De correlatie tussen postoperatieve video-eeg monitoring en de outcome na chirurgie voor refractaire epilepsie.

Transcriptie

1 Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen 2de jaar Master Biomedische Wetenschappen De correlatie tussen postoperatieve video-eeg monitoring en de outcome na chirurgie voor refractaire epilepsie. Floortje MERTENS Verhandeling ingediend tot het verkrijgen van de graad van Master in de Biomedische Wetenschappen Promotor: Prof. Dr. A. Meurs Vakgroep inwendige ziekten, Neurologie Academiejaar

2

3 Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen 2de jaar Master Biomedische Wetenschappen De correlatie tussen postoperatieve video-eeg monitoring en de outcome na chirurgie voor refractaire epilepsie. Floortje MERTENS Verhandeling ingediend tot het verkrijgen van de graad van Master in de Biomedische Wetenschappen Promotor: Prof. Dr. A. MEURS Vakgroep Inwendige ziekten, Neurologie Academiejaar

4

5 Voorwoord Ik had graag van deze gelegenheid gebruik gemaakt om de mensen te bedanken die me geholpen hebben bij het tot stand brengen van deze masterproef. Eerst en vooral wil ik mijn promotor Prof. Dr. A. Meurs, neuroloog te UZ Gent, bedanken omdat hij mij de mogelijkheid heeft gegeven om dit onderzoek uit te voeren. Daarnaast wil ik hem ook bedanken voor de goede opvolging van de voorbije twee jaar waarbij zijn adviezen en expertise een grote hulp zijn geweest. Ook wil ik Dr. Evelien Carrette bedanken voor haar bereidwilligheid om mij te helpen bij vragen of problemen. Tevens wil ik Prof. Dr. Kristl Vonck en Prof. Dr. Robrecht Raedt bedanken voor hun interessante inbreng tijdens de tussentijdse feedbackmomenten gedurende de voorbije twee jaar. De Cel Biostatistiek voor hun adviezen en hulp omtrent de statistische verwerking van mijn gegevens. Tot slot wil ik mijn ouders bedanken die het mogelijk gemaakt hebben om deze studie te starten en tot een goed einde te brengen. Daarnaast wil ik ook mijn vrienden en familie bedanken voor hun luisterend oor en steun.

6 Inhoudstafel Samenvatting 1 Summary 2 1. Inleiding Epilepsie Oorzaken van epilepsie Diagnose Refractaire epilepsie Aanvalsclassificatie Partiële aanvallen Gegeneraliseerde aanvallen Status epilepticus Behandelingsopties Medicatie Chirurgie Curatieve chirurgie Resectie Hemisferectomie Paliatieve chirurgie Corpus callosotomie Multiple subpial transections Neurostimulatie Ketogeen dieet Behandelingsopties van de toekomst Preheelkundige evaluatie Routine elektro-encefalografie Video-EEG monitoring MRI en Fmri Neuropsychologische evaluatie PET en SPECT Wada test Invasieve monitoring De outcome na epilepsiechirurgie Het doel van deze masterproef Materialen en methoden Patiëntenselectie Datacollectie Chirurgie Elektro-encefalografie De outcome na epilepsiechirurgie Selectie van de outcome predictoren Statistische analyse Resultaten Demografische gegevens Aanvalsclassificatie Aanvalsfrequentie bij onset en preoperatief Status epilepticus, familiale anamnese en neurologische voorgeschiedenis Anti-epileptica Preheelkundige evaluatie Video-EEG monitoring 26

7 Magnetic resonance imaging Invasieve monitoring Pathologie Locatie van de epileptogene zone Resectieve chirurgie Disconnectieve chirurgie Chirurgie Outcome na epilepsiechirurgie De correlatie tussen postoperatieve EEG registraties en de outcome Resectieve chirurgie Postoperatief routine EEG Postoperatieve video-eeg monitoring Disconnectieve chirurgie Overeenkomst afwijkingen op postoperatief routine EEG en postoperatieve VEM Outcome predictoren Postoperatieve medicatiewijzigingen Bespreking Algemeen besluit Referentielijst 49

8 Samenvatting Probleemstelling: Epilepsiechirurgie is een effectieve behandeling voor patiënten met refractaire epilepsie maar de outcome na chirurgie kan individueel verschillen en is moeilijk te voorspellen. Daarom zou een betrouwbare postoperatieve predictor nuttig zijn om de outcome beter te voorspellen. In tweede instantie zou dit de besluitvorming omtrent postoperatieve medicatie afbouw kunnen ondersteunen. Op de postoperatieve consulaties worden er routine EEG s uitgevoerd ter predictie van de outcome na epilepsiechirurgie. Sinds 2011 wordt er aan het UZ Gent ook een 48 uur durende video-eeg monitoring (VEM) uitgevoerd zes maanden na de operatie. Het doel van deze studie is de correlatie na te gaan tussen de afwijkingen op de postoperatieve VEM en de outcome na epilepsiechirurgie. Bovendien wordt er onderzocht of de postoperatieve VEM een meerwaarde biedt tegenover routine EEG in het voorspellen van de outcome. Materialen en methoden: In deze retrospectieve studie werden de gegevens van 37 patiënten, die sinds 2011 chirurgie ondergingen voor refractaire epilepsie, verzameld en geanalyseerd. De correlatie werd apart nagegaan voor patiënten die resectieve en disconnectieve chirurgie ondergingen. De postoperatieve EEG s werden geclassificeerd al epileptiform of niet epileptiform. Een goede outcome werd gedefinieerd al Engel klasse I en een slechte outcome als Engel klasse II, III en IV. Resultaten: Er werd geen significant verband gevonden tussen de afwijkingen op de postoperatieve VEM en de outcome na chirurgie voor refractaire epilepsie. Patienten met een epileptiforme VEM hadden wel een licht verhoogde kans op een slechte outcome (OR:1,84). Maar deze associatie was sterker voor routine EEG (OR: 3,00). Een epileptforme VEM had een hoge sensitiviteit (88%) en lage specificiteit (21%). Zowel het postoperatief routine EEG als de postoperatieve VEM hadden een lage positieve predictieve waarde van respectievelijk 33% en 27% en een hoge negatieve predictieve waarde van respectievelijk 86% en 83%%. Conclusie: Er werd geen concluderend bewijs gevonden dat de 48 uur durende VEM die zes maanden postoperatief werd afgenomen, nuttig was in het voorspellen van de outcome na resectieve epilepsiechirurgie. Postoperatieve VEM zal wel een groter aandeel van de patiënten met een slechte outcome correct voorspellen dan routine EEG. Terwijl routine EEG een groter aandeel patiënten met een goede outcome correct zal voorspellen. Bovendien werd er gevonden dat de afwezigheid van epileptiforme afwijkingen op een postoperatief EEG een grotere voorspellende waarde had dan de aanwezigheid hiervan. 1

9 Summary Background: The aim of this study is to assess the usefulness of postoperative Video-EEG monitoring (VEM), conducted six months after surgery with a duration of 48 hours, in predicting seizure outcome in patients who underwent surgery for refractory epilepsy. Therefore we investigated whether the findings on the postoperative VEM were correlated with seizure outcome. Moreover we investigated whether VEM had an added value versus routine EEG. Methods: A retrospective study was conducted where data were collected of 37 patients who underwent surgery for refractory epilepsy at Ghent University Hospital. The correlation was analysed separately for patients who underwent resective and disconnective surgery. The postoperative VEM was categorized as epileptiform or non epileptiform.we defined a good outcome as Engel class I and a poor outcome as Engel class II, III and IV. Results: There was no significant correlation between the findings on the postoperative VEM and the outcome after resective surgery for refractory epilepsy. An epileptiform VEM was associated with slightly higher risk of a poor outcome (OR:1,84). But the strenght of this association was higher for routine EEG (OR:3,00). Epileptiform abnormalities on the VEM had a high sensitivity (88%) and a low specificity (21%). An epileptiform VEM had a low positive predictive value (27%) and an excellent negative predictive value (83%). Conclusions: We didn t find any firm conclusions whether postoperative VEM is useful in predicting seizure outcome after resective surgery. However VEM predicted the outcome correctly for a greater proportion of the patients with a poor outcome than routine EEG did. 2

10 1. Inleiding 1.1. Epilepsie Epilepsie is één van de meest voorkomende chronische neurologische aandoeningen met een prevalentie van 0,5-1%. De aandoening wordt gekenmerkt door het spontaan en herhaald voorkomen van epileptische aanvallen [1]. Een aanval kan algemeen gedefinieerd worden als een periode van abnormale overmatige of synchrone excitatie van een groepje neuronen in de hersenen die spontaan weer overgaat. De locatie waar deze activiteit ontstaat en de verdere spreiding hiervan bepaald welke specifieke klinische manifestaties gepaard gaan met de aanval. Het klinisch beeld van een epileptische aanval kan zich op verschillende manieren presenteren, zoals veranderingen of verlies van het bewustzijn, onwillekeurige bewegingen en sensorische, psychische of autonome verstoringen [2,3]. Epileptische aanvallen duren typisch een aantal seconden of minuten maar kunnen langer duren in het geval van een status epilepticus [3]. Verschillende mechanismen liggen aan de basis van het ontstaan van een epileptiche aanval. Desondanks kunnen bijna alle aanvallen door één algemeen principe verklaard worden. Dit principe is: aanvallen ontstaan wanneer de balans tussen excitatie en inhibitie van neuronen verstoord wordt [3] Oorzaken van epilepsie Epilepsie kan onderverdeeld worden op basis van de onderliggende oorzaak die genetisch of verworven kan zijn. De verouderde benaming idiopatische epilepsie werd door de International League Against Epilepsy (ILAE) vervangen door genetische epilepsie. In dit geval is epilepsie een direct resultaat van een gekend of verondersteld genetisch defect waarbij aanvallen het kernsymptoom zijn van de aandoening. Onder deze categorie vallen de typische epilepsie syndromen zoals het Dravetsyndroom. Dit komt voor bij jonge kinderen met een mutatie in een spanningsgevoelig natriumkanaal. De genetische afwijkingen zorgen in bijna alle gevallen voor de dysfunctie van bepaalde ionkanalen in de hersenen. De term symptomatische epilepsie werd vervangen door structurele of metabolische epilepsie. Bij deze vorm is er een duidelijke structurele afwijking of metabolische aandoening aanwezig die geassocieerd is met een verhoogd risico op de ontwikkeling van epilepsie. Structurele letsels 3

11 zijn bijvoorbeeld: een beroerte, een tumor of een hoofdtrauma. Als laatste categorie is er epilepsie met een ongekende oorzaak die vroeger cryptogene epilepsie werd genoemd. Hierbij is de aard van de onderliggende oorzaak niet gekend [4,5] Diagnose Epileptische aanvallen worden in eerste instantie klinisch gediagnosticeerd maar er zijn veel andere oorzaken die een aanval kunnen imiteren zoals een syncope, een transiënte ischemische aanval, slaapstoornissen of psychogene aanvallen. Daarom moet er ook een elektro-encefalogram (EEG) afgenomen worden om de diagnose van epilepsie te bevestigen. Een EEG helpt het aanvalstype en epilepsiesyndroom te bepalen en daaruit volgend ook de keuze van het anti-epilepticum [6]. Daarnaast worden ook beeldvorming technieken zoals computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) gebruikt om te kijken of er structurele afwijkingen aanwezig zijn [1] Refractaire epilepsie Epilepsie wordt in eerste instantie behandeld met anti-epileptische medicatie. Maar voor 30% van de patiënten is dit echter onvoldoende voor het controleren van de aanvallen [7,8]. Deze patiënten hebben dan refractaire epilepsie. Epilepsie wordt als refractair beschouwd wanneer aanvallen blijven aanhouden na een behandeling met twee goed geselecteerde anti-epileptica, in monotherapie of polytherapie, in voldoende hoge dosis en met goede therapietrouw [9,10]. Ondanks de ontwikkeling en het gebruik van een stijgend aantal nieuwe anti-epileptica blijft er een aanzienlijk aandeel van de epilepsiepatiënten refractair [1]. Dit komt waarschijnlijk door de verschillende pathogenetische mechanismen die aan de basis liggen van het ontstaan van refractaire epilepsie. Voor deze mechanismen kunnen de volgende kenmerken verschillen tussen individuen: de aard van het pathofysiologisch proces, de mogelijke evolutie hiervan en de individuele sensitiviteit voor bepaalde drugs. Het belangrijk op te merken dat epilepsie geen statische aandoening is maar eerder een dynamisch verloop kent. Het ontstaan van een secundaire aanvalsfocus en epilepsie geïnduceerde veranderingen in neurale netwerken, in de neuronen zelf en in gliale cellen kunnen mogelijks betrokken zijn in dit dynamisch verloop. Hierdoor zou een patiënt die initieel aanvalsvrij is met een bepaald medicatieschema toch opnieuw aanvallen kunnen ontwikkelen [11]. 4

12 Een accurate en tijdige diagnose van refractaire epilepsie is van groot belang aangezien er voor deze patiënten nog andere behandelingsopties bestaan zoals chirurgie, nervus vagus stimulatie (vagal nerve stimulation, VNS), diepe hersenstimulatie (deep brain stimulation, DBS) en een ketogeen dieet [12]. Refractaire epilepsie kan bovendien een grote impact hebben op de kwaliteit van het leven van de patiënt. Refractaire patiënten kunnen moeilijkheden ondervinden bij dagelijkse activiteiten, onderwijs, werk en sociale interacties door de aanhoudende aanvallen en bijwerkingen van de medicatie. Deze patiënten hebben een hoger risico op het ontwikkelen van psychologische problemen zoals depressie, angststoornissen en psychoses. Bovendien is er een bijkomende mortaliteit en morbiditeit door de aanhoudende aanvallen als gevolg van kwetsuren door een ongeval en mogelijke cognitieve achteruitgang [10,13] Aanvalsclassificatie Er zijn twee hoofdgroepen te onderscheiden binnen de epileptische aanvallen, namelijk partiële en gegeneraliseerde aanvallen. Deze twee soorten onderscheiden zich van elkaar door karakteristieke klinische symptomen en EEG afwijkingen. Ze hebben bovendien verschillende fysiologische mechanismen en reageren op verschillende anti-epileptica [4]. De periode tijdens een aanval wordt de ictale fase genoemd. Daarnaast onderscheiden we een interictale fase (tussen de aanvallen) en een postictale fase (na een aanval). Sommige aanvallen worden voorafgegaan door een aura. Dit is een korte periode gekenmerkt door verschijnselen die verschillen van patiënt tot patiënt zoals een epigastrische sensatie, een reuk- of smaakhallucinatie, een spraakstoornis of psychische symptomen zoals een déjà vu [14] Partiële aanvallen Een partiële aanval ontstaat in een klein netwerk van neuronen die zich beperkt tot één hersenhelft. Deze aanvallen kunnen in tweede instantie uitbreiden naar de contralaterale hersenhelft. Dit worden dan secundaire generalisaties genoemd. Binnen de partiële aanvallen wordt er een onderscheid gemaakt tussen aanvallen met behoud of verlies van het bewustzijn. Deze worden respectievelijk simpel partiële aanvallen (simpel partial seizure, SPS) en complex partiële aanvallen (complex partial seizure, CPS) aanvallen genoemd [5]. 5

13 Gegeneraliseerde aanvallen Gegeneraliseerde aanvallen ontstaan binnen een bilateraal gespreid netwerk van neuronen waardoor een snelle betrokkenheid is van beide hersenhelften. Bij dit soort aanvallen is er altijd een verstoring van het bewustzijn. In de postictale fase is de persoon vaak verward of vermoeid. Gegeneraliseerde aanvallen kunnen verder onderverdeeld worden op basis van het klinisch beeld in absences, clonische, tonische, tonisch-clonische en myclonische aanvallen. Een voorbeeld van een gegeneraliseerd epilepsie syndroom is absence epilepsie. Tijdens een absence aanval treedt er een staarmoment op van enkele seconden. Daarna keren de patiënten meteen terug naar hun normale toestand en hebben geen herinnering van de aanval. Absences hebben een karakteristiek patroon op het EEG van gegeneraliseerde piekgolven met een frequentie van 3Hz [14] Status epilepticus Een status epilepticus is een aanval die aanhoudt voor een voldoende lange tijd of die frequent genoeg herhaald wordt zodat er geen herstel van het bewustzijn optreedt tussen de aanvallen. Dit is een belangrijke neurologische urgentie met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Een status epilepticus kan ernstige hersenschade als gevolg hebben door een mogelijk zuurstoftekort [15] Behandelingsopties Medicatie Toediening van anti-epileptica is de eerstelijnsbehandeling voor epilepsie. Deze behandelingsoptie biedt een goede controle van de aanvallen voor een groot deel van de epilepsiepatiënten. Maar voor 30% van de patiënten is medicatie echter onvoldoende voor het controleren van de aanvallen. Deze patiënten hebben dan refractaire epilepsie [12]. Anti-epileptica onderdrukken aanvallen terwijl ze het normale functioneren van de hersenen niet verstoren. Ze werken in op verschillende moleculaire targets om selectief de exciteerbaarheid van neuronen te wijzigen zodat aanvalsgerelateerde vuren geblokkeerd wordt. De verschillende mechanismen van anti-epileptica kunnen grofweg ingedeeld worden in drie categorieën: 1) modulatie van spanningsgevoelige ionkanalen, 2) de versterking van 6

14 synaptische inhibitie en 3) de inhibitie van synaptische excitatie [16] Chirurgie Voor patiënten met refractaire epilepsie kan chirurgie een behandelingsoptie zijn. Om te bepalen of een patiënt een geschikte kandidaat is voor epilepsiechirurgie wordt er eerst grondige preheelkundige evaluatie uitgevoerd. Het is belangrijk dat refractaire patiënten tijdige doorverwezen worden naar een gespecialiseerd epilepsiecentrum om de mogelijkheid van chirurgie te evalueren. De kans op blijvende aanvalsvrijheid en de levenskwaliteit is namelijk groter naarmate de ingreep vroeger wordt uitgevoerd. Een lange periode van ernstige aanvallen kunnen hersenbeschadiging tot gevolg hebben. Daarom mag een ingreep, zeker bij jonge kinderen, niet uitgesteld worden [1]. Naargelang de doelstelling kunnen we twee soorten chirurgie onderscheiden, namelijk curatieve en palliatieve chirurgie. Het doel van curatieve chirurgie is volledige controle van de aanvallen zodat de patiënt na de operatie aanvalsvrij is. Onder palliatieve chirurgie verstaan we operaties die het doel hebben de ernst en de frequentie van de aanvallen te verminderen om zo de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren [12] Curatieve chirurgie Resectie Neurochirurgische resecties worden uitgevoerd bij epilepsiepatiënten met een duidelijke gedefinieerde epileptogene zone. Bij deze operatie wordt het stukje hersenweefsel dat verantwoordelijk is voor de epileptische aanvallen verwijderd. Op basis van de uitgebreidheid van de resectie kunnen we spreken van een lesionectomie of een lobectomie. Een lesionectomie is de verwijdering van een structurele abnormale regio zoals een tumor, focale corticale dysplasie, hippocampale sclerose of een cavernoom. Lobectomie is een uitgebreidere resectie van een volledige lob [12]. Meer dan de helft van de uitgevoerde operaties in epilepsiechirurgie zijn resecties worden uitgevoerd in de temporale lob. Mesiale temporale kwab epilepsie geassocieerd met hippocampale sclerose is een van de meest voorkomende vormen van partiële epilepsie. Bij hippocampale sclerose is er een selectief verlies van neuronen in de hippocampus. De dense gliose die hiermee gepaard gaat zorgt voor verharding en krimping van het weefsel. 7

15 Resectieve chirurgie bij deze patiënten heeft een heel hoge kans op aanvalsvrijheid. Na een postoperatieve periode van 1-2 jaar is 60-70% van de patiënten aanvalsvrij. Na tien jaar is 58% aanvalsvrij [13]. Minder dan de helft van alle operaties voor partiële epilepsie zijn extratemporale resecties. Hierbij ligt de kans op aanvalsvrijheid over het algemeen lager [17] Hemisferectomie Hemisferectomie is de verwijdering van een volledige hersenhelft. Deze operatie is aangegeven bij ernstige epilepsie veroorzaakt door een groot unilateraal letsel. Deze operatie kan voor aanvalvrijheid zorgen maar er gaan hoge risico s en serieuze mogelijke complicaties mee gepaard. Daarom is het belangrijk het alternatief voor een hemisferectomie te overwegen namelijk functionele hemisferectomie. Bij deze ingreep worden alle connecties tussen de twee hersenhelften verbroken [10,12] Paliatieve chirurgie Corpus callosotomie Bij deze operatie is er een volledige of partiële onderbreking van de interhemisferische connecties die in het corpus callosum lopen. Hierdoor wordt de spreiding van de epileptische activiteit naar de andere hersenhelft verhinderd. Na de operatie is er nog steeds epileptische activiteit aangezien er geen epileptogeen weefsel verwijderd is maar de aanvallen zullen minder ernstig zijn [12] Multiple subpial transections Multiple subpial transections (MST) worden gebruikt om partiële epilepsie te behandelen waarbij de epileptogene zone niet veilig verwijderd kan worden zonder belangrijke neurologische functies aan te tasten. Het doel van deze operatie is selectief de horizontale corticale verbindingen, die verantwoordelijk zijn voor de spreiding van de epileptische activiteit, te verbreken. MST worden meestal in combinatie met een resectie uitgevoerd [12] Neurostimulatie Sommige patiënten blijken na de preheelkundige evaluatie niet geschikt te zijn voor chirurgie. 8

16 Dit kan verschillende redenen hebben: de epileptogene zone kon niet voldoende gelokaliseerd worden, er zijn meerdere verspreide focussen aanwezig of de epileptogene zone is gelokaliseerd in functioneel hersenweefsel. Ook voor patiënten waarbij epilepsiechirurgie niet tot volledige aanvalscontrole heeft geleid, kan neurostimulatie een optie zijn. Neurostimulatie zorgt meestal niet voor aanvalsvrijheid maar kan wel een significante verbetering bieden op vlak van ernst en frequentie van de aanvallen. Zo kan de levenskwaliteit van de patiënt aanzienlijk verbeteren [12,18]. VNS is een veel gebruikte vorm van neurostimulatie ter behandeling van epilepsie. Tijdens een korte heelkundige ingreep wordt een spiraalvormige elektrode geplaatst rond de linker nervus vagus. VNS is een add-on behandeling die wordt toegevoegd aan het bestaande antiepileptica schema van de patiënt. Het precieze werkingsmechanisme voor het anti-epileptisch effect van VNS is nog niet gekend en blijft een onderwerp van experimenteel wetenschappelijk onderzoek. Maar er worden wel positieve resultaten gezien voor deze vorm van neurostimulatie [12,13]. DBS is daarintegen een relatief nieuwe vorm van neurostimulatie waarvoor er momenteel verschillende klinische onderzoeken lopen om de effectiviteit en de beste targets te onderzoeken. Bij DBS wordt elektrische stimulatie toegediend aan specifieke delen van de hersenen door geïmplanteerde elektroden. Zo zou stimulatie van de anterieure thalamus kernen, mediaal dorsale thalamus kernen en de subthalamische kern verbetering kunnen bieden in de frequentie en de ernst van de aanvallen [12] Ketogeen dieet Dit is een dieet dat bestaat uit een minimale koolhydraten inname en een verhoogde vet inname. Hierdoor zal het lichaam de vetten afbreken tot ketonen. Deze ketonen zijn een belangrijke energiebron voor de hersenen. Hoe het principe precies werkt is nog niet gekend, maar in een recente studie is aangetoond dat het dieet zorgt voor een aanvalsreductie van meer dan 50% in 38% van de proefpersonen. Het ketogeen dieet wordt over het algemeen enkel bij kinderen toegepast die refractaire epilepsie hebben en niet in aanmerking komen voor chirurgie [13]. 9

17 Behandelingsopties van de toekomst Momenteel zijn er verschillende therapieën voor epilepsie in onderzoek maar deze staan nog ver van routine gebruik in de kliniek. Een voorbeeld hiervan is een polymeer dat antiepileptica bevat en geplaatst wordt naast de epileptogene zone. Het voordeel hiervan is dat er nieuwe anti-epileptica gebruikt kunnen worden die niet door de bloed-hersen-barrière kunnen of die een systemische toxiciteit vertonen. Een andere innovatieve therapie is een aanvalsdetector gekoppeld aan een infusiepomp met anti-epileptica. Dit systeem is al met succes ontwikkeld in muismodellen. Bovendien is onderzoek naar aanvalspredictie in volle opmars [13] Preheelkundige evaluatie Een grondige preheelkundige evaluatie wordt uitgevoerd om te bepalen of een patiënt met refractaire epilepsie een geschikte kandidaat is voor chirurgie. Het doel van de preheelkundige evaluatie is enerzijds een correcte diagnose te stellen en anderzijds de precieze locatie van de epileptogene zone te bepalen. Dit is de zone waaruit de ictale ontladingen ontstaan en spreiden. Het is deze zone die verwijderd of gedisconnecteerd moet worden bij epilepsiechirurgie. Daarnaast kunnen we in de context van epilepsie nog andere corticale zones onderscheiden die men ook probeert te bepalen in de preheelkundige evaluatie: [1,10] - De irritatieve zone is de zone in de hersenen die tussen de aanvallen abnormale of epileptische activiteit genereert. Deze interictale epileptiforme ontladingen (interictal epileptiform discharges, IED s) ontstaan uit een zone die meestal groter is dan de epileptogene zone. - De symptomatogene zone is de zone die geactiveerd wordt door de epileptische ontlading en verantwoordelijk is voor de ictale semiologie. - De ictale onset zone is de zone waar de aanvallen beginnen. Deze zone is moeilijk om exact te lokaliseren met een scalp EEG aangezien de spatiale resolutie niet optimaal is. Er kunnen ook meerdere ictal onset zones aanwezig zijn. - Functionele storingszone is het gebied in de hersenen dat gerelateerd is aan storingen tijdens de interictale fase. Deze kan gelokaliseerd worden aan de hand van een neurospychologisch onderzoek of door klinische symptomen. Een patiënt met visuele problemen in het linker oog bijvoorbeeld, zal een functionele storingszone hebben in het rechter occipitaal gebied. 10

18 Bovendien wordt er nagegaan of de epileptogene zone veilig gereseceerd kan worden zonder schade aan te brengen in eloquente hersengebieden. Dit zijn gebieden in de hersenen waar belangrijke functies liggen zoals taal en motorische functies [1]. Om deze doelstellingen te bereiken is er een waaier aan onderzoeken beschikbaar: anamnese, klinisch neurologisch onderzoek, video-eeg monitoring (VEM), MRI, neuropsychologische evaluatie, functionele beeldvorming (fmri, PET en SPECT), WADA test en invasieve monitoring. Het aantal onderzoeken en de nood aan invasieve monitoring varieert naargelang de complexiteit van de individuele case [10] Routine elektro-encefalografie Bij Elektro-encefalografie (EEG) worden er elektrische potentiaalverschillen in de hersenen geregistreerd via elektroden geplaatst op de hoofdhuid, resulterend in golven op een computerscherm. Meestal worden er 20 elektroden aangebracht volgens een algemeen gebruikt standaardsysteem namelijk, het internationaal systeem. Vervolgens kunnen op het EEG verschillende soorten hersenactiviteiten afgelezen worden. Er is epileptiforme activiteit als er pieken, scherpe golven en/of piekgolven te zien zijn [6]. Pieken kunnen focaal voorkomen of meer gegeneraliseerde in wijdverspreide regio s in de hersenen. Focale pieken zijn geassocieerd met partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie. Dit wordt ook geïllustreerd in figuur 1, waar een typisch EEG patroon van een een partiële aanval te zien is. Daarentegen zijn gegeneraliseerde pieken geassocieerd met aanvallen die geen focale onset hebben en correleren in de kliniek met absences, clonische, tonische, tonisch-clonische en myclonische aanvallen [6,14]. Daarnaast kan er op een EEG ook trage activiteit te zien zijn. Dit is minder specifiek voor epilepsie maar kan wel duiden op een onderliggende structurele pathologie of op diffuse corticale dysfunctie [6]. Op een EEG kan er ook een onderscheid gemaakt worden tussen ictale activiteit, tijdens een epileptische aanval, en interictale activiteit, wanneer er zich geen epileptische aanval voordoet [3,6]. Het is mogelijk dat er op een routine EEG bepaalde afwijkingen niet geregistreerd worden aangezien dit een kort onderzoek van ongeveer 15 minuten is. Bovendien is de kans dat er een aanval geregistreerd wordt zeer klein. Daarom kan een langdurige EEG registratie zoals een VEM veel meer info bieden [19]. 11

19 Figuur 1: Veel voorkomende epileptiforme EEG patronen: focale pieken, gegeneraliseerde pieken, piekgolven en een aanval met een focale onset [6] Video-EEG monitoring De focus van deze masterproef ligt op VEM als postoperatief onderzoek voor het voorspellen van de outcome na epilepsiechirurgie. Daarnaast is VEM de diagnostische tool bij uitstek voor epilepsie en een hoeksteenonderzoek in de preheelkundige evaluatie. VEM laat toe: 1. Een diagnose te maken van epilepsie versus non epileptische aanvallen. 2. Correcte diagnose te stellen van het aanvalstype en het epilepsiesyndroom. 3. De ictale onset zone te bepalen bij partiële aanvallen. Een VEM vereist een ziekenhuisopname in een gespecialiseerd centrum die in de preheelkundige context meestal zeven dagen duurt. Hierbij worden er een dertigtal elektroden geplaatst op de hoofdhuid om de hersenactiviteit in beeld te brengen. Deze langdurige monitoring laat toe om interictale en/of ictale EEG afwijkingen te registreren gedurende waak en slaap. Simultaan wordt de patiënt gefilmd, wat een gedetailleerde analyse van de ictale semiologie toelaat [7]. Ictale EEG patronen en de semiologie verschaffen beiden informatie over de ictale onset zone. De IED s op de VEM zijn nuttig om de irritatieve zone te lokaliseren [10]. Om de kans op het registreren van een aanval te vergroten worden 12

20 verschillende provocatietechnieken gebruikt zoals het stapsgewijze afbouwen van de medicatie, slaapdeprivatie en lichtflitsen [19] MRI en fmri MRI is een beeldvorming techniek die heel geschikt is voor het detecteren van structurele letsels en andere hersenafwijkingen door de gedetailleerde anatomische weergave van de hersenen. Er wordt veel aandacht besteed aan de hippocampus bij een MRI aangezien hippocampale sclerose de meest voorkomende oorzaak van partiële epilepsie is. Daarnaast zijn epileptogene tumoren, focale corticale dysplasie en neuronale migratiestoornissen veel voorkomende structurele afwijkingen bij epilepsiepatiënten. In ongeveer 20% van de patiënten wordt geen structurele afwijking gevonden op het MRI [1]. De preoperatieve bepaling van de hersengebieden geassocieerd met specifieke functies zoals sensorische en motorische functies, wordt uitgevoerd met functionele MRI (fmri). Ook de gebieden geassocieerd met taal en geheugen kunnen met deze techniek bepaald worden. Maar paradigma s voor het correct lokaliseren van deze laatste functies zijn nog steeds in onderzoek [1] Neuropsychologische evaluatie Dit onderzoek helpt bij het lokaliseren van de functionele storingszone en voorspelt de cognitieve uitkomst na de operatie [1]. Aan de hand van een batterij van tests wordt er gekeken naar geheugen, concentratievermogen, taalvaardigheden, plannen en organiseren. Geheugenstoornissen na chirurgie komen heel frequent voor bij patiënten met temporale kwab epilepsie (temporal lobe epilepsy, TLE) en in mindere mate bij extra-temporale kwab epilepsie (extra-temporal lobe epilepsy, ETLE) [1,12] PET en SPECT Deze functionele beeldvormingstechnieken detecteren relatieve focale hypo- of hyperactiviteit afhankelijk van het moment, ictaal of interictaal, van injectie met een radioactieve vloeistof. Daarom is simultane EEG registratie noodzakelijk. Deze technieken zijn vooral nuttig bij 13

21 patiënten waarbij de vorige onderzoeken niet lokaliserend genoeg waren of als het MRI geen afwijkingen dedecteerde [1,10] Wada test Bij de Wada test wordt een barbituraat geïnjecteerd in arteria carotis met gevolg dat de ipsilaterale hersenhelft voor een korte periode geanestheseerd is. Daarna krijgt de patiënt een serie van taal- en geheugentests. Op deze manier kan men de bilaterale geheugenfunctie en taaldominante hersenhelft bepalen [10] Invasieve monitoring Voor sommige patiënten zijn de voorgaande onderzoeken niet congruent genoeg om met zekerheid de epileptogene zone en mogelijke aangrenzende eloquente cortex te identificeren. Bij deze patiënten wordt dan een invasieve registratie uitgevoerd. De voornaamste indicaties voor een invasieve registratie zijn de aanwezigheid van meerdere potentiële epileptogene zones, bilaterale hippocampale sclerose en focale letsels in of dichtbij eloquente cortex [1]. Invasieve EEG registratie maakt gebruik van diepte elektroden voor het registreren van dieper gelegen structuren en subdurale grids of strips voor meer uitgebreidere corticale regio s. Invasieve monitoring draagt risico s met zich mee zoals kans op infectie of bloeding [1,19] De outcome na epilepsiechirurgie Het doel van curatieve epilepsiechirurgie is complete aanvalsvrijheid op lange termijn. Maar afhankelijk van de locatie van epileptogene zone en de onderliggende pathologie zal toch 20-60% van de patiënten blijvende of terugkerende aanvallen hebben na resectieve chirurgie. Patiënten met TLE hebben over het algemeen 60% kans op aanvalsvrijheid, dit ligt lager voor patiënten met ETLE, namelijk tussen de 20-45% [20,21]. Patiënten die palliatieve chirurgie ondergaan hebben gemiddeld een lagere kans op aanvalsvrijheid. Desondanks kan dit soort chirurgie zorgen voor een grote verbetering van de levenskwaliteit van de patiënt door het verminderen van de ernst en frequentie van de aanvallen [17]. Indien de patiënt postoperatief een aanvalsvrije periode van ongeveer twee jaar doormaakt, wordt er normaal gezien overwogen om de medicatie af te bouwen. Ongeveer 1/3 van de patiënten zal opnieuw aanvallen doormaken binnen de één tot vijf jaar na volledige afbouw 14

22 van de medicatie. Bij terugkerende aanvallen zal de medicatie opnieuw opgebouwd moeten worden. Maar het risico bestaat dat aanvalsvrijheid niet meer opnieuw bereikt wordt en dat de patiënt terug refractaire epilepsie ontwikkelt. Dit is zeker geen gewenste outcome na epilepsiechirurgie [22]. Er is daarom nood aan accurate predictie van de outcome en identificatie van predictieve factoren voor aanvalsvrijheid op lange termijn. Preoperatieve factoren die predictief zijn voor postoperatieve aanvalscontrole zijn klinisch relevant voor het selecteren van de geschikte kandidaten voor chirurgie [23]. Patiënten met hippocampale sclerose zouden bijvoorbeeld een grotere kans hebben op een goede outcome na epilepsiechirurgie [24,25]. Daarnaast zou een duidelijke identificatie van postoperatieve factoren er kunnen voor zorgen de prognose op lange termijn beter in kaart te brengen. Bovendien kan het ook de besluitvorming omtrent postoperatieve medicatie afbouw ondersteunen. Een betrouwbare postoperatieve outcome predictor zou kunnen helpen om patiënten te onderscheiden die wel of niet veilig hun medicatie kunnen afbouwen [23,24,26]. De afwijkingen op een een postoperatieve EEG registratie zouden mogelijks de outcome na epilepsiechirurgie kunnen voorspellen. In de literatuur is er veel terug te vinden over de associatie tussen IED s op een postoperatief EEG en een slechte outcome na chirurgie [10,24,27]. Maar er is nog weinig consensus over de predictieve waarde van postoperatieve EEG registratie. Sommige auteurs beschouwen de aanwezigheid van IED s op een EEG na epilepsiechirurgie als een mogelijke indicator voor blijvende aanvallen terwijl anderen geen significante associatie rapporteren [10,27]. Deze inconsistente resultaten zijn waarschijnlijk grotendeels te wijten aan de grote heterogeniteit in patiëntenpopulaties, epilepsiesyndromen, epilepsiechirurgie types, classificatie van de outcome, postoperatieve follow-up duur en interpretatie van het EEG. Bovendien is het ook nog niet bewezen hoe nuttig het is om een langdurige postoperatieve VEM uit te voeren waarbij er ook EEG registratie is tijdens slaap [23,28]. De focus van deze studie ligt op postoperatieve VEM als mogelijke betrouwbare predictor voor de outcome na chirurgie voor refractaire epilepsie. 15

23 1.9. Het doel van deze masterproef Epilepsiechirurgie is een effectieve behandeling voor patiënten met refractaire epilepsie maar de postoperatieve outcome kan individueel verschillen en is moeilijk te voorspellen. Daarom zou een betrouwbare postoperatieve predictor nuttig zijn om de outcome beter te voorspellen. In tweede instantie zou dit de besluitvorming omtrent postoperatieve medicatie afbouw kunnen ondersteunen [22]. Op de eerstvolgende consultaties na epilepsiechirurgie worden er routine EEG s met een duur van ongeveer 15 minuten afgenomen bij de patiënt. Maar het is mogelijk dat er op deze routine EEG s bepaalde afwijkingen niet geregistreerd worden aangezien dit maar een kortdurend onderzoek is [28]. Daarom wordt er in het referentiecentrum voor refractaire epilepsie (RCRE) in UZ Gent sinds 2011 een 48 uur durende VEM uitgevoerd. Deze langdurige monitoring wordt zes maanden na de operatie afgenomen. De afwijkingen op de postoperatieve VEM kunnen mogelijks de prognose op lange termijn beter in kaart brengen dan routine EEG. Het doel van deze studie is om na te gaan of er een correlatie is tussen de afwijkingen op deze postoperatieve VEM en de outcome na chirurgie voor refractaire epilepsie. Er wordt met andere woorden onderzocht wat de prognostische waarde is van dit onderzoek. Hierdoor kan vastgesteld worden hoe nuttig het is om dit onderzoek uit te voeren en of het wel degelijk een meerwaarde biedt tegenover routine EEG in het voorspellen van de outcome op lange termijn. In tweede instantie zou deze postoperatieve VEM een rol kunnen spelen in de besluitvorming omtrent postoperatieve afbouw van de medicatie op een meer verantwoorde, gecontroleerde en succesvolle manier. Momenteel wordt er voor elke patiënt individueel afgewogen om na verloop van tijd de medicatie af te bouwen na epilepsiechirurgie. Deze beslissing gebeurt voornamelijk op basis van aanvalsvrijheid. In deze studie wordt er ook nagegaan of er een correlatie is tussen de afwijkingen op de postoperatieve VEM en de beslissing om de medicatie al dan niet af te bouwen. 16

24 2. Materialen en methoden Er werd een retrospectief onderzoek opgezet op de dienst Neurologie van het UZ Gent om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Alle patiënten tekenden een informatie- en toestemmingsformulier. Voor het starten van het onderzoek werd de toestemming van het Ethisch Comité van het UZ Gent verkregen Patiëntenselectie De inclusie van de patiënten in deze retrospectieve studie gebeurde op basis van volgende criteria: - De patiënt heeft refractaire epilepsie. - De patiënt onderging epilepsiechirurgie. - De patiënt heeft een minimale postoperatieve follow-up duur van zes maanden. - De patiënt onderging een 48 uur durende VEM zes maanden na de operatie. In het totaal werden er in een periode van vier jaar (van oktober 2011 tot oktober 2015) 46 patiënten geopereerd aan het UZ Gent ter behandeling van epilepsie. Na het toepassen van de inclusiecriteria blijven er nog 37 patiënten over waarvan de gegevens op retrospectieve wijze werden geanalyseerd voor deze studie Datacollectie De gegevens voor deze groep patiënten werden gecollecteerd uit het Elektronisch Patiënten Dossier (EPD) van de neurologie en neurochirurgie afdeling aan het UZ Gent en gebruikt voor het aanmaken van een databank in Excel. Deze datacollectie resulteerde in vijf datasets: 1) algemene patiënt- en epilepsiegegevens, 2) de resultaten van de preheelkundige evaluatie, 3) EEG resultaten, 4) chirurgie en 5) outcome. De verzamelde gegevens worden samengevat in tabel 1. 17

25 Tabel 1: Samenvatting van de verzamelde gegevens. 1)Algemene patiënt- en epilepsie gegevens Chirurgiedatum, geslacht, leeftijd, leeftijd bij onset, leeftijd 2)preheelkundige evaluatie 3)EEG resultaten 4)Chirurgie bij chirurgie, duur epilepsie, aanvalsclassificatie, aanvalsfrequentie bij onset, preoperatieve aanvalsfrequentie, risicofactoren (status epilepticus, familiale anamnese, neurologische voorgeschiedenis) en preoperatieve anti-epileptica MRI, fmri, PET, SPECT, Wada test, neuropsychologische evaluatie, invasieve monitoring, locatie epileptogene zone, onderliggende pathologie en structurele afwijkingen Pre- en postoperatief routine EEG, Pre-en postoperatieve VEM Type chirurgie, locatie 5)Outcome APOS, postoperatieve aanvalsfrequentie, de outcome (op 6 (APOS: acute postoperatieve aanvallen) maanden, 1 jaar, 2 jaar, 3 jaar en 4 jaar), postoperatieve follow-up duur, postoperatieve medicatie wijzigingen 2.3. Chirurgie Elke patiënt onderging een grondige preheelkundige evaluatie waarbij VEM een hoeksteenonderzoek is. Dit onderzoek duurde voor de meeste patiënten 7 dagen en werd uitgevoerd op het Centrum voor Neurofysiologische Monitoring (CNM) aan het UZ Gent. Om de kans op het registreren van een aanval te vergroten, werden de volgende provocatietechnieken gebruikt: gecontroleerde afbouw van de anti-epileptica en slaapdeprivatie. De resultaten van de preheelkundige onderzoeken werden besproken op een multidisciplinaire epilepsiechirurgie vergadering om tot een correct chirurgiebeleid te komen. De operatie werd uitgevoerd door één enkele erkende neurochirurg. In deze studie werden de 37 geïncludeerde patiënten opgedeeld in twee groepen naargelang de soort chirurgie namelijk: - patiënten die resectieve chirurgie ondergingen (lesionectomie en lobectomie). - patiënten die disconnectieve chirurgie ondergingen (MST, corpus callosotomie en functionele hemisferectomie). Het is belangrijk om dit onderscheid te maken als de correlatie tussen postoperatieve EEG registratie en de outcome na chirurgie wordt nagegaan omdat er een fundamenteel verschil is tussen deze twee soorten chirurgie. Bij resectieve chirurgie wordt de epileptogene zone gereseceerd. Deze zone ligt in de irritatieve zone die meestal groter is dan de epileptogene zone. De irritatieve zone is verantwoordelijk voor het genereren van IED s [10]. Op een EEG 18

26 na resectieve chirurgie zal er geen epileptiforme activiteit meer te zien als de epileptogene zone grotendeels overlapt met de irritatieve zone of als de resectie zodanig uitgebreid was dat de omliggende irritatieve zone ook verwijderd werd. Resterende epileptiforme activiteit op een postoperatief EEG na resectie kan te wijten zijn aan een resterende irritatieve zone. Bij disconnectieve chirurgie wordt er een disconnectie gemaakt waardoor het epileptogeen weefsel nog steeds aanwezig is maar verhindert wordt in het spreiden van de epileptische activiteit. Op een postoperatief EEG zal er dus nog steeds epileptiforme activiteit te zien zijn maar deze zal minder gespreid of gegeneraliseerd zijn indien de operatie goed gelukt is [29] Elektro-encefalogram Routine EEG s met een duur van ongeveer 15 minuten werden zowel preoperatief als postoperatief afgenomen. Voor 5 patiënten waren er geen resultaten beschikbaar voor het preoperatief routine EEG en voor 3 patiënten waren er geen resultaten beschikbaar voor het postoperatief routine EEG. Dit omdat het onderzoek niet werd uitgevoerd of omdat de resultaten van het onderzoek niet werden teruggevonden in het EPD. De postoperatieve routine EEG s werden afgenomen op de geplande postoperatieve consultaties. VEM werd uitgevoerd als onderdeel van de preheelkundige evaluatie alsook postoperatief. Deze postoperatieve VEM is een relatief nieuw onderzoek en wordt sinds oktober 2011 uitgevoerd aan het UZ Gent om mogelijks de outcome na epilepsiechirurgie op lange termijn beter te voorspellen. Dit onderzoek met een duur van 48 uur wordt zes maanden na de operatie uitgevoerd. Alle EEG registraties gebeurden volgens een erkend internationaal standaardsysteem voor de plaatsing van elektroden op de hoofdhuid, namelijk het systeem. De afwijkingen op alle EEG registraties werden onderverdeeld in ictale afwijkingen en interictale afwijkingen. Deze laatste werden verder onderverdeeld in epileptiforme afwijkingen (IEDs) als er scherpe golven, pieken en/of piekgolven te zien waren en in aspecifieke afwijkingen als er trage activiteit te zien was. Alle EEG s werden geprotocoleerd door gespecialiseerde epileptologen. Voor de statistische analyse werden de EEG s opgedeeld in twee categorieën: - Epileptiform als er epileptiforme activiteit te zien is. - Niet epileptiform als er geen of enkel aspecifieke afwijkingen te zien zijn. Er werd gekozen om aspecifieke afwijkingen als niet pathologisch te beschouwen omdat focale vertragingen vaak voorkomen op een postoperatief EEG door het effect van het 19

27 weggenomen weefsel en gliose na resectie en door schedeldefecten die optreden na craniotomie. Het is daarom moeilijk deze te classificeren als normaal of pathologisch [30] De outcome na epilepsiechirurgie Op basis van de postoperatieve consultatieverslagen werd de outcome beoordeeld volgens de Engel classificatie (figuur 2). Deze classificatie houdt geen rekening met een mogelijke verminderde levenskwaliteit door complicaties maar steunt enkel op het al dan niet voorkomen van postoperatieve aanvallen. De uiteindelijke outcome die gebruikt zal worden in onderstaande analyses is de outcome zoals beschreven in het verslag van de laatste postoperatieve consultatie. Om de postoperatieve evolutie van de outcome in de tijd in kaart te brengen werd deze bepaald op verschillende tijdstippen namelijk na 6 maanden, na 1 jaar, na 2 jaar, na 3 jaar en na 4 jaar postoperatief. Aangezien de postoperatieve follow-up duur verschilt per patiënt, zal de outcome voor sommige patiënten niet beschikbaar zijn op alle tijdstippen. Figuur 2: De outcome na epilepsiechirurgie volgens de Engel classificatie [31]. Voor de statistische analyse werd de outcome dichotoom opgedeeld in een goede outcome overeenstemmend met Engel klasse I en een slechte outcome overeenstemmend met Engel 20

28 klasse II, III en IV. Een goede outcome betekent volledige aanvalsvrijheid van aanvallen die het dagelijkse leven belemmeren [3]. Er zal ook gekeken worden naar de eventuele medicatiewijzigingen van de patiënten na epilepsiechirurgie. Om te kijken of de afwijkingen op de postoperatieve VEM een rol speelde in de besluitvorming hiervan, werden enkel de patiënten met een minimale postoperatieve follow-up duur van twee jaar beschouwd. Deze patiënten werden opgedeeld in twee groepen: patiënten met afbouw van de medicatie en patiënten zonder afbouw Selectie van de outcome predictoren In de literatuur werden de belangrijkste outcome predictoren na epilepsiechirurgie geselecteerd en samengevat in tabel 2. De volgende factoren zouden gecorreleerd met een goede outcome na epilepsiechirurgie: focale leasie op MRI, koortsstuipen, TLE, de aanwezigheid van een epileptogene tumor en de aanwezigheid van hippocampale sclerose. De volgende factoren zouden geassocieerd zijn met een slechte outcome: een positieve neurologische voorgeschiedenis, de nood aan invasieve monitoring, een familiale anamnese voor epilepsie, gegeneraliseerde aanvallen, het voorkomen van acute postoperatieve aanvallen (APOS), een langere epilepsieduur, oudere leeftijd bij chirurgie en een latere leeftijd bij onset [17, 23, 25, 26, 32, 33]. Elke mogelijke predictor werd vervolgens getest op de correlatie met de outcome na epilepsiechirurgie. Tabel 2: Overzicht van de mogelijke outcome predictoren voor epilepsiechirurgie Positieve outcome predictoren Focale laesie op MRI Negatieve outcome predictoren Hippocampale sclerose Locatie epileptogene zone Tumor Koortsstuipen APOS Invasieve monitoring Neurologische voorgeschiedenis Familiale voorgeschiedenis voor epilepsie Secundaire generalisaties of gegeneraliseerde insulten Epilepsieduur Leeftijd bij chirurgie Leeftijd bij onset (MRI= magnetic resonance imaging, APOS= acute postoperatieve aanvallen) 21

29 2.7. Statistische analyse De statistische gevensverwerking gebeurde door middel van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versie 23. De power van deze studie en de steekproefgrootte nodig voor een power van 80% werd berekend door middel van het programma Gpower. Eerst werd er een descriptieve analyse uitgevoerd van de klinische gegevens om een beter inzicht te verwerven in de patiëntenpopulatie. Daarna werd de sensitiviteit, specificiteit, positieve predictieve waarde en negatieve predictieve waarde berekend voor de aanwezigheid van epileptiforme afwijkingen op het postoperatief routine EEG of op de postoperatieve VEM, rekening houdend met de outcome na epilepsiechirurgie. Om de correlatie na te gaan tussen de postoperatieve EEG s of de geselecteerde predictoren enerzijds en de outcome na epilepsiechirurgie anderzijds, werd de Fisher s exact test gebruikt in het geval van categorische variabelen en de Mann-Whitney U-test in het geval van continue variabelen. Er werd tweezijdig getoetst en een p-waarde kleiner dan 0,05 werd al significant beschouwd. Logistische regressie analyse werd gebruikt om de invloed van afwijkingen op routine EEG en VEM na te gaan op de dichotome outcome. De onafhankelijke variabelen, postoperatief routine EEG en postoperatieve VEM werden eerst apart geanalyseerd in een enkelvoudige logistische regressie. Daarna werden ze in een meervoudige logistische regressie getest op hun onderlinge onafhankelijkheid. Er werd tweezijdig getoetst en een p-waarde kleiner dan 0,05 werd als significant beschouwd. De kappa coëfficiënt werd berekend om de mate van overeenkomst na te gaan tussen de afwijkingen op het postoperatief routine EEG en de postoperatieve VEM. 22

30 3. Resultaten 3.1. Demografische gegevens De volledige populatie van deze studie bestaat uit 37 patiënten die chirurgie ondergingen voor refractaire epilepsie waaronder 19 mannen en 18 vrouwen. De leeftijd van de patiënten schommelde tussen 7 en 58 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 34,2 jaar (SD 13,9). De leeftijd bij het ontstaan van epilepsie was gemiddeld 15,9 jaar (SD 11,5) met een bereik van 0,4 tot 47 jaar. De gemiddelde leeftijd waarbij chirurgie werd uitgevoerd was 31,5 jaar (SD 14,5). De jongste patiënt was 3 jaar en de oudste was 54 jaar bij het uitvoeren van de operatie. Het is ook nuttig om te kijken hoelang een patiënt al epilepsie had voor deze epilepsiechirurgie onderging. De duur van epilepsie is het tijdsinterval tussen de datum van de eerste aanval en de operatiedatum. Deze duur schommelde tussen 2,5 maanden en 43 jaar met een gemiddeld van 15,6 jaar (SD 12,1) Aanvalsclassificatie De aanvalsclassificatie voor de 37 patiënten in deze studie staat samengevat in tabel 3. Het grootste deel van de patiënten had CPS met frequente voorkomende secundaire generalisatie (37%). Uit tabel 3 kunnen we ook besluiten dat alle patiënten uitgenomen één partiële epilepsie. Bovendien had 72,2% daarvan secundaire generalisaties. Bij 1 patiënt werden er zowel CPS als gegeneraliseerde aanvallen vastgesteld. Deze patiënt had dus gegeneraliseerde epilepsie. Tabel 3: Aanvalsclassificatie Frequentie Percentage Type aanvallen CPS + gegeneraliseerde aanvallen 1 3% SPS + CPS 2 5% SPS +SG 4 11% SPS + CPS + SG 7 19% CPS 9 24% CPS + SG 14 37% Totaal % (SPS: simpel partiële aanvallen, CPS: complex partiële aanvallen, SG: secundaire generalisatie) 23

31 3.3. Aanvalsfrequentie bij onset en preoperatief De aanvalsfrequentie werd op basis van de consultatieverslagen gedocumenteerd voor twee periodes namelijk, tijdens het ontstaan van de epilepsie en tijdens de preoperatieve periode (tabel 4). Het grootste deel van de patiënten (32%) had dagelijks aanvallen bij het ontstaan van hun epilepsie. Als we dit vergelijken met de preoperatieve aanvalsfrequentie, had het grootste deel van de patiënten (30%) maandelijks aanvallen. Twee patiënten waren aanvalsvrij in de preoperatieve periode. De aanvalsfrequentie werd gelabeld als eenmalig bij een patiënt die in het totaal maar twee aanvallen doormaakte op een korte tijd. Deze patiënt onderging twee maanden na de eerste aanval epilepsiechirurgie omdat het het oncologisch belang primeerde van de tumor die de aanvallen had uitgelokt. Als we de aanvalsfrequentie vergelijken tussen de onset en de preoperatieve periode, steeg deze voor 13 patiënten (36%), daalde voor 12 patiënten (33%) en voor 11 patiënten (31%) bleef deze gelijk. De duur tussen het ontstaan van de epilepsie en de operatie varieerde in de patiëntenpopulatie tussen 2 maanden en 43 jaar. Tabel 4:Aanvalsfrequentie bij de onset van epilepsie en preoperatief. Aanvalsfrequentie onset Aanvalsfrequentie preoperatief Frequentie Percentage Frequentie Percentage Eenmalig 1 3% Dagelijks 12 32% Wekelijks 5 14% Maandelijks 6 16% Jaarlijks 8 22% Wisselend 4 11% Ongekend 1 3% Totaal % Aanvalsvrij 2 5% Eenmalig 1 3% Dagelijks 8 22% Wekelijks 9 24% Maandelijks 11 30% Jaarlijks 2 5% Wisselend 4 11% Totaal % 3.4. Status epilepticus, familiale anamnese en neurologische voorgeschiedenis Voor chirurgie maakten 5 patiënten van de 37 patiënten (14%) een status epilepticus door. De frequentie varieerde van één- tot driemaal. Een positieve familiale anamnese voor epilepsie werd vastgesteld bij 11 patiënten (30%). Voor 23 van de 37 patiënten (62%) werd er een neurologische voorgeschiedenis beschreven. De volgende factoren werden teruggevonden in de neurologische voorgeschiedenis van deze 23 patiënten: 24

32 - Zuurstoftekort bij de geboorte (n=6) - Trauma capitis (n=10) waaronder 2 patiënten die daarbij het bewustzijn verloren - Meningitis (n=3) - Arteria cerebri media infarct (n=1) - Autisme met ADHD en het lenox gastaut syndroom (n=1) - Hemiplegie als gevolg van polymicrogyrie in de linker arteria media (n=1) - Koortsstuipen (n=5) 3.5. Anti-epileptica In de populatie van 37 patiënten werden er gemiddeld 5 anti-epileptica geprobeerd voor de operatie met een bereik van 2 tot 11 anti-epileptica. Dit is een bevestiging dat alle patiënten voldoen aan de definitie van refractaire epilepsie aangezien het minimum aantal antiepileptica 2 is Preheelkundige evaluatie Video-EEG monitoring Tijdens deze preoperatieve VEM werd er bij 32 van de 37 patiënten (87%) minstens één aanval geregistreerd, waarbij er op het EEG ictale epileptiforme ontladingen te zien waren. Op basis van de soort afwijkingen, zowel ictaal als interictaal, werd de preoperatieve VEM onderverdeeld in normaal, enkel aspecifiek of epileptiform. Bijna alle patiënten (92%) hadden een epileptiform EEG. De overige patiënten (8%) vertoonden enkel aspecifieke afwijkingen. Voor geen enkele patiënt werd de preoperatieve VEM geclassificeerd als normaal Magnetic resonance imaging Van alle 37 patiënten werd tijdens de preheelkundige evaluatie een MRI afgenomen. Bij de meeste patiënten (95%) werden er structurele afwijkingen gevonden op het MRI. Deze werden verder geclassificeerd als focale afwijkingen of multifocale afwijkingen. Bij 20 van de 37 patiënten (54%) werden er multifocale afwijkingen gevonden. 15 patiënten (40,5%) vertoonden een focale afwijking op het MRI. Voor 2 patiënten van de 37 (5%) werden er geen afwijkingen gevonden (figuur 3). 25

33 Figuur 3: Afwijkingen op preoperatief MRI voor patiënten die chirurgie ondergingen voor refractaire epilepsie Invasieve monitoring Bij ongeveer 2/3 van de patiënten (68%) kon de epileptogene zone voldoende gelokaliseerd worden op een niet-invasieve manier om over te gaan tot epilepsiechirurgie. Voor ongeveer 1/3 van de patiënten (32%) waren deze onderzoeken echter niet congruent en conclusief genoeg en werd er een invasieve monitoring uitgevoerd Pathologie De onderliggende pathologie van epilepsie werd onderverdeeld in de volgende vijf categorieën: hippocampale sclerose (n=11), een tumor (n=10), vasculaire afwijkingen (n=7), andere afwijkingen (n=4), focale corticale dysplasie (n=3) en geen pathologie (n=2) (figuur 4). De pathologiën bij de 4 patiënten die andere afwijkingen hadden, waren: porencephalie, polymicrogyrie, een verwekingszone frontotemporaal ten gevolge van een arteria cerebri media infarct en difusse schade in de parietale cortex. De meest voorkomende onderliggende pathologie voor epilepsie in deze populatie was hippocampale sclerose. Dit werd teruggevonden bij 30% van de patiënten die epilepsiechirurgie ondergingen. 26

34 Figuur 4: Onderliggende pathologie bij patiënten die epilepsiechirurgie ondergingen Locatie van de epileptogene zone Resectieve chirurgie Zoals eerder aangegeven ondergingen 32 van de 37 patiënten (86%) resectieve chirurgie. De epileptogene zone werd bij 3/4 van deze patiënten gelokaliseerd in de temporale kwab. Bij 4 patiënten (13%) was de epileptogene zone verspreid over meerder kwabben. Occipitale kwab en frontale kwab epilepsie kwam telkens voor bij 2 patiënten (6%). Hieruit kunnen we besluiten dat 1/4 van de patiënten die resectieve chirurgie ondergingen ETLE hadden (figuur 5). 27

35 Figuur 5: Locatie van de epileptogene zone bij patiënten die resectieve chirurgie ondergingen Disconnectieve chirurgie Bij 3 van de 5 patiënten die disconnectieve chirurgie ondergingen, werd een functionele hemisferectomie uitgevoerd. De epileptogene zone voor deze patiënten werd respectievelijk gelokaliseerd in de linker hersenhelft, de rechter hersenhelft en rechts temporo-parietofrontaal. Bij 1 patiënt werden de MST aangebracht in de linker temporale kwab. De patiënt die een anterieure corpus callosotomie onderging had gegeneraliseerde epilepsie die verspreid was over beide hersenhelften Chirurgie De onderverdeling van de patiënten naargelang de soort chirurgie is weergegeven in tabel 5. Resectieve chirurgie werd uitgevoerd bij 32 patiënten en disconnectieve chirurgie werd uitgevoerd bij 5 patiënten. Een lesionectomie werd uitgevoerd bij het grootste deel van de patiëntenpopulatie namelijk bij 29 van 37 patiënten (78%). Bij 3 patiënten die een lesionectomie ondergingen werden ook MST aangebracht. Twee patiënten (5%) ondergingen zowel een lobectomie als een lesionectomie. Bij 1 patiënt (3%) werd een temporale lobectomie uitgevoerd. Wat betreft de disconnectieve chirurgie: 3 patiënten ondergingen een functionele hemisferectomie, 1 patiënt onderging een anterieure corpus callosotomie en 1 28

36 patiënt onderging MST. Tabel 5: Soort chirurgie bij patiënten met refractaire epilepsie. Frequentie Percentage Soort chirurgie Corpus callosotomie 1 3% Lobectomie 1 3% MST 1 3% Lesionectomie + lobectomie 2 5% Functionele hemisferectomie 3 8% Lesionectomie + MST 3 8% Lesionectomie 26 70% Totaal % (MST= multiple subpial transections) Outcome na epilepsiechirurgie De onderverdeling van de uiteindelijke outcome volgens de Engel classificatie voor de volledige patiëntenpopulatie van 37 patiënten ziet er als volgt uit (figuur 6): - Engel klasse I vertegenwoordigd patiënten die vrij zijn van aanvallen die het dagelijks leven belemmeren (n=26). - Engel klasse II vertegenwoordigd patiënten die zeldzame postoperatieve aanvallen hebben (n=3). - Engel klasse III vertegenwoordigd patiënten die een bevredigende verbetering hebben op vlak van de aanvalsfrequentie (n=7). - Engel klasse IV vertegenwoordigd patiënten die geen bevredigende verbetering hebben op vlak van de aanvalsfrequentie (n=1). 29

37 Figuur 6: De outcome volgens de Engel classificatie na epilepsiechirurgie voor refractaire epilepsie. Een meer gedetailleerde de outcome volgens de Engel classificatie met verdere opdeling in subklasses is weergegeven in tabel 6. Volledige aanvalsvrijheid sinds de operatie, klasse Ia, is de meest gunstige outcome na epilepsiechirurgie en deze wordt vertegenwoordigd door 22 van de 37 patiënten (59%). Tabel 6: De outcome na epilepsiechirurgie voor refractaire epilepsie. Frequentie Percentage Outcome Klasse I Ia 22 59% Ib 3 8% Ic 1 3% Klasse II IIa 1 3% IIb 1 3% IId 1 3% Klasse III IIIa 7 19% Klasse IV IVb 1 3% Totaal % Voor verdere analyse werd de outcome dichotoom opgedeeld in een goede outcome overeenstemmend met Engel klasse I en een slechte outcome overeenstemmend met Engel klasse II, III, IV. Het aantal patiënten onder deze opdeling bedroeg respectievelijk 26 patiënten (70%) en 11 patiënten (30%) (figuur 7). 30

38 Figuur 7: Dichotome outcome na epilepsiechirurgie voor refractaire epilepsie Als we enkel de 32 patiënten beschouwen die resectieve chirurgie ondergingen dan had 75% een goede outcome. Onder de 5 patiënten die disconnectieve chirurgie ondergingen hadden er slechts 2 patiënten (40%) een goede outcome. De procentuele goede outcome na epilepsiechirurgie bij patiënten met TLE (n=25) en ETLE (n=7) was respectievelijk 76% en 58% (figuur 9). Het percentage patiënten met een goede outcome lag dus hoger voor TLE dan voor ETLE. Figuur 9: Dichotome outcome na epilepsiechirurgie bij patiënten met TLE en ETLE. 31