Vicky VANDENBOSSCHE. Promotor: Dr. Evelien Carrette. Begeleider: Stefanie Gadeyne. Vakgroep Neurologie. Verhandeling ingediend tot

Transcriptie

1 Evaluatie en vergelijking van de waarde van bronlokalisatie op basis van MEG en high-density EEG binnen de preheelkundige evaluatie van patiënten met refractaire epilepsie. Vicky VANDENBOSSCHE Verhandeling ingediend tot het verkrijgen van de graad van Master in de Biomedische Wetenschappen Promotor: Dr. Evelien Carrette Begeleider: Stefanie Gadeyne Vakgroep Neurologie Academiejaar

2

3 Evaluatie en vergelijking van de waarde van bronlokalisatie op basis van MEG en high-density EEG binnen de preheelkundige evaluatie van patiënten met refractaire epilepsie. Vicky VANDENBOSSCHE Verhandeling ingediend tot het verkrijgen van de graad van Master in de Biomedische Wetenschappen Promotor: Dr. Evelien Carrette Begeleider: Stefanie Gadeyne Vakgroep Neurowetenschappen Academiejaar

4 Voorwoord Mijn eerste woord van dank gaat uit naar mijn promotor, Dr. Evelien Carrette. Haar ondersteuning, nuttige tips en goede raad werden steeds gewaardeerd. De autoritten en MEG opnames in Brussel werden aangenamer gemaakt door haar spontaniteit en betrokkenheid in deze thesis. Hierbij wil ik ook mijn begeleider Stefanie Gadeyne bedanken voor haar feedback tijdens het schrijven van deze masterproef. Voor de technische achtergrond en wiskundige problemen kon ik steeds terecht bij Willeke Staljanssens en Gregor Strobbe. Zij verschaften mij inzicht in de moeilijke materie rond bronlokalisatie. Een speciaal dankwoordje gaat uit naar mijn ouders en Jonathan, voor alle ondersteuning tijdens het uitvoeren en schrijven van deze masterproef. Bij hen kon ik terecht wanneer het even wat minder vlot ging. Ook wil ik mijn ouders bedanken om mij de kans te geven om te studeren aan de Universiteit van Gent. Zonder hen was dit niet mogelijk geweest.

5 Inhoudsopgave 1. SAMENVATTING SUMMARY INLEIDING Epilepsie Elektro-encefalografie (EEG) Behandeling van epilepsie Refractaire epilepsie Preheelkundige evaluatie Video-EEG monitoring Tesla Magnetic Resonance Imaging Positron emissie tomografie Neuropsychologisch onderzoek Ictal Single Photon Emission Tomography Invasieve video-eeg monitoring Magneto-encefalografie (MEG) High-density elektro-encefalografie (HD-EEG) Bronlokalisatie Voorwaarts model Hoofdmodel Bronmodel Elektrodeposities Inverse probleem Single dipole oplossingen Gedistribueerde oplossingen Oplossing van het inverse probleem Resultaten van de bronlokalisatie van MEG en HD-EEG MEG en HD-EEG in de literatuur Probleemstelling MATERIALEN & METHODEN Patiënten Data-acquisitie MEG HD-EEG Analyse van de resultaten Analyse van de sensitiviteit van MEG en HD-EEG... 20

6 4.3.2 Analyse van het resultaat van de bronlokalisatie MEG en HD-EEG Vergelijking met de vermoedelijke lokalisatie van de epileptogene zone (VLEZ) Vergelijking met IVEM/resectiezone RESULTATEN Patiënt nr Patiënt nr. 1: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Patiënt nr. 1: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt nr. 1: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met de VLEZ Patiënt nr. 1: Resultaten VLEZ, MEG, HD-EEG, invasieve monitoring en resectie Patiënt nr Patiënt nr. 2: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Patiënt nr. 2: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt nr. 2: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met VLEZ Patiënt nr. 2: Planning IVEM Patiënt nr Patiënt nr. 3: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Patiënt nr. 3: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt nr. 3: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met VLEZ Patiënt nr Patiënt nr. 4: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Patiënt nr. 4: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt nr. 4: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met VLEZ Resultaten op groepsniveau Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Vergelijking bronlokalisatie MEG en HD-EEG Vergelijking bronlokalisatie MEG en HD-EEG met VLEZ Vergelijking IVEM, MEG en HD-EEG BESPREKING Bespreking resultaten Bespreking sensitiviteit MEG en HD-EEG Bespreking resultaten bronlokalisatie Bespreking vergelijking VLEZ Bespreking IVEM/resectie (patiënt 1 & 2) Bespreking onderzoekspopulatie Bespreking onderzoeksprotocol en implicaties voor verder onderzoek CONCLUSIE REFERENTIES... 46

7 1. Samenvatting Inleiding: Magneto-encefalografie (MEG) en elektro-encefalografie (EEG) zijn twee nietinvasieve onderzoeken die respectievelijk magnetische velden of elektrische signalen in de hersenen meten. Dankzij het hoge aantal sensoren bij MEG is er een goede spatiale resolutie, en kan er op een nauwkeurige manier aan bronlokalisatie worden gedaan op basis van de gemeten interictale ontladingen. Om een meer nauwkeurige bronlokalisatie bij EEG te bereiken, kan gebruik gemaakt worden van een high-density EEG met 128 elektroden (HD- EEG). Aangezien de beschikbaarheid van MEG veel lager is en het onderzoek een grote kost met zich meebrengt, wordt de vraag gesteld wat de gelijkenissen en verschillen zijn tussen MEG en HD-EEG. Daarom is het belangrijk om te bepalen in welke gevallen de patiënt baat heeft bij beide onderzoeken, of in welke gevallen alleen MEG of alleen HD-EEG voldoende is binnen te preheelkundige evaluatie. Materialen & Methoden: Er werd een vergelijking gemaakt tussen MEG en HD-EEG bij vier patiënten met refractaire epilepsie, die naast de standaard preheelkundige evaluatie, ook een 306-sensoren MEG en een 128-elektroden HD-EEG ondergingen. De vergelijking werd gemaakt op vlak van sensitiviteit en het resultaat van de bronlokalisatie. Daarnaast werden de resultaten van de bronlokalisatie vergeleken met de vermoedelijke lokalisatie van de epileptogene zone (VLEZ), die op basis van de standaard onderzoeken binnen de preheelkundige evaluatie werd opgesteld. Indien mogelijk werden ook de resultaten van de invasieve video-eeg monitoring (IVEM) en de resectie vergeleken met het resultaat van de bronlokalisatie van MEG en HD-EEG. Resultaten: Dit onderzoek toonde aan dat er een beperkte congruentie was tussen beide onderzoeken. Slechts bij één patiënt kon er bij de bronlokalisatie een sublobulaire congruentie aangetoond worden. Daarnaast werden er bronnen met MEG alleen of met HD-EEG alleen gedetecteerd. De resultaten van de bronlokalisatie waren congruent met de VLEZ in twee van de vier patiënten voor MEG en HD-EEG. Twee patiënten werden verder uitgewerkt en werden gepland voor een IVEM of een resectie. Bij de ene patiënt was een sublobaire congruentie aan te tonen tussen de resectiezone en de resultaten van bronlokalisatie van HD- EEG. Bij de andere patiënt had de bronlokalisatie van MEG de grootste bijdrage. Conclusie: Het MEG en HD-EEG onderzoek hadden per patiënt een verschillende bijdrage. Dit onderzoek bevestigt de complementariteit van beide technieken in het detecteren en lokaliseren van interictale epileptiforme ontladingen. 1

8 2. Summary Background: Magnetoencephalography (MEG) and electroencephalography (EEG) are two non-invasive techniques that measure the magnetic or electric fields respectively in the brain. The spatial resolution of MEG is high due to the high number of sensors. Therefore MEG source localization allows an accurate mapping of interictal epileptiform discharges (IED). To achieve an accurate source localization with EEG, high-density EEG (HD-EEG) with 128 electrodes can be used. Because of the low availability and the high cost of MEG, this study aims to compare the value of both techniques, and evaluates whether both techniques are needed to evaluate the epileptogenic zone in the presurgical evaluation. Methods: This study compared MEG and HD-EEG in four patients with refractory epilepsy, who underwent a standard presurgical work-up, incl. 306-channel MEG and 128-channel HD- EEG. The comparison was made between the sensitivity and the results of the source localization of MEG and HD-EEG, the presurgical evaluation, and (if possible) the invasive video-eeg monitoring (IVEM) and the post-operative result. Results: HD-EEG and MEG showed a limited congruence in sensitivity and source imaging. A sublobar congruence was detected only in one patient. There were also clusters in MEGonly and HD-EEG-only. The MEG and HD-EEG source localization results were congruent with the presurgical evaluation in two patients. There were two patients planned for IVEM. In one patient, the HD-EEG results had the greatest contribution, in the other patient MEG was most important. Conclusion: MEG and HD-EEG had different contributions in the four patients. This study confirms the complementary of both techniques in detecting and localizing interictal epileptiform discharges. 2

9 3. Inleiding 3.1 Epilepsie Epilepsie is een neurologische aandoening met een hoge prevalentie van 0.5-1%. De oorzaken zijn zeer heterogeen. Trauma, cerebrovasculaire aandoeningen, hersentumoren, infecties van het centraal zenuwstelsel, malformaties in de corticale ontwikkeling, neurodegeneratieve aandoeningen en familiale factoren zijn de meest voorkomende risicofactoren voor het ontwikkelen van de aandoening (1). Epilepsie wordt gekarakteriseerd door het onverwacht optreden van epileptische aanvallen. Hierbij vuren de neuronen synchroon en ongecontroleerd aan een hoge frequentie waardoor er aanvallen optreden waarbij de symptomen verschillen naargelang de plaats waar de ontladingen ontstaan of naartoe spreiden. Op basis van de International League Against Epilepsy (ILAE) classificatie worden er twee categorieën van epilepsie onderscheiden. De eerste categorie omvat epilepsie waarbij de ontladingen invloed hebben op de hele hersenen. Dit wordt primair gegeneraliseerde epilepsie genoemd. Bij de tweede categorie van epilepsie hebben de patiënten partiële of focale aanvallen. Hierbij is het begin van de ontlading beperkt tot een kleine regio van de hersenen. Deze partiële aanvallen kunnen verder geclassificeerd worden op basis van de hersenkwab waarin ze ontstaan. Secundair kunnen deze focale aanvallen zich verder uitbreiden over de hele hersenen, dit wordt secundaire generalisatie genoemd (2). 3.2 Elektro-encefalografie (EEG) Om de diagnose van epilepsie te stellen, neemt men een elektro-encefalografie (EEG) af. Deze techniek meet via elektroden de elektrische ontladingen die de neuronen in de hersenen opwekken. Een standaard scalp-eeg maakt gebruik van een 20-tal elektroden. Het EEG heeft een goede temporele resolutie, maar een slechte spatiale resolutie. Wanneer de patiënt een epileptische aanval doormaakt zal dit te zien zijn op het EEG als een ritmische ictale ontlading, meestal gekarakteriseerd door een ritmische golf met al dan niet een hogere amplitude. Er kunnen echter ook epileptiforme ontladingen te zien zijn wanneer er geen epileptische aanval plaatsvindt. Dit worden interictale epileptiforme ontladingen genoemd (interictal epileptiform discharges, IED) en zijn de handtekening van een epileptisch gestoord brein. Deze ontladingen kunnen voorkomen als pieken, piekgolven of polypiekgolf complexen (3). 3

10 3.3 Behandeling van epilepsie Bij het grootste deel van de patiënten met epilepsie kunnen de aanvallen onder controle gehouden worden met behulp van anti-epileptische geneesmiddelen (anti-epileptic drugs, AED). Dertig procent van de patiënten kan echter niet geholpen worden met medicatie. Deze patiënten worden gediagnosticeerd met medicatie-resistente of refractaire epilepsie en komen in aanmerking voor resectieve chirurgie of elektrische stimulatie zoals nervus vagus stimulatie (VNS). Daarnaast kunnen deze patiënten ook geïncludeerd worden in diepe hersenstimulatie protocollen, dieetbehandelingen, fase III klinische studies met nieuwe AEDs of immunologische therapieën (4). 3.4 Refractaire epilepsie Wanneer een patiënt niet geholpen kan worden met AEDs, wordt hij/zij doorverwezen naar een gespecialiseerd epilepsie centrum. Daar worden eerst de mogelijke oorzaken van het falen van de AED-therapie onderzocht, zoals het niet nauwkeurig innemen van de medicatie. Wanneer deze oorzaken worden uitgesloten, wordt het type epilepsie nagegaan. Dit gebeurt op basis van een video-eeg monitoring (VEM, zie verder) en magnetic resonance imaging (MRI, zie verder). Wanneer het gaat om een focale epilepsie, kan de patiënt geïncludeerd worden in een preheelkundige evaluatie, met als doel het resecteren van de epileptogene zone (Fig. 1) (4). 3.5 De preheelkundige evaluatie Fig. 1: Management van patiënten met refractaire epilepsie. AED: anti-epileptische drugs. LKS: Landau Kleffner syndroom. MST: multiple subpial transections. VNS: nervus vagus stimulatie. DBS: deep brain stimulation. (4) 4

11 3.5 Preheelkundige evaluatie Om resectieve chirurgie te kunnen uitvoeren, is het nodig de epileptogene zone (EZ) te lokaliseren. De epileptogene zone wordt omschreven als een regio in de hersenen die nodig en voldoende is voor het initiëren van de epileptische aanvallen. Wanneer deze regio wordt weggenomen of gedisconnecteerd, leidt dit tot het ophouden van de aanvallen (5). Om deze zone te lokaliseren, worden de patiënten geïncludeerd in een preheelkundige evaluatie, bestaande uit een batterij van onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken worden geïntegreerd, waarna een hypothese wordt gevormd over de mogelijke lokalisatie van de EZ. De twee hoekstenen van de preheelkundige evaluatie zijn video-eeg monitoring (VEM) en magnetic resonance imaging (MRI) Video-EEG monitoring Eén van de onderzoeken binnen de preheelkundige evaluatie is video-eeg monitoring. Hierbij verblijft de patiënt gedurende ongeveer zeven dagen in een kamer uitgerust met een camera, geluidsopnameapparatuur en een 27-elektroden EEG. Er wordt getracht om gedurende de hospitalisatie interictale en ictale ontladingen te registeren door middel van het EEG. Op die manier kan resp. de irritatieve zone en de ictale onset zone bepaald worden. De irritatieve zone wordt gedefinieerd als een regio in de cortex die interictale epileptiforme ontladingen genereerd. De ictale onset zone wordt omschreven als de zone vanwaar de epileptische aanval start. Behalve de informatie uit het EEG, wordt ook de aanvalssemiologie nauwkeurig geanalyseerd via de video-opname. Dit levert extra informatie op, aangezien de symptomen, voornamelijk bij het begin van een aanval, een goede lokalisatie kunnen geven van de symptomatogene zone in de hersenen. De symptomatogene zone is de regio in de hersenen die de eerste visueel waarneembare klinische symptomen opwekt (3)(5)(6) Tesla Magnetic Resonance Imaging Een ander onderzoek binnen de preheelkundige evaluatie is de 3 Tesla magnetic resonance imaging (3T MRI). Hierbij wordt via beeldvorming gezocht naar structurele afwijkingen in de hersenen, zogenaamde epileptogene letsels, van waaruit de epileptische aanvallen zouden kunnen ontstaan. Wanneer er geen epileptogene letsels worden gevonden, wordt er gesproken van idiopathische epilepsie (3). 5

12 3.5.3 Positron emissie tomografie Een derde onderzoek is 16 F-fluorodeoxyglucose positron emissie tomografie (FDG-PET). Via het inspuiten van een radioactieve vloeistof gaat men op zoek naar plaatsen waar er een hypo- /hypermetabolisme is. Aan de hand van deze bevindingen kan men informatie krijgen over de metabole activiteit van een bepaalde hersenregio. Een afwijkende waarde kan een aanwijzing zijn voor de lokalisatie van de epileptogene zone (3) Neuropsychologisch onderzoek Dit onderzoek probeert de relatie te beoordelen tussen de functies van de hersenen en het gedrag. Hierbij tracht men tekorten op te sporen in het cognitieve functioneren van de patiënt, en eventueel een verklaring te geven voor onderliggende structurele stoornissen (= functional deficit zone) (6) Ictal Single Photon Emission Tomography Deze techniek heeft als doel het opsporen van een hypermetabolisme in de hersenen tijdens de ictale fase via het inspuiten van een radioactieve stof. Op die manier wordt geprobeerd om de ictale onset zone te detecteren om zo de epileptogene zone te definiëren (3). Dit onderzoek kan slechts uitgevoerd worden bij patiënten met frequente aanvallen Invasieve video-eeg monitoring Dit onderzoek is noodzakelijk bij 15-25% van de refractaire patiënten binnen de preheelkundige evaluatie. Invasieve video-eeg monitoring (IVEM) vormt een uitzondering op bovenstaande technieken door z n invasief karakter. Hierbij worden grids, strips of diepteelektroden respectievelijk subduraal op de cortex of in het hersenparenchym geplaatst. Dit onderzoek wordt meestal als laatste stap uitgevoerd, namelijk wanneer er op basis van de preheelkundige evaluatie één of meerdere hypotheses worden geformuleerd over de lokalisatie van de epileptogene zone, maar deze niet accuraat genoeg zijn om tot een resectie over te gaan op basis van louter niet-invasieve onderzoeken (7). 6

13 Recent worden magneto-encefalografie (MEG) en high-density elektro-encefalografie (HD- EEG) aan de preheelkundige evaluatie toegevoegd. Beide technieken zullen echter afzonderlijk worden besproken aangezien hun bijdrage vergeleken zal worden met de bovenstaande, standaard preheelkundige evaluatie. Wanneer de patiënt de preheelkundige onderzoeken heeft doorlopen, wordt op de multidisciplinaire epilepsie chirurgie vergadering besproken wat het verdere verloop van de behandeling zal zijn. Wanneer er een goede hypothese kan gemaakt worden over lokalisatie van de epileptogene zone en deze niet in een belangrijk functioneel deel van de hersenen ligt, komt de patiënt in aanmerking voor een chirurgische ingreep waarbij getracht wordt de epileptogene zone weg te halen. 3.6 Magneto-encefalografie (MEG) MEG is een niet-invasieve techniek die de hersenactiviteit meet (Fig. 2). Dit toestel is wereldwijd heel beperkt toegankelijk, aangezien het slechts in een kleine honderd centra aanwezig is. MEG meet de magnetische velden die door de elektrische activiteit in de hersenen ontstaan. Door middel van een helmvormige detectiekap met zeer gevoelige sensoren worden de signalen gemeten aan het oppervlak van de schedel. Hiervoor worden 306 sensoren gebruikt. Het hoge aantal sensoren zorgt voor een goede spatiale resolutie. Fig. 2: Magneto-encefalografie De bronnen die gemeten worden, zijn tangentieel georiënteerd en bevinden zich voornamelijk in de wanden van de sulci of groeven van de hersenen (Fig. 3). Daarnaast zijn de magnetische signalen niet gevoelig aan de verschillende conductiviteiten tussen de huid, schedel en het hersenparenchym. Het magnetisch signaal neemt echter sterk af met de afstand die het aflegt (8). Fig. 3: Blauw = radiaal georiënteerde bron. Rood = tangentieel georiënteerde bron (8) 7

14 De geregistreerde signalen zijn van een grootteorde van Tesla. Om deze zwakke signalen te kunnen meten, worden superconducting quantum interference devices (SQUID) gebruikt. Deze detectoren zijn ingebed in vloeibaar helium bij extreem lage temperaturen waardoor er supergeleidende eigenschappen ontstaan. Dit zorgt ervoor dat de magnetische signalen met een zeer hoge gevoeligheid gedetecteerd kunnen worden (9). Anderzijds wordt het toestel in een magnetic shielded room (MSR) geplaatst. De wanden van de ruimte zijn gemaakt uit µ-metaal en aluminium. Deze elementen zorgen ervoor dat externe magnetische velden de metingen niet interfereren. Naast een MSR kan er eveneens gebruik gemaakt worden van een light-weighted MSR (LMSR). Hierbij wordt, naast een shielded room, gebruik gemaakt van een active interference cancellation system. Dit systeem zorgt voor een actieve compensatie van mogelijke magnetische ruis (10). Aangezien het belangrijk is dat het hoofd van de patiënt stil ligt in de helm tijdens de opname, is het niet mogelijk om gedurende een lange tijd te registeren. Daarom is MEG voornamelijk geschikt voor het meten van interictale activiteit en het lokaliseren van de irritatieve zone. Wanneer per toeval een aanval wordt geregistreerd, kunnen de ictale bewegingsartefacten ervoor zorgen dat er geen succesvolle registratie van epileptiforme ontladingen kan gedaan worden. 3.7 High-density elektro-encefalografie (HD-EEG) Fig. 4: Electro-encefalografie (11) HD-EEG is een niet-invasieve techniek. De elektrische signalen die de neuronen opwekken, worden gemeten via elektroden op de scalp (Fig. 4). Om goed contact te maken tussen de hoofdhuid en de elektroden wordt een geleidende contactvloeistof aangebracht. HD- EEG is een variant op de standaard scalp EEG en heeft ten minste 64 elektroden. Dit zorgt voor een hogere spatiale resolutie. De elektrische signalen die gemeten worden, zijn zowel tangentieel als radiaal georiënteerd (Fig. 3). De sensitiviteit voor tangentiële bronnen ligt echter iets lager dan bij MEG. In tegenstelling tot de magnetische signalen, zijn de elektrische signalen wel gevoelig aan de verschillen in conductiviteit tussen de huid, schedel en het hersenparenchym (12). 8

15 De gemeten signalen hebben een grootteorde van enkele microvolt, waardoor er amplificatie nodig is van de signalen via een versterker. Een HD-EEG wordt meestal gedurende een beperkte tijd opgenomen, aangezien het contact tussen de scalp en de elektroden afneemt naarmate er langer wordt opgenomen. Daarom wordt ook hier vooral interictale activiteit gemeten (12). 3.8 Bronlokalisatie Bronlokalisatie, ook wel Magnetic Source Imaging (MSI) bij MEG of Electric Source Imaging (ESI) bij (HD)-EEG, heeft als doel het inverse probleem op te lossen aan de hand van een voorwaarts model. Het voorwaarts model omvat alle mogelijke bronnen in de hersenen en verklaart theoretisch het gemeten externe signaal ter hoogte van de sensoren/elektroden wanneer een welbepaalde bron in de hersenen geactiveerd is. Het voorwaartse model voorspelt dus het geheel van mogelijke signalen dat door de elektroden/sensoren kan worden geregistreerd. Het inverse probleem kan worden omschreven als de manier waarop op zoek wordt gegaan naar de bron(nen) die het gemeten elektrisch of magnetisch signaal verklaard (Fig. 5). Figuur 5: Illustratie van het voorwaarts en inverse probleem. Op deze figuur wordt links een gemeten signaal voorgesteld in het blauw. Om dit gemeten signaal voor te stellen als een bron in de hersenen, wordt het inverse probleem opgelost aan de hand van het voorwaartse model. De bron die dit signaal verklaard is zichtbaar op de figuur rechts (13). 9

16 Om deze twee elementen met elkaar in verband te brengen wordt volgende formule gebruikt: V = scalppotentialen MEG/EEG V = L J J = bronnen in de hersenen L = leadfield matrix (voorwaarts model) V is een matrix en stelt het opgemeten spanningsverschil voor ter hoogte van elke sensor/elektrode. De matrix heeft volgende dimensies: #sensoren x #tijdstippen. J is een matrix die de brondistributie in de hersenen weergeeft. De bronnen worden voorgesteld als kleine dipolen waaraan een intensiteit wordt toegeschreven. Een dipool is een element waarbij elk uiteinde een tegengestelde polariteit heeft. De matrix heeft volgende dimensies: #bronnen x #tijdstippen. L is de leadfield matrix. Deze matrix beschrijft hoe een bron (dipool) uit het bronmodel op locatie X propageert naar elektrode Y, en dit voor alle locaties en elektroden. Deze matrix heeft bijgevolg de dimensie #sensoren x #bronnen. Eenvoudigweg, er is één bron op één tijdstip: V stelt het opgemeten spanningsverschil voor. Dit is bijgevolg een rijvector met lengte het aantal sensoren/elektroden. Een rijvector is een element van een matrix die bestaat uit één rij (hier het aantal sensoren/elektroden). J is de brondistributie in de hersenen. Dit is een getal die de intensiteit van de bron weergeeft. L is de leadfield matrix (= voorwaartse model). L is bijgevolg een rijvector die de propagatie van de bron naar de sensoren/elektroden beschrijft. Elk element van de vector geeft weer wat er aan elke elektrode zou gemeten worden. Bij het inverse probleem wordt aan de hand van V (de gemeten signalen van MEG/EEG) en L (het reeds opgeloste voorwaartse probleem) op zoek gegaan naar J (de mogelijke bronnen in de hersenen). Het aantal elektroden is echter veel kleiner dan het aantal mogelijke dipolen uit het bronmodel, waardoor dit een ondergedetermineerd probleem is. Dit zorgt ervoor dat de formule niet eenvoudigweg kan geïnverteerd worden om J te bepalen. Er zijn verschillende mogelijkheden om dit probleem op te lossen (zie verder). 10

17 3.8.1 Voorwaarts model In bovenstaande formule wordt het voorwaarts model voorgesteld als L, de leadfield matrix. De leadfield matrix beschrijft hoe een dipool in de hersenen propageert naar de elektroden. Deze matrix wordt berekend uit het hoofdmodel, bronmodel en de elektrodeposities Hoofdmodel a) MEG Op basis van de individuele MRI en het digitale 3D model wordt per patiënt een hoofdmodel opgemaakt (Fig. 6 + zie 4.2.1: Acquisitie data). Bij MEG kunnen zowel realistische, als sferische hoofdmodellen worden opgesteld. Uit onderzoek blijkt echter dat een sferisch hoofdmodel voor MEG volstaat, aangezien er geen rekening moet gehouden worden met de verschillende conductiviteiten in de schedel. Dit is mogelijk doordat de magnetische velden, opgewerkt door de neuronen, niet verstoord worden wanneer ze door de verschillende de weefsels (lucht, scalp, schedel, cerebrospinaal vocht en hersenparenchym) propageren. Sferische hoofdmodellen zijn mathematisch minder zwaar, en kunnen eenvoudiger worden opgesteld in vergelijking met realistische hoofdmodellen (14). A D Fig. 6: (A) Digitaal 3D model. (B) Digitaal 3D model op de MRI van de patiënt. (C) Digitale punten aanpassen aan corticaal oppervlak. (D) Ontstaan van een sferisch hoofdmodel (14). B C 11

18 b) HD-EEG In tegenstelling tot MEG, is HD-EEG wel gevoelig aan de verschillen in conductiviteit tussen de lucht, huid, schedel, cerebrospinaal vocht en het hersenparenchym. De elektrische geleidbaarheid van deze weefsels is erg verschillend, niet-homogeen en anisotroop. Daarom is het nodig om realistische hoofdmodellen te gebruiken. Op basis van de individuele MRI en het digitale 3D model wordt per patiënt een hoofdmodel opgemaakt (zie 4.2.2: Acquisitie Data). Hiervoor zijn verschillende methoden mogelijk. Zo worden er hoofdmodellen gebruikt die werken met scheidingsvlakken, waarbij elk weefsel een gesloten oppervlak vormt waaraan een bepaalde conductiviteit wordt toegeschreven. Dit resulteert in een 3-lagig realistisch hoofdmodel. De Boundary Element Method (BEM) is een veelgebruikte methode om deze 3- lagige hoofdmodellen op te stellen. Daarnaast bestaan er ook hoofdmodellen die niet met scheidingsvlakken werken. Deze hoofdmodellen kunnen worden opgesteld met de Finite Difference Method (FDM). Hierbij worden de verschillende weefsels op basis van de individuele MRI gesegmenteerd. Vervolgens wordt een 3D model opgesteld, waarin elke voxel een conductiviteit toegekend krijgt, naargelang het corresponderende weefsel (Fig. 7) (15). Fig. 7: Opstellen realistisch hoofdmodel voor HD-EEG, op basis van individuele MRI. De segmentaties tussen de verschillende weefsels (resp. lucht, witte stof, grijze stof, cerebrospinaal vocht, schedel en scalp) worden aangegeven met verschillende tinten grijs (16). 12

19 Bronmodel Een bronmodel modelleert de mogelijke bronnen in de hersenen. Deze bronnen bestaan uit netwerken van neuronen die simultaan actief zijn en welbepaalde elektrische stromen opwekken. Om deze bronnen mathematisch voor te stellen, wordt (meestal) gebruik gemaakt van equivalent electric dipoles. Naast dit bronmodel, bestaan ook modellen die gebruik maken van monopolen en quadrupolen. Hier wordt echter niet verder op ingegaan Elektrodeposities a) MEG De MEG sensoren zijn gerangschikt in een helmvormige detectiekap, gevisualiseerd in Figuur 8. Er worden in de meeste gevallen rond de 300 sensoren gebruikt. Bij MEG is geen referentie-elektrode nodig. De sensoren zitten op een vaste standaardpositie in de helm (17). Fig. 8: MEG sensoren (17) Fig. 9: HD-EEG elektrodeposities (18) b) HD-EEG De elektrodeposities bij een 128-elektrode HD-EEG zijn zichtbaar op Figuur 9. Het aantal elektroden bij HD- EEG kan variëren van minimum 64 elektroden tot 265 elektroden. De elektrodeposities worden voor de start van de HD-EEG registratie bepaald en gedigitaliseerd, en worden na de meting op het hoofdmodel van de patiënt geplaatst (zie 4.2.2: Acquisitie data). Aan elke elektrode wordt een coördinaat gegeven. In het zwart staat de referentie-elektrode afgebeeld. Deze elektrode is belangrijk bij het meten van het potentiaalverschil ten opzichte van de andere elektrodes (18). 13

20 3.8.2 Inverse probleem Wanneer het voorwaarts model is opgesteld, kan het inverse probleem worden opgelost. Aan de hand van de gemeten signalen, wordt op zoek gegaan naar de mogelijke bronnen die dit signaal kunnen verklaren. Er zijn verschillende mogelijke oplossingen voor dit probleem Single dipole oplossingen Single dipole oplossingen gebruiken één enkele bron (= dipool) uit het bronmodel om het gemeten signaal voor te stellen. De equivalent current dipole (ECD) methode is een manier om een interictale ontlading te verklaren aan de hand van een enkele dipool. Op basis van fitting algorithms wordt iteratief op zoek gegaan naar de dipool die het verschil tussen het gemeten MEG/EEG signaal en het berekende MEG/EEG signaal op basis van het voorwaartse model, minimaliseert. Het resultaat wordt voorgesteld als een dipool met een locatie, oriëntatie en grootte. Deze methode wordt routinematig gebruikt voor MEG, maar kan ook gebruikt worden voor EEG (19) Gedistribueerde oplossingen Gedistribueerde oplossingen gebruiken de activiteit van alle bronnen (= dipolen) uit het bronmodel om het gemeten signaal voor te stellen. Hiervoor kan het algoritme LORETA (low resolution elektromagnetic tomography) gebruikt worden. Dit algoritme gaat op zoek naar activiteitsdistributie van de bronnen in de hersenen die het beste het gemeten MEG/EEG signaal verklaart (20) Oplossing van het inverse probleem De oplossing van het inverse probleem bij MEG is minder complex dan bij HD-EEG. Dit komt doordat enerzijds het aantal sensoren groter is bij MEG, en anderzijds doordat MEG niet gevoelig is aan de verschillende conductiviteiten in de hersenen. Ten derde kunnen de radiale bronnen worden uitgesloten aangezien MEG slechts gevoelig is aan tangentiële bronnen. Wanneer het inverse probleem opgelost wordt, kan er eventueel een hypothese gevormd worden over de epileptogene zone op basis van de irritatieve zone. De irritatieve zone kan bepaald worden op basis van de detectie van de interictale epileptiforme ontladingen. 14

21 3.9 Resultaten van de bronlokalisatie van MEG en HD-EEG De resultaten van de bronlokalisatie kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan het verdere klinische beleid van de patiënt. Wanneer de interictale hersenactiviteit focaal is, zullen de dipolen/distributies geclusterd liggen. Dit betekent dat de dipolen/distributies gegroepeerd liggen in een beperkte regio van de hersenen. Dit komt de prognose voor heelkunde ten goede. Anderzijds kunnen er ook multifocale clusters optreden. Dit kan het resultaat zijn van meerdere epileptogene zones. Wanneer de locatie niet eenduidig is, zal er scattering optreden. Hierbij zijn de dipolen/distributies verspreid in het hersenparenchym en wordt er niet gepleit voor een focale zone. Het is echter ook mogelijk dat er geen dipolen/distributies kunnen opgesteld worden. Dit kan het geval zijn bij het optreden van artefacten, technische moeilijkheden of wanneer er geen IEDs worden waargenomen MEG en HD-EEG in de literatuur In 2002 publiceerde de onderzoeksgroep van Lantz et al. een studie met als doel het evalueren van het effect van het aantal elektroden bij EEG op basis van bronlokalisatie. De accuraatheid van de bronlokalisatie werd vergeleken met de afstand tot het epileptogeen letsel. Dit onderzoek toonde aan dat een EEG met minder dan 30 elektroden onvoldoende was voor een accurate bronlokalisatie. De nauwkeurigheid steeg met een stijging van het aantal elektroden. Er werd uiteindelijk aangetoond dat het grootste verschil in nauwkeurigheid van de bronlokalisatie aanwezig was bij de verhoging van 31 naar 63 elektroden. Wanneer het aantal elektroden verder werd verhoogd, verkreeg men de grootste nauwkeurigheid bij een EEG met 100 elektroden of meer (21). Daarnaast vergeleek het onderzoek van Brodbeck et al. het resultaat van de bronlokalisatie met de post-heelkundige uitkomst tussen een 29-elektrode EEG en een 128-elektrode EEG. Hieruit bleek dat de hoogste sensitiviteit en specificiteit werd bereikt met HD-EEG (22). Hiermee wordt de relatie tussen het aantal elektroden en de spatiale resolutie aangetoond Met dit in het achterhoofd stelden verschillende onderzoekers zich de vraag of HD-EEG in staat zou zijn om MEG te vervangen. Knake et al. publiceerde in 2006 een onderzoek waarin het verschil in detectiegevoeligheid tussen een 306-sensoren MEG en een 70-elektroden EEG werd nagegaan. Op basis van een visuele analyse van de IEDs kon deze onderzoeksgroep geen statistisch verschil aantonen tussen MEG en HD-EEG. In een tweede deel van het onderzoek werd er aangetoond dat er in 13% van de patiënten pieken werden gedetecteerd die alleen bij het MEG onderzoek zichtbaar waren, en niet op EEG. Omgekeerd zag men dat er in 15

22 3% van de patiënten pieken op EEG en niet op MEG werden gedetecteerd. Dit toont aan dat er een verschil in sensitiviteit bestaat tussen beide technieken wanneer er gekeken wordt naar de specifieke bronnen die kunnen gedetecteerd worden (23). Heel wat onderzoekers gingen hier verder op in. Er werd aangetoond dat MEG gevoeliger is voor extratemporale epilepsie, en in het bijzonder neocorticale en frontale kwab epilepsie (24)(25). Dit kan verklaard worden door de oriëntatie van de bronnen en door de minder grote afstand tot de scalp. EEG blijkt gevoeliger te zijn voor temporale epilepsie, met in het bijzonder mesiale temporale epilepsie. Dit komt doordat EEG beter is in het detecteren van diepe bronnen, aangezien het afstandseffect een minder grote rol speelt dan bij MEG (26). Dit toont de complementariteit tussen beide technieken. Naast de complementariteit van beide technieken, werd ook de accuraatheid van de bronlokalisatie nagegaan. De onderzoeksgroep van Park et al. ging in 2015 de bijdrage van bronlokalisatie na tussen een 70-elektroden EEG en een 275-sensoren MEG, de standaard preheelkundige evaluatie (incl. de aanvalssemiologie, VEM, MRI, SPECT en PET) en IVEM. Er werden 27 patiënten onderzocht met refractaire partiële epilepsie. Uit deze studie bleek dat de 70-elektroden EEG resultaten congruent waren met de resultaten van de preheelkundige evaluatie, MEG en IVEM. Er bestond echter een verschil in de mate van lobaire congruentie naargelang de lokalisatie van de epileptogene zone (27) Probleemstelling Zoals hierboven beschreven zijn er de laatste jaren enkele onderzoeken gepubliceerd die de IED detectiegevoeligheid tussen MEG en EEG vergelijken. De vergelijkingen zijn echter niet steeds consistent, aangezien het aantal kanalen tussen MEG (275 tot 306 sensoren) en EEG (23 tot 70 elektroden) sterk verschilt. Daarom is het nodig om de spatiale resolutie van het EEG te verhogen, zodat er een meer significante vergelijking kan worden gemaakt. Zo werd aangetoond dat een EEG met 100 elektroden of meer, de meest accurate resultaten geeft. Een 128-elektroden HD-EEG kan hiervoor gebruikt worden. Daarnaast is het nodig om binnen de preheelkundige evaluatie de complementariteit na te gaan tussen MEG en HD-EEG. De vraag stelt zich of de implicaties uit de literatuur het beleid van de preheelkundige evaluatie beïnvloeden. 16

23 Tegenover de complementariteit staat de beschikbaarheid van de technieken. Wereldwijd zijn er slechts een kleine honderd MEG toestellen beschikbaar. Dit zorgt ervoor dat de toegankelijkheid tot dit onderzoek veel lager is dan dat van HD-EEG. Daarnaast brengt het MEG onderzoek een grote kost voor de patiënt met zich mee, in tegenstelling tot het HD-EEG onderzoek. Beide onderzoeken worden niet terugbetaald, maar de opstelling en het onderhoud van MEG zijn veel duurder. Anderzijds is het HD-EEG onderzoek erg arbeidsintensief, aangezien zowel de voorbereiding van het onderzoek, alsook het opstellen van een hoofdmodel voor ESI heel wat tijd in beslag nemen. Deze bevindingen tonen aan dat er nood is aan helderheid omtrent het gebruik en de combinatie van beide technieken. In welke gevallen is het aangewezen om alleen MEG uit te voeren? In welke gevallen krijgt HD-EEG de voorkeur? Wanneer zijn beide onderzoeken aanbevolen? Dit onderzoek zal daarom focussen op de klinische gelijkenissen en verschillen tussen beide technieken om zo hun waarde te evalueren binnen de preheelkundige evaluatie van patiënten met refractaire epilepsie. Er zal op een prospectieve manier gekeken worden naar sensitiviteit en de resultaten van de bronlokalisatie bij MEG en HD-EEG, en er zal worden nagegaan in welke gevallen één van beide technieken, of de combinatie van beide, een meerwaarde heeft binnen de preheelkundige evaluatie en op welke manier. 17

24 4. Materialen & methoden 4.1 Patiënten De onderzoekspopulatie omvat patiënten met refractaire epilepsie die in aanmerking komen voor epilepsiechirurgie. Deze patiënten ondergingen een preheelkundige evaluatie met minstens een video-eeg monitoring, een MRI, een FDG-PET en een neuropsychologisch onderzoek, en werden op basis daarvan nog niet geopereerd. Voor elk van deze patiënten kon er op basis van bovenstaande onderzoeken geen goede hypothese gevormd worden over de lokalisatie van de epileptogene zone. Daarom was het nodig om deze groep van patiënten extra onderzoeken te laten ondergaan. Deze patiënten kregen bijgevolg een MEG en HD- EEG. De studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis (UZ) in Gent. De patiënten of ouders/voogd gaven steeds informed consent. 4.2 Data-acquisitie MEG De MEG opnames gebeurden in samenwerking met het ULB ziekenhuis in Brussel. Er werd gebruik gemaakt van een whole head 306-channel Elekta Neuromag systeem in een lightweighted magnetic shielded room (LMSR). B Fig. 10: Acquisitie MEG data (14) A Voor de start van de MEG opname, werden vier head position indicator (HPI) coils op het hoofd van de patiënt bevestigd. Deze coils waren in staat om de hoofdbewegingen die tijdens de opname plaatsvonden, te corrigeren (Fig. 10A). Vervolgens werd via het elektromagnetisch inputsysteem (Fastrak Polhelmus digitizer system) een digitaal 3D model van het hoofd van de patiënt gemaakt. In een eerste stap werden er 3 referentiepunten gedigitaliseerd (nasion, linker en rechter tragus). Vervolgens werden de HPI coils gedigitaliseerd. Tenslotte werden er gemiddeld ongeveer 200 extra punten toegevoegd op het hoofd en het aangezicht van de patiënt (Fig. 10B) (14). 18

25 Tijdens de opname werd aan de patiënt gevraagd om in liggende houding plaats te nemen en indien mogelijk in te slapen. Na 1 uur opname werden de MEG data verwerkt. Eerst werd de signal space separation (SSS) methode toegepast. Deze methode zorgde voor de verwijdering van de actieve feedback van het compensatiesysteem in de LMSR. Vervolgens werden de data gefilterd met een band-pass filter tussen 0.1 en 40 Hz om de ruis uit de data te halen (14). Daarna werden de data visueel geïnspecteerd op interical epileptiform discharges (IEDs). Op basis van de MRI en het digitaal 3D model van het hoofd van de patiënt werd een sferisch hoofdmodel opgesteld. Vervolgens kon er aan magnetic source imaging (MSI) worden gedaan. In deze thesis werd gebruik gemaakt van de equivalent current dipole (ECD) methode. Aan de hand van de visuele inspectie werd op het maximum van elke IED een ECD berekend. Wanneer deze een goodness of fit factor (GOF) had van >80% werd de dipool aanvaard. Dit betekent dat de dipool het gemeten signaal verklaarde met minstens 80% accuraatheid. Deze dipolen werden vervolgens op de MRI van de patiënt geplaatst HD-EEG Het HD-EEG onderzoek ging door in het UZ Gent, in samenwerking met de onderzoeksgroep MEDISIP. Fig. 11: Illustratie BrainCap (28) Voor de start van de HD-EEG opname, werd een BrainProducts BrainCap met 128 elektroden op het hoofd van de patiënt geplaatst (Fig. 11). Vervolgens werd via het elektromagnetisch inputsysteem Polhemus Patriot een digitaal 3D model van het hoofd van de patiënt gemaakt. In een eerste stap werden er 3 referentiepunten gedigitaliseerd (nasion, linker en rechter tragus). Nadien werden de EEG elektrodeposities en extra punten op de neus gedigitaliseerd. Tijdens de opname werd gevraagd om in liggende houding plaats te nemen en indien mogelijk in te slapen. De opname duurde 1 uur. Na de opname werden de HD-EEG data verwerkt met behulp van filters. Een band-pass filter tussen 0.50 en 70 Hz en een Notch filter voor 50 HZ werden gebruikt. De band-pass filter verwijderde de ruis, de Notch filter zorgde voor het elimineren van elektrische signalen die afkomstig waren uit de omgeving. 19

26 Net zoals bij MEG werd visueel gekeken of er IEDs gedetecteerd werden. Er werd een meerlagig realistisch hoofdmodel opgesteld via de Finite Difference methode, op basis van de individuele MRI en het reeds opgestelde digitale 3D model. Het geheel van deze berekeningen gebeurde via een door de onderzoeksgroep MEDISIP geprogrammeerde code in het software programma Matlab en de toolbox SPM. Vervolgens werd op basis van elke geselecteerde IED op de top van de piek de activiteitsdistributie berekend in de hersenen via het algoritme LORETA. Het maximum van de distributie werd gebruikt en voorgesteld als een punt. Vervolgens werden deze punten op de MRI van de patiënt geplaatst. 4.3 Analyse van de resultaten Analyse van de sensitiviteit van MEG en HD-EEG In een eerste stap werd er nagegaan of er IEDs werden gedetecteerd tijdens de één uur durende opname. Indien deze aanwezig waren, werd er nagegaan ter hoogte van welke sensoren/elektroden deze ontladingen plaatsvonden. Deze gegevens werden per patiënt opgelijst in een tabel. De congruentie tussen MEG en HD-EEG op vlak van lateralisatie en op lobair niveau werd nagegaan. Deze analyses werden in eerste instantie uitgevoerd per patiënt. Vervolgens werden de resultaten van alle patiënten samengevat en vergeleken Analyse van het resultaat van de bronlokalisatie MEG en HD-EEG Aan de hand van de gedetecteerde IEDs werd aan bronlokalisatie gedaan. De resultaten van de bronlokalisatie voor MEG en HD-EEG werden opgelijst in een tabel. Het uiteindelijke resultaat van de bronlokalisatie werd per patiënt vergeleken op basis van beeldvorming (MRI). De MRI sneden werden enerzijds geselecteerd op basis van de lokalisatie van de cluster, en anderzijds werden de sneden gebruikt waarop zowel de MEG clusters als de HD- EEG clusters zichtbaar waren. Voor deze vergelijking werd gebruik gemaakt van het programma MRIcron. Hiervoor werd de DICOM met bronlokalisatie van het HD-EEG ingeladen. Vervolgens werd, indien mogelijk, op zoek gegaan naar de overeenkomstige MRIsneden met de ECD s van het MEG onderzoek. Beide MRI-sneden met bronlokalisatie werden vervolgens op elkaar gelegd en bewerkt met het digitale beeldbewerkingsprogramma GIMP. Op basis van dit resultaat kon de congruentie in bronlokalisatie nagegaan worden tussen de twee onderzoeken, en dit op vlak van lateralisatie, op lobair en (indien mogelijk) sublobair niveau. Ook hier werden de analyses eerst per patiënt opgelijst en in tweede instantie werden de resultaten vergeleken tussen de verschillende patiënten. 20

27 4.3.3 Vergelijking met de vermoedelijke lokalisatie van de epileptogene zone (VLEZ) Voor elke patiënt werd op basis van de beschikbare gegevens uit de preheelkundige evaluatie (zonder MEG en HD-EEG) een hypothese opgesteld. In het geval dat de patiënt reeds geëvalueerd werd op de epilepsie chirurgie vergadering, werd deze hypothese opgesteld door het multidisciplinair team van artsen (neurologen, neurochirurgen en neuroradiologen), neuropsychologen en biomedici. In de andere gevallen waarbij deze bespreking nog moest gebeuren, werd de hypothese gevormd op basis van de beschikbare gegevens van de onderzoeken uit de preheelkundige evaluatie. De resultaten van de VEM, MRI, PET, SPECT (indien van toepassing), neuropsychologisch onderzoek en de gegevens over de aanvalssemiologie werden samengevat en opgelijst in een tabel (zie tabel 1 in bijlage). Vervolgens werden de gegevens over de VLEZ, MSI en ESI opgelijst in een tabel en vergeleken op basis van beeldvorming. Dit gebeurde op basis van de op elkaar gelegde MRI sneden met de MEG en HD-EEG bronlokalisaties uit en met het beeldbewerkingsprogramma GIMP. De vermoedelijke epileptogene zone werd ingekleurd, en vergeleken met het resultaat van de bronlokalisatie. Op die manier kon de congruentie van MEG en HD-EEG in het lokaliseren van de epileptogene zone binnen de preheelkundige evaluatie onderzocht worden, en dit op vlak van lateralisatie, op lobair en (indien mogelijk) sublobair niveau. Hier werd eveneens eerst op niveau van de individuele patiënt gekeken, en daarna bij alle patiënten samen Vergelijking met IVEM/resectiezone Wanneer de patiënt de batterij van onderzoeken (incl. MEG en HD-EEG) had doorlopen, kon er overgegaan worden tot het plannen van een invasief onderzoek en eventueel een resectie van de epileptogene zone. Wanneer hierover gegevens aanwezig waren, werden deze vergeleken met de resultaten van de MSI en ESI. Deze vergelijking was de gouden standaard voor dit onderzoek, aangezien het invasieve onderzoek en de eventuele resectie het meeste informatie gaven over de exacte lokalisatie van de EZ. Op die manier kon de bijdrage van MSI en ESI voor het lokaliseren van de EZ het beste worden nagegaan. Ook hier werd de congruentie tussen MEG en IVEM/resectiezone, en HD-EEG en IVEM/resectiezone nagegaan op vlak van lateralisatie, op lobair en sublobair niveau. Dit gebeurde in eerste instantie per patiënt. Vervolgens werd de bijdrage met alle patiënten samen nagegaan. 21

28 5. Resultaten De volgende resultaten komen uit een analyse van klinische verslagen, die op basis van het elektronisch patiënten dossier (EPD) werden opgesteld. Voor een gedetailleerde samenvatting van de preheelkundige onderzoeken wordt verwezen naar de bijlage (tabel 1). De onderzoekspopulatie omvat vier patiënten. Het betreft drie mannen en 1 vrouw, met een gemiddelde leeftijd van 34 jaar. De jongste patiënt was 21 jaar, de oudste 52 jaar. Twee patiënten (patiënt nr. 1 en 2) hebben reeds de volledige preheelkundige evaluatie doorlopen. Deze patiënten werden besproken op de multidisciplinaire epilepsie chirurgie vergadering en werden gepland voor een IVEM. Eén van hen (patiënt nr. 1) onderging resectieve epilepsie chirurgie. Deze case wordt in deze masterproef afzonderlijk besproken gezien hier de vergelijking met de gouden standaard kan gemaakt worden. Aan de andere patiënt (patiënt nr. 2) werd een IVEM voorgesteld, maar na het bespreken van de mogelijke risico s en het vermoeden van een functioneel niet resecteerbare epileptogene zone, werd deze invasieve monitoring niet uitgevoerd. De patiënt wordt tot op heden behandeld met VNS. De twee andere patiënten (patiënt nr. 3 en 4) doorlopen tot op heden de preheelkundige evaluatie. Beide patiënten wachten op een verdere bespreking. 5.1 Patiënt nr. 1 De eerste patiënt onderging reeds in 2006 een resectie van een cavernoom, ter hoogte van de rechter temporo-pariëtale kwab. Op de MRI beelden was deze resectiezone steeds zichtbaar. Naast deze resectie, werd de patiënt in 2014 geopereerd op basis van de preheelkundige resultaten, inclusief MEG, HD-EEG en IVEM. De patiënt is tot op heden aanvalsvrij. Deze case is binnen deze masterproef zeer waardevol, aangezien hier de vergelijking tussen MEG en HD-EEG met de gouden standaard (IVEM en resectie) kan gemaakt worden Patiënt nr. 1: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Tabel 2: IEDs MEG en HD-EEG Patiënt 1 MEG resultaat HD-EEG resultaat IED R FT + R TP R (F) T R = rechts, F = frontaal, T = temporaal, P = pariëtaal 22

29 Voor zowel MEG als HD-EEG werden er IEDs gedetecteerd. De lateralisatie was bij beide onderzoeken congruent; de IEDs waren steeds aanwezig in de rechter hemisfeer. Lobair was er eveneens een overeenkomst; er werden bij MEG en HD-EEG IEDs gevonden ter hoogte van de (fronto-)temporale sensoren/elektroden. Het MEG onderzoek toonde nog een tweede zone met IEDs ter hoogte van de rechter pariëtale regio. Voor deze zone kon er lobair geen congruentie worden aangetoond tussen MEG en HD-EEG Patiënt nr. 1: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Tabel 3: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt 1 MEG MEG resultaat HD-EEG HD-EEG resultaat Bronlokalisatie 2 clusters R FT/sup T + R TP 2 clusters R sup T + R mes T R = rechts, F = frontaal, T = temporaal, sup = superieur, mes = mesiaal, P = pariëtaal A B C Fig.12: A: axiale doorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede. Wit = dipolen met dipooloriëntatie, afkomstig van het MEG onderzoek. Blauw = maxima van de distributies van HD-EEG 23

30 Het resultaat van de bronlokalisatie toonde congruentie op vlak van lateralisatie en op lobair niveau, aangezien ze beiden aantoonden dat er rechts temporaal epileptische activiteit aanwezig was. Sublobair was er voor één cluster eveneens congruentie aan te tonen. Zowel voor MEG als voor HD-EEG waren er dipolen rechts superieur temporaal. Daarnaast toonde het MEG onderzoek nog een tweede cluster ter hoogte van rechts temporo-pariëtaal. Deze cluster bevond zich ter hoogte van een eerdere resectiezone, waar in 2006 een resectie plaatsvond van een cavernoom. Hier was er sublobair geen congruentie met HD-EEG. Ook het HD-EEG toonde nog een tweede cluster mesiaal in de rechter temporale kwab. Voor deze cluster was er eveneens geen congruentie met de MEG op sublobair niveau aan te tonen (Fig. 12) Patiënt nr. 1: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met de VLEZ Tabel 4: Resultaten VLEZ, MEG en HD-EEG Patiënt 1 VLEZ Bronlokalisatie MEG Bronlokalisatie HD-EEG R P + R HC R FT/sup T + R TP R sup T + R mes T R = rechts, P = pariëtaal, HC = hippocampus, F = frontaal, T = temporaal, sup = superieur, mes = mesiaal A B C Fig.13: A: axiale doorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede. Wit = dipolen met dipooloriëntatie, afkomstig van het MEG onderzoek. Blauw = maxima van de distributies van het HD-EEG onderzoek. Rood = VLEZ 24

31 Op basis van de verschillende onderzoeken uit de preheelkundige evaluatie (zie tabel 1 in bijlage), werd een hypothese opgesteld omtrent de vermoedelijke lokalisatie van de epileptogene zone (VLEZ). Tijdens het multidisciplinair overleg werd een vermoedelijke rechter hippocampale zone en een rechter pariëtale zone weerhouden. Voor de rechter hippocampale zone was het resultaat van de VLEZ congruent met het resultaat van de bronlokalisatie van MEG en HD-EEG wat betreft de lateralisatie en op lobair niveau. MEG en HD-EEG toonden beiden een rechter temporaal resultaat. Sublobair was er een belangrijke congruentie tussen de VLEZ en HD-EEG aan te tonen mesiaal temporaal. Voor de rechter pariëtale zone was het resultaat van de VLEZ congruent met het resultaat van de bronlokalisatie van MEG wat betreft de lateralisatie en op lobair niveau (Fig. 13) Patiënt nr. 1: Resultaten VLEZ, MEG, HD-EEG, invasieve monitoring en resectie Tabel 5: Resultaten VLEZ, MEG, HD-EEG, invasieve monitoring en chirurgie Patiënt 1 VLEZ Bronlokalisatie Bronlokalisatie IVEM Resectie MEG HD-EEG R P + R FT/supT + R sup T + Grid: R F + R P Selectieve R HC R TP R mes T Diepte: R HC + R amygdalo- R P hippocamp- ectomie Tabel met overzicht van de resultaten van preheelkundige onderzoeken, invasieve monitoring en resectie. R = rechts, P = pariëtaal, HC = hippocampus, F= frontaal, sup = superieur, mes = mesiaal, T = temporaal. Op basis van de preheelkundige onderzoeken, inclusief MEG en HD-EEG, werd besloten om over te gaan tot een invasieve video-eeg monitoring (IVEM). Tijdens de video-eeg monitoring werden er centro-temporo-pariëtaal en frontaal interictale en ictale ontladingen geregistreerd, wat aanstuurde tot het plaatsen van een grid ter hoogte van de rechter frontaal en pariëtaal kwab. Ook het PET onderzoek onderbouwde dit. Naast het plaatsen van de twee grids, werd er op basis van de resultaten van de MRI een diepte elektrode aangebracht rechts pariëtaal, ter hoogte van de vroegere resectiezone. Daarnaast stuurde het MRI onderzoek en de aanvalssemiologie aan op een focus rechts mediaal temporaal. Dit ondersteunde het plaatsen van een diepte elektrode rechts hippocampaal. 25

32 Het MEG en HD-EEG onderzoek hadden een belangrijke bijdrage in het plaatsen van de grids/diepte elektroden. Beide onderzoeken bevestigden de lateralisatie. Voor het plaatsen van de frontale grid bevestigde het resultaat van MEG de frontale bevindingen uit de preheelkundige evaluatie tot op lobair niveau. Voor het plaatsen van de rechter pariëtale diepte elektrode, bevestigde het MEG onderzoek de preheelkundige bevindingen tot op lobair en sublobair niveau. Beide onderzoeken toonden op lobair niveau een rechter temporale lokalisatie en HD-EEG ondersteunde ook tot op sublobair niveau de plaatsing van een rechter hippocampale diepte elektrode. Tijdens de invasieve video-eeg monitoring werd een ictale focus gedetecteerd. Er werden zowel ictale als interictale epileptiforme ontladingen gedetecteerd ter hoogte van de rechter hippocampale diepte elektrode. HD-EEG leverde, in vergelijking met MEG, de grootste bijdrage in het plaatsen van deze diepte elektrode, en dit tot op sublobair niveau. Op basis van de preheelkundige resultaten, incl. MEG, HD-EEG en IVEM, werd vervolgens besloten om een rechter amygdalohippocampectomie uit te voeren. A B C Fig. 14: Post-heelkundige MRI met resectiezone. A: axiale doorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede. Wit = dipolen MEG. Blauw = maxima van de distributies van HD-EEG 26

33 Op deze beelden is de post-heelkundige toestand zichtbaar. De temporo-pariëtale cluster in het MEG onderzoek bleek irrelevant. De superieur temporale/frontotemporale MEG cluster was congruent op vlak van lateralisatie en op lobair niveau met de resectiezone, maar sublobair niet. MEG toonde een meer frontale/anterieure lokalisatie. Het resultaat van de bronlokalisatie van HD-EEG toonde een superieure temporale cluster. Deze cluster was congruent met de resectiezone op vlak van lateralisatie en op lobair niveau. De mesiale temporale cluster daarentegen was in grote mate congruent met de resectiezone, zowel op vlak van lateralisatie als op lobair en sublobair niveau (Fig. 14). 5.2 Patiënt nr. 2 De tweede patiënt doorliep tweemaal de preheelkundige evaluatie. Na de eerste evaluatie werd op basis van verschillende onderzoeken besloten dat de vermoedelijke epileptogene zone niet resecteerbaar was, en zou leiden tot een quandrantanopsie, een verlies van visus in een kwadrant van het gezichtsveld. Daarom werd aan de patiënt een behandeling met VNS voorgesteld. Deze patiënt bleek een non-responder te zijn op de VNS behandeling, en werd een aantal jaar later opnieuw geëvalueerd. De preheelkundige evaluatie werd uitgebreid met extra onderzoeken zoals MEG en HD-EEG. Op basis van deze nieuwe bevindingen, werd recent een IVEM aangeboden. Na grondig overleg en het bespreken van de risico s (quadrantanopsie) besloot de patiënt begin 2016 toch het heelkundig traject te verlaten. De patiënt wordt nu behandeld met VNS Patiënt nr. 2: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Tabel 6: IEDs MEG en HD-EEG Patiënt 2 MEG resultaat HD-EEG resultaat IED L T + L O L (F) T L = links, T = temporaal, O = occipitaal Voor zowel MEG als HD-EEG werden er IEDs gedetecteerd. De lateralisatie was bij beide onderzoeken congruent; de IEDs waren aanwezig in de linker hemisfeer. Lobair was er een overeenkomst; er werden bij MEG en HD-EEG IEDs gedetecteerd ter hoogte van de temporale sensoren/elektroden. Bij het MEG onderzoek werden, naast deze temporale ontladingen, ook IEDs gedetecteerd ter hoogte van de occipitale sensoren Patiënt nr. 2: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG 27

34 Tabel 7: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt 2 MEG MEG resultaat HD-EEG HD-EEG resultaat Bronlokalisatie 2 clusters L T + L O scattered L T + buiten cortex (irrelevant) L = links, T = temporaal, F = frontaal, O = occipitaal A B C Fig.15: A: axiale doorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede. Wit = dipolen met dipooloriëntatie, afkomstig van het MEG onderzoek. Blauw = maxima van de distributies van het HD-EEG onderzoek. 28

35 Het resultaat van de bronlokalisatie toonde 2 clusters van dipolen bij het MEG onderzoek, en een gescattered resultaat in de temporale kwab bij het HD-EEG onderzoek. Op vlak van lateralisatie kon er gesproken worden over een congruentie tussen de beide onderzoeken, aangezien ze beiden aantoonden dat er links epileptische activiteit aanwezig was. Op lobair en sublobair niveau kon er niet gesproken worden over een congruentie tussen de beide onderzoeken, aangezien HD-EEG een gescattered resultaat buiten de cortex en over de temporale kwab toonde, en er dus geen irritatieve zone kon worden aangeduid. Bij deze patiënt pleitte de HD-EEG bronlokalisatie dus eerder voor een niet-focale zone. Het MEG onderzoek toonde, naast de temporale cluster, eveneens een linker occipitale cluster die bij het HD-EEG onderzoek niet gedetecteerd werd (Fig. 15) Patiënt nr. 2: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met VLEZ Tabel 8: Resultaten VLEZ, MEG en HD-EEG op basis van klinisch verslag Patiënt 2 VLEZ Bronlokalisatie MEG Bronlokalisatie HD-EEG L O L T + L O L T + buiten de cortex L = links, T = temporaal, O = occipitaal A B C 29

36 Fig.16: A: axiale dorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede. Wit = dipolen met dipooloriëntatie, afkomstig van het MEG onderzoek. Blauw = maxima van de distributies van HD-EEG. Rood = VLEZ Op basis van de verschillende onderzoeken uit de preheelkundige evaluatie (zie bijlage tabel 1), werd een hypothese opgesteld over de vermoedelijke lokalisatie van de epileptogene zone. Bij deze patiënt werd na multidisciplinair overleg een linker occipitale zone weerhouden. Wat betreft de lateralisatie was dit resultaat congruent met het resultaat van de bronlokalisatie van MEG en HD-EEG. Op lobair niveau was dit resultaat congruent met één van de twee clusters van het MEG onderzoek, nl. de occipitale cluster. Sublobair was de zone van de bronlokalisatie bij MEG verspreid over de occipitale pool. Voor het HD-EEG onderzoek was geen congruentie aan te tonen met de vooropgestelde hypothese (Fig.16) Patiënt nr. 2: Planning IVEM Tabel 9: Vergelijking VLEZ, MEG, HD-EEG en IVEM Patiënt 2 VLEZ Bronlokalisatie MEG Bronlokalisatie HD-EEG IVEM L O L T + L O L T + buiten cortex Grid: L mes O Diepte: L O L = links, O = occipitaal, T = temporaal, mes = mesiaal Naar aanleiding van de onderzoeken binnen de preheelkundige uitwerking, werd deze patiënt in 2015 besproken op de multidisciplinaire epilepsie chirurgie vergadering. Op basis van de gegevens uit de preheelkundige evaluatie werd er een IVEM gepland. Op de MRI beelden werden afwijkingen subcorticaal occipitaal links gevonden, met corticale onregelmatigheden rond calcarine sulcus. Bij het VEM onderzoek werden ictaal en interictaal ontladingen gevonden ter hoogte van links occipitaal. 30

37 Ook het MEG onderzoek stuurde aan op een occipitale focus, wat leidde tot het plannen van een grid links mesiaal occipitaal tot aan de temporale cortex, en een diepte elektrode links occipitaal. Voor het plannen van de mesiale occipitale grid tot aan de temporale cortex, en van de diepte elektrode was dit resultaat congruent op vlak van lateralisatie en op lobair niveau, aangezien MEG zowel een linker occipitale als een meer temporale regio aanduidde. Ook het HD-EEG onderzoek toonde een scattering in de temporale regio. Na grondig overleg en het bespreken van de risico s van invasieve chirurgie en een eventuele occipitale resectie, besloot de patiënt begin 2016 om de IVEM niet te laten doorgaan en het heelkundig traject te verlaten. 5.3 Patiënt nr. 3 De derde patiënt doorloopt tot op heden de preheelkundige evaluatie. De reeds uitgevoerde preheelkundige onderzoeken konden nog geen duidelijke lokalisatie tonen van de epileptogene zone. Er werden nog geen plannen gemaakt voor een invasieve monitoring Patiënt nr. 3: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Tabel 10: IEDs MEG en HD-EEG Patiënt 3 MEG resultaat HD-EEG resultaat IED Links L (F)T L = links, T = temporaal, F = frontaal Voor zowel MEG als HD-EEG werden er IEDs gedetecteerd. De lateralisatie was bij beide onderzoeken congruent; de IEDs waren steeds aanwezig in de linker hemisfeer. Op lobair niveau kon er niet gesproken worden over een overeenkomst, aangezien de IEDs bij MEG verspreid waren over de gehele linker hemisfeer Patiënt nr. 3: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Tabel 11: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt 3 MEG MEG resultaat HD-EEG HD-EEG resultaat Bronlokalisatie scattered L T + L TOJ scattered L T L = links, T = temporaal, TOJ = temporo-occipitale junctie 31

38 A B C Fig.17: A: axiale doorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede. Wit = dipolen met dipooloriëntatie, afkomstig van het MEG onderzoek. Blauw = maxima van de distributies van het HD-EEG onderzoek. 32

39 Het resultaat van de bronlokalisatie toonde een scattering van dipolen bij MEG en HD-EEG, waardoor er niet kon overgegaan worden tot het lokaliseren van de epileptogene zone. Op vlak van lateralisatie was er congruentie, aangezien beide onderzoeken aantoonden dat er links epileptische activiteit aanwezig was. Op lobair en sublobair niveau was er geen congruentie aan te tonen, aangezien beide onderzoeken geen focale regio konden aantonen. Bij HD-EEG beperkte de zone zich tot de temporale kwab, bij MEG strekte deze irritatieve zone zich uit tot extratemporaal (Fig. 17) Patiënt nr. 3: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met VLEZ Tabel 12: Resultaten VLEZ, MEG en HD-EEG op basis van klinisch verslag Patiënt 3 VLEZ Bronlokalisatie MEG Bronlokalisatie HD-EEG Links L T + L TOJ L T L = links, T = temporaal, TOJ = temporo-occipitale junctie A B C 33

40 Fig.18: A: axiale doorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede. Wit = dipolen van MEG. Zwart = maxima van de distributies van HD-EEG. Rood = VLEZ Deze patiënt werd nog niet besproken op de epilepsie chirurgie vergadering. Hier werd de hypothese opgesteld op basis van tabel nr. 1 in de bijlage. Bij deze patiënt kon slechts zekerheid bereikt worden over de lateralisatie, namelijk links. Een vergelijking tussen de VLEZ en MEG/HD-EEG was bij deze patiënt erg moeilijk, aangezien er geen goede hypothese kon opgesteld worden, en de resultaten van de bronlokalisaties eveneens gescattered waren. Wat betreft de lateralisatie was de VLEZ congruent met het resultaat van de bronlokalisatie van MEG en HD-EEG (Fig. 18). 5.4 Patiënt nr. 4 De vierde patiënt doorloopt tot op heden de preheelkundige evaluatie. Op basis van de preheelkundige onderzoeken werd een fronto-temporale epilepsie weerhouden. Er werden nog geen plannen gemaakt voor een invasieve monitoring Patiënt nr. 4: Analyse sensitiviteit MEG en HD-EEG Tabel 13: IEDs MEG en HD-EEG Patiënt 4 MEG resultaat HD-EEG resultaat IED / L (F)T + R (F)T T = temporaal, F = frontaal, R = rechts, L = links Gedurende de 1 uur-durende MEG opname werden geen IEDs gedetecteerd. Bij het HD-EEG onderzoek werden IEDs gedetecteerd ter hoogte van de linker en rechter fronto-temporale elektroden. 34

41 5.4.2 Patiënt nr. 4: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Tabel 14: Resultaten bronlokalisatie MEG en HD-EEG Patiënt 4 MEG MEG resultaat HD-EEG HD-EEG resultaat Bronlokalisatie / / 2 clusters L mes FT + R mes FT L = links, R = rechts, F = frontaal, T = temporaal, mes = mesiaal A B C D Fig. 19: A: axiale doorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede linker hemisfeer. D: saggitale doorsnede rechter hemisfeer. Blauw = maxima van de distributies van HD-EEG Het resultaat van de IED detectie bij HD-EEG leidde tot een bronlokalisatie die links en rechts mesiaal frontotemporaal gelokaliseerd was. Een vergelijking tussen MEG en HD-EEG was hier niet mogelijk aangezien er in het MEG onderzoek geen interictale activiteit werd gedetecteerd, en er dus ook geen bronlokalisatie mogelijk was (Fig. 19) Patiënt nr. 4: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met VLEZ Tabel 15: Resultaten MEG en HD-EEG in vergelijking met VLEZ uit klinisch verslag Patiënt 4 VLEZ Bronlokalisatie MEG Bronlokalisatie HD-EEG L FT n.v.t. L mes FT + R mes FT L= links, F = frontaal, T = temporaal, mes = mesiaal. A B C D Fig.20: A: axiale dorsnede. B: coronale doorsnede. C: saggitale doorsnede linker hemisfeer. D: saggitale doorsnede rechter hemisfeer. Blauw/zwart = maxima van de distributies van HD-EEG. Rood = VLEZ 35