FLUTAMIDE PCH 250 mg tabletten. MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS Datum : 12 september : Productinformatie Bladzijde : 1

Transcriptie

1 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Flutamide PCH 250 mg,. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Flutamide PCH 250 mg, bevat 250 mg flutamide per tablet. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Flutamide PCH 250 mg is een gele tablet met de inscriptie FLUTAMIDE KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Flutamide zijn geïndiceerd voor de behandeling van vergevorderd prostaatcarcinoom waarbij onderdrukking van het effect van testosteron geïndiceerd is. Flutamide wordt toegepast bij de palliatieve behandeling van gemetastaseerd inoperabel prostaatcarcinoom. Flutamide dient te worden gebruikt in combinatie met een LHRH-agonist of chirurgische castratie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen De aanbevolen dosering voor volwassenen en ouderen bedraagt driemaal daags 250 mg, in te nemen na de maaltijd. De tablet moet ingenomen worden met vloeistof zonder te kauwen. Het is aan te bevelen om de behandeling met flutamide (3 maal daags 250 mg) te beginnen drie dagen voor toepassing van de LHRH-agonist, om zo het optreden en de ernst van het "tumor flare fenomeen" bij initiatie van de therapie met een LHRH-agonist te reduceren. Pediatrische patiënten Flutamide is niet bestemd voor toepassing bij kinderen. De duur van de behandeling wordt bepaald door de arts overeenkomstig het verloop van de ziekte. In klinische studies zijn patiënten langer dan 4.5 jaar behandeld.

2 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 2 Doseringsaanpassing bij een nier- of leverfunctiestoornis Bij patiënten met een verminderde leverfunctie, is een langdurige behandeling met flutamide alleen toegestaan na een zorgvuldige afweging van de individuele voordelen tegen de risico s. Flutamide is sterk aan eiwitten gebonden en zal niet verwijderd worden door middel van dialyse. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Leverbeschadiging Wanneer er sprake is van een gestoorde leverfunctie dient chronische flutamide therapie alleen te worden gebruikt na een zorgvuldige afweging van de voordelen en de risico s. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart. Behandeling met flutamide mag niet worden gestart als de serumtransaminase waarden van de patiënt meer dan twee tot driemaal hoger zijn dan de normale waarden. Omdat transaminase afwijkingen, cholestatische geelzucht, levernecrose, en hepatische encefalopathie zijn gemeld bij het gebruik van flutamide, moeten periodieke leverfunctietesten worden overwogen. De verminderde leverfuncties waren meestal reversibel na het staken van de therapie, er zijn echter meldingen gedaan van overlijden na ernstige leverbeschadiging geassocieerd met het gebruik van flutamide. Bij elke patiënt moeten één keer per maand leverfunctietesten in het laboratorium worden uitgevoerd gedurende de eerste 4 maanden en daarna periodiek of bij het optreden van de eerste tekenen/symptomen van leverfunctiestoornissen (bijv. pruritus, donkere urine, aanhoudende anorexia, geelzucht, pijn/gevoelige rechterbovenbuik of onverklaarbare griepachtige symptomen). Flutamide therapie moet worden gestaakt wanneer in het laboratorium wordt bewezen dat de patiënt leverbeschadiging of klinische geelzucht zonder de aanwezigheid van door biopsie bevestigde levermetastasen heeft, of wanneer bij patiënten zonder pathologische bevindingen de serum transaminase waarden hoger zijn dan twee-tot driemaal de normale waarden. Flutamide is alleen bestemd voor gebruik door mannelijke patiënten. Anticonceptieve maatregelen moeten worden genomen tijdens de behandeling. Flutamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Flutamide kan leiden tot verhoogde testosteron en estradiol plasmaspiegels, wat resulteert in vochtretentie. In ernstige gevallen kan dit leiden tot een verhoogd risico op angina pectoris en hartfalen. Daarom moet flutamide met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer er sprake is van hart- en

3 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 3 vaatziekten. Flutamide kan oedeem of gezwollen enkels verergeren bij patiënten die gevoelig zijn voor deze aandoeningen. Een toename van de hoeveelheid oestradiol kan de kans op trombo-embolische voorvallen vergroten. Bij mannen die langdurige flutamide behandeling ondergaan bij afwezigheid van farmaceutische of chirurgische castratie, moeten de spermacellen op regelmatige tijdstippen worden gecontroleerd. Indien cyanose optreedt moet men bedacht zijn op methemoglobinemie, mogelijk veroorzaakt door overdosering. Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties tussen flutamide en leuprolide hebben niet plaatsgevonden, maar in het geval van combinatietherapie waarbij flutamide wordt toegediend met een LHRH agonist, moeten de mogelijke bijwerkingen van ieder product in overweging worden genomen. Verlengingen van de protrombinetijd zijn waargenomen bij patiënten die orale anticoagulantia therapie kregen nadat de therapie met flutamide werd gestart. Strikte controle van de protrombinetijd wordt aanbevolen en aanpassing van de dosering van anticoagulantia kan nodig zijn wanneer flutamide gelijktijdig wordt toegediend met orale anticoagulantia. Gevallen van verhoogde theofylline plasmaconcentraties zijn gemeld. Gelijktijdige toediening van andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen mag alleen worden uitgevoerd na een zorgvuldige afweging van de voordelen en de risico's. Gezien de bekende potentiële lever-en niertoxiciteit van het product, dient overmatig gebruik van alcohol te worden vermeden. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Flutamide is uitsluitend bedoeld voor gebruik bij mannelijke patiënten. Tijdens de behandeling moeten anticonceptieve maatregelen worden genomen. Flutamide kan foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. In dierstudies werd de reproductietoxiciteit van flutamide in verband gebracht met de anti-androgene activiteit van dit middel. De 24uurs overleving was afgenomen bij de nakomelingen van ratten behandeld

4 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 4 met flutamide in doses van 30, 100 of 200 mg/kg/dag (ongeveer 3, 9, en 19 maal de humane dosering) tijdens de zwangerschap. Een lichte toename van kleine veranderingen in de ontwikkeling van de sternebra en wervel werd waargenomen bij foetussen van ratten bij de twee hogere doseringen. Feminisering van de mannen deed zich ook voor bij de twee hogere doseringen. Er werd een verminderde overlevingskans bij de nakomelingen van konijnen die de hoogste dosis (15 mg/kg/dag, gelijk aan 1,4 maal de humane dosis) ontvingen gezien. Er zijn geen studies uitgevoerd bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Hierdoor bestaat de mogelijkheid dat flutamide foetale schade kan veroorzaken indien toegediend aan een zwangere vrouw, ook uitscheiding in de moedermelk van vrouwen die borstvoeding geven, moet in beschouwing worden genomen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen onderzoeken naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd. Bij deelname aan het verkeer en het bedienen van machines moet men er rekening mee houden dat bij de behandeling met flutamide in incidentele gevallen vermoeidheid, zelden duizeligheid en wazig zien is gerapporteerd. 4.8 Bijwerkingen Monotherapie De meest frequent gemelde bijwerkingen van flutamide zijn gynaecomastie en/of gevoelige borsten, soms vergezeld door galactorroe. Deze reacties verdwijnen meestal na stopzetting van de behandeling of na verlaging van de dosering. Flutamide geeft een lage kans op nadelige effecten op het hart, en in vergelijking met diethylstilbestrol is aangetoond dat de kans op deze nadelige effecten aanzienlijk lager is. Combinatietherapie De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens combinatietherapie van flutamide met een LHRH agonist waren opvliegers, verminderd libido, impotentie, diarree, misselijkheid en braken. Met uitzondering van diarree, zijn deze bijwerkingen bekend om alleen voor te komen bij LHRH agonisten met een vergelijkbare frequentie. De hoge incidentie van gynaecomastie welke is waargenomen bij flutamide monotherapie was duidelijk lager bij combinatietherapie. In klinische studies werd geen significant verschil in incidentie van gynaecomastie waargenomen tussen de placebo en de flutamide LHRH agonist behandelingsgroepen. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, <1/10)

5 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 5 Soms ( 1/1.000, <1/100) ( 1/10.000, <1/1.000) (<1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Systeem/orgaanklasse Monotherapie Combinatietherapie met LHRH agonisten Onderzoeken Vaak Voorbijgaande afwijkende leverfunctie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfoedeem, anemie, leukopenie, trombocytopenie, methemoglobinemie Verhoogde bloed ureum waarden, verhoogde serum creatinine waarden Anemie, leukopenie, trombocytopenie Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, hoofdpijn, verwardheid Oogaandoeningen Wazig zicht Hartaandoeningen Cardiovasculaire aandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Diarree, misselijkheid, braken, stomatitis, constipatie, maagstoornissen, ulcerachtige pijn, brandend maagzuur Niet-specifieke abdominale klachten Nier- en urinewegaandoeningen Hemolytische anemie, megalocytische anemie, methemoglobinemie, sulfhemoglobinemie Gevoelloosheid, verwardheid, nervositeit Longsymptomen (bijv. dyspneu), interstitiële longziekte Diarree, misselijkheid, braken Niet-specifieke klachten abdominale

6 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 6 Urogenitale symptomen Amber of groen-geelachtige verkleuring van de urine Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus, ecchymose Uitslag Fotosensitiviteitsreacties, alopecie Fotosensitiviteitsreacties, erytheem, zweren, bulleuze erupties, epidermale necrolyse Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Neuromusculaire symptomen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Toegenomen eetlust Anorexie Anorexie Hyperglycaemie, verergering van diabetes mellitus Infecties en parasitaire aandoeningen Herpes zoster Neoplasma benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Neoplasma van de mannelijke borsten* Bloedvataandoeningen Zeer vaak Opvliegers Niet bekend Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Vermoeidheid Oedeem, zwakte, malaise, dorst, pijn op de borst Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen Vaak Soms Lupusachtig syndroom Hepatitis, geelzucht Ernstige toxische hepatitis, hepatische necrose, hepatische encefalopathie Opvliegers Trombo-embolie Oedeem, irritatie op de plaats van injectie Hepatitis Storing in de leverfunctie, geelzucht Levertoxiciteit met fatale afloop Cholestatische icterus, hepatische encefalopathie, levercelnecrose, levertoxiciteit met fatale afloop

7 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 7 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak Gynaecomastie en/of pijn in de Verminderd libido, impotentie borsten, galactorroe Soms Gynekomastia Verminderd libido, verminderde sperma productie Psychische stoornissen Vaak Slapeloosheid, slaperigheid Slapeloosheid, slaperigheid Angst, depressie Depressie, angst *Enkele gevallen van kwaadaardige mannelijke borstkanker zijn gemeld bij patiënten die werden gedoseerd met flutamide. Eén geval betrof een verergering van een reeds bestaande knobbel die drie tot vier maanden voor aanvang van flutamide monotherapie bij een patiënt met goedaardige prostaathypertrofie werd gedetecteerd. Na excisie, werd dit gediagnosticeerd als een slecht gedifferentieerd ductaal carcinoom. Het andere rapport betrof gynaecomastie en een knobbeltje opgemerkt respectievelijk twee en zes maanden na aanvang van de flutamide monotherapie voor de behandeling van gevorderde prostaatkanker. Negen maanden na de start van de therapie, was het gezwel uitgesneden en gediagnosticeerd als een matig gedifferentieerd invasief ductaal tumor, stadium T4N0M0, G3. Micronodulaire veranderingen van de vorm van de borst kan soms voorkomen. Een toename van serum testosteron is aanvankelijk mogelijk tijdens monotherapie met flutamide, bovendien kunnen opvliegers en veranderingen in de karakter van het haar plaatsvinden. Na het op de markt brengen van flutamide zijn gevallen van acuut nierfalen, interstitiële nefritis, en myocardischemie gemeld waarvan de frequentie onbekend is. 4.9 Overdosering In dierstudies met alleen flutamide, waren de tekenen van een overdosis hypoactiviteit, pilo-erectie, trage ademhaling, ataxie en/of tranenvloed, anorexia, verdoofd zijn, braken en methemoglobinemie. Klinische studies zijn uitgevoerd met flutamide in doseringen tot 1500 mg per dag voor een periode tot 36 weken zonder dat er ernstige bijwerkingen werden gemeld. De gemelde bijwerkingen waren gynaecomastie, gevoelige borsten en een aantal verhogingen van de SGOT. De enkelvoudige dosis flutamide gewoonlijk geassocieerd met symptomen van overdosering of beschouwd als levensbedreigend is niet vastgesteld. Omdat flutamide een hoge eiwitbinding heeft, zal dialyse niet nuttig zijn voor de behandeling van een overdosis. Zoals bij de behandeling van overdosering met ieder geneesmiddel het geval is, moet worden bedacht dat meerdere middelen kunnen zijn ingenomen. Algemene ondersteunende therapie, inclusief

8 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 8 regelmatige controle van de vitale functies en nauwkeurige observatie van de patiënt, wordt aanbevolen. Maagspoeling kan worden overwogen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-androgenen, ATC-code: L02BB01 Flutamide is een niet-steroïd, specifiek werkzaam anti-androgeen. Het is een gesubstitueerde anilideverbinding. Het exacte werkingsmechanisme van flutamide is nog niet bekend. Er wordt gesuggereerd dat flutamide en/of de metabolieten de binding van testosteron en/of dihydrotestosteron aan de receptor remmen en daardoor voorkomen dat androgenen hun biologische effecten kunnen uitoefenen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Flutamide wordt na orale toediening snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. Metabolisme Flutamide wordt in sterke mate in de lever gemetaboliseerd. De voornaamste metaboliet, dat tevens sterke antiandrogene eigenschappen bezit, is hydroxyflutamide. Eén uur na toediening van flutamide bedraagt de verhouding tussen de plasmaconcentraties van flutamide en de voornaamste metaboliet ca. 1:10. Eliminatie Excretie van flutamide vindt voornamelijk plaats in de vorm van metabolieten in de urine. Binnen 2 dagen is ongeveer 90% van de toegediende dosis flutamide gemetaboliseerd en uitgescheiden. De eliminatie halfwaardetijd in plasma bedraagt 5-6 uur voor zowel flutamide als de voornaamste metaboliet. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In ratten, honden en apen is een reductie van de grootte van de prostaat klieren en zaadblaasjes waargenomen, en waren er ook aanwijzingen voor een afname van de grootte van de testes en een afname van de spermatogenese. Flutamide vertoonde in vitro in bacteriën en in vivo in zoogdieren geen mutagene effecten. In een carcinogeniteitsstudie in ratten werd een dosisafhankelijke toename van borst-adenomen en carcinomen vastgesteld bij 30 mg/kg lichaamsgewicht en meer. Er zijn geen andere relevante preklinische bevindingen anders dan de informatie die in andere rubrieken van de SPC is weergegeven.

9 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 9 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon, lactose monohydraat, aardappelzetmeel, natriumlaurylsulfaat, microkristallijne cellulose (E460), crospovidon, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470B). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 5 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de originele verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Al blisters en PE-potten Flutamide PCH 250 mg, is verpakt in blisterverpakkingen à 30, 84, 90, 100 en ziekenhuisverpakkingen van 50 en in potten à 30 en 90 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Niet van toepassing. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pharmachemie B.V. Swensweg GA Haarlem Nederland

10 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juli 1996 Datum van laatste hernieuwing: 11 juli DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken: 1, 4.4 t/m 4.9 en 9: 8 augustus v.EV