hun onderzoek gebruikt voor het verhaal van deze rede, waarbij hele proefschriften soms zijn teruggebracht tot een enkele zin. Maar van nog veel meer medewerkers en ex-medewerkers heb ik het werk niet kunnen inpassen in de rede, hun bijdrage wordt er niet minder om gewaardeerd. Ik prijs mij gelukkig dat ik altijd omgeven ben met voor het meerendeel zeer gemotiveerde medewerkers, en ik wil jullie vanaf deze plaats allemaal van harte bedanken voor jullie inzet. Ondanks de diepe dalen waar alle onderzoekers bij tijd en wijle doorheen moeten, overheerst gelukkig toch altijd het enthousiasme, en het enorme plezier dat we gezamenlijk kunnen beleven aan een geslaagde proef of een geaccepteerd artikel. Wel wil ik nog met name bedanken de groep van vaste analisten die de ruggengraat van de afdeling vormen, en met wie ik nu al vele jaren op zeer plezierige manier samenwerk te weten Onno Verhagen, Marion Kleijer, Rob Dee, Irma de Jong en Aicha Ait Soussan. Wetenschappelijk onderzoek kan je niet alleen doen, maar doe je altijd in samenwerking met anderen. Binnen het oude CLB is er eigenlijk geen afdeling te bedenken waar we niet in meer of mindere mate mee hebben samengewerkt of samenwerken, en dat is tekenend voor de drempelloze traditie van ons instituut en tevens onze kracht. Hiervoor wil ik iedereen danken, waarbij ik speciaal profesoor Dirk Roos wil noemen, die jarenlang als afdelingshoofd mijn onderzoek heeft gesteund. Dirk, ik heb veel van je kritische en systematische manier van denken geleerd. En ook bedank ik Marijke Overbeeke die als hoofd van de afdeling Immunohematologie Diagnostiek een enorme kennisbron is waar ik altijd op terug kan vallen. Binnen Sanquin is de samenwerking met prof. Dick van Rhenen en prof. Anneke Brand van essentieel belang. Het immunohematologisch onderzoek is een klein veld, om die reden is het belangrijk dat we inmiddels ons eigen werk verankerd hebben in een netwerk van buitenlandse zusterorganisaties, met name in Engeland, Schotland, Duitsland, Spanje en Zweden. Speciaal wil ik dr. Willem Ouwehand uit Cambridge bedanken voor de jarenlange samenwerking. Ik heb vandaag niet gesproken over het onderzoek naar de normale en maligne bloedcelvorming. Ik dank prof. Jaques van Dongen voor onze jarenlange samenwerking aan het MRD onderzoek, ik heb veel van je geleerd. Voor het MRD onderzoek is een nauwe interactie met de kliniek van groot belang, en de goede samenwerking die ik heb met de kinderartsen dr. Valerie de Haas, dr. Lieve Tytgat en professor Huib Caron wordt dan ook zeer gewaardeerd. De diagnostiek van leukemieën en lymfomen is in Nederland van hoge kwaliteit, en ik denk dat de collegiale en openhartige samenwerking die we met elkaar op dit gebied hebben opgebouwd daar mede toe bijgedragen heeft. Tot slot wil ik mijn familie bedanken. Mijn zussen Mieke en Hanneke en hun gezinnen bedank ik voor de grote verbondenheid en gezelligheid, het voelt goed te weten dat we er altijd voor elkaar zullen zijn. Mijn ouders dank ik voor hun onvoorwaardelijke liefde en vertrouwen in mij. De overtuiging dat het er om gaat dat je eruit haalt wat in je zit en dat alleen dát je eigen verdienste is, heeft van mij een onafhankelijke en harde werker gemaakt die plezier kan beleven aan het doen van onderzoek. Het voelt heel bijzonder dat ik hier sta in de toga van mijn vader. Lieve Joris en lieve Marleen, het is heerlijk jullie te zien opgroeien tot zulke lieve en verstandige mensen. Lieve Paul, mijn rede heet Op zoek naar het verschil. In werkelijkheid zijn we op zoek naar het geluk. En ik ben blij dat we dat bij elkaar gevonden hebben. Ik heb gezegd. Literatuur: 1. Landsteiner K. Zur Kenntnis der antifermentativen, lytischen und agglutinitienden Wirkungen des Blutserums und der lymphe. Zbl Bakt 1900; 27: Landsteiner K. Uber Agglutinationserscheinungen normalen menschlichen Blutes. Wien Klin Wschr 1901; 14: Home%20Page.htm#Intro