2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ciprofloxacine Baxter, oplossing voor infusie 2 mg/ml 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml oplossing voor infusie bevat ciprofloxacinelactaat, wat overeenkomt met 2 mg ciprofloxacine. 50 ml oplossing bevat 127,2 mg ciprofloxacinelactaat, wat overeenkomt met 100 mg ciprofloxacine. 100 ml oplossing bevat 254,2 mg ciprofloxacinelactaat, wat overeenkomt met 100 mg ciprofloxacine. 200 ml oplossing bevat 5078,8 mg ciprofloxacinelactaat, wat overeenkomt met 100 mg ciprofloxacine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ciprofloxacine Baxter oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er moet in het bijzonder gelet worden op beschikbare informatie over resistentie tegen ciprofloxacine. De officiële richtlijnen over het correcte gebruik van antibacteriële middelen dienen in overweging te worden genomen. Volwassenen Lagere luchtweginfecties veroorzaakt door Gramnegatieve bacteriën (zie rubriek 4.4) - exacerbaties van chronisch obstructief longlijden - bronchopulmonale infecties bij cystische fibrose of bij bronchiëctasieën - pneumonie Chronische purulente otitis media Acute exacerbatie van chronische sinusitis, met name als deze veroorzaakt wordt door Gramnegatieve bacteriën Urineweginfecties Infectie van de geslachtsorganen - epididymo-orchitis, waaronder gevallen die veroorzaakt zijn door gevoelige Neisseria gonorrhoeae Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 1 van 26

2 - ontstekingen in het kleine bekken, waaronder gevallen die veroorzaakt zijn door gevoelige Neisseria gonorrhoeae Infecties van het maagdarmstelsel (bijvoorbeeld reizigersdiarree) Intra-abdominale infecties Infecties van de huid en weke delen, veroorzaakt door Gramnegatieve bacteriën Maligne otitis externa Infecties van botten en gewrichten Inhalatieantrax (profylaxe na blootstelling en curatieve behandeling) Kinderen en adolescenten Bronchopulmonale infecties bij cystische fibrose, veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa Gecompliceerde urineweginfecties en pyelonefritis Inhalatieantrax (profylaxe na blootstelling en curatieve behandeling) Ciprofloxacine kan, indien dit noodzakelijk wordt geacht, ook gebruikt worden om ernstige infecties te behandelen bij kinderen en adolescenten. De behandeling mag uitsluitend worden ingesteld door artsen die ervaring hebben met de behandeling van cystische fibrose en/of ernstige infecties bij kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De dosering wordt bepaald op basis van de indicatie, de ernst en de plaats van de infectie, de gevoeligheid voor ciprofloxacine van het/de veroorzakende organisme(n), de nierfunctie van patiënt en, bij kinderen en adolescenten, het lichaamsgewicht. De behandelduur hangt af van de ernst van de ziekte en van het klinische en bacteriologische verloop. Na het instellen van intraveneuze behandeling kan de behandeling worden overgezet naar orale behandeling met tabletten of suspensie als dit volgens de arts klinisch aangewezen is. Intraveneuze behandeling moet zo snel mogelijk worden gevolgd door orale behandeling. In ernstige gevallen of als de patiënt niet in staat is tabletten in te nemen (bijv. patiënten met enterale voeding) wordt aanbevolen de behandeling te beginnen met intraveneuze ciprofloxacine totdat overzetten naar orale toediening mogelijk is. Bij de behandeling van infecties veroorzaakt door bepaalde bacteriën (bijv. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter of Staphylococci) kunnen hogere doses ciprofloxacine en gelijktijdige toediening van andere geschikte antibacteriële middelen nodig zijn. Bij de behandeling van bepaalde infecties (bijv. ontstekingen in het kleine bekken, intra-abdominale infecties, infecties bij neutropene patiënten en infecties van de botten Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 2 van 26

3 of gewrichten) kan, afhankelijk van de betrokken pathogenen, gelijktijdige toediening van andere geschikte antibacteriële middelen nodig zijn. Volwassenen Indicaties Lagere luchtweginfecties Acute exacerbatie van chronische sinusitis Chronische purulente otitis media Dagelijkse dosis in mg 400 mg 2 dd tot 400 mg 3 dd 400 mg 2 dd tot 400 mg 3 dd 400 mg 2 dd tot 400 mg 3 dd Totale behandelduur (inclusief het zo snel mogelijk overzetten op orale therapie) 7 tot 14 dagen 7 tot 14 dagen 7 tot 14 dagen Hogere luchtweginfecties Urineweginfecties (zie rubriek 4.4) Maligne otitis externa Gecompliceerde en ongecompliceerde pyelonefritis 400 mg 3 dd 28 dagen tot 3 maanden 400 mg 2 dd tot 400 mg 3 dd 7 tot 21 dagen; kan in bepaalde specifieke gevallen na 21 dagen voortgezet worden (zoals bij abcessen) Infecties van de geslachtsorganen Prostatitis Epididymo-orchitis en ontstekingen in het kleine bekken 400 mg 2 dd tot 400 mg 3 dd 400 mg 2 dd tot 400 mg 3 dd 2-4 weken (acuut) ten minste 14 dagen Infecties van het maagdarmstelsel en intraabdominale infecties Diarree veroorzaakt door bacteriële pathogenen, waaronder Shigella spp., met uitzondering van Shigella dysenteriae type 1 en empirische behandeling van ernstige reizigersdiarree 400 mg 2 dd 1 dag Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 3 van 26

4 Diarree 400 mg 2 dd 5 dagen veroorzaakt door Shigella dysenteriae type 1 Diarree 400 mg 2 dd 3 dagen veroorzaakt door Vibrio cholerae Buiktyfus 400 mg 2 dd 7 dag Intra-abdominale 400 mg 2 dd 5-14 dagen infecties als gevolg van Gramnegatieve bacteriën tot 400 mg 3 dd Infecties van de huid en weke delen 400 mg 2 dd 7 tot 14 dagen tot 400 mg 3 dd Bot- en gewrichtsinfecties 400 mg 2 dd max. 3 maanden Neutropene patiënten met koorts die vermoedelijk te wijten is aan een bacteriële infectie. Overeenkomstig de officiële richtlijnen moet ciprofloxacine worden toegediend samen met een geschikt antibacterieel middel/geschikte antibacteriële middelen. tot 400 mg 3 dd 400 mg 2 dd tot 400 mg 3 dd Behandeling moet gedurende de volledige periode van neutropenie worden voortgezet Inhalatieantrax, profylaxe na blootstelling en curatieve behandeling, voor patiënten bij wie parenterale behandeling noodzakelijk is. Toediening van het geneesmiddel moet zo snel mogelijk na vermoede of bevestigde blootstelling gestart worden. 400 mg 2 dd 60 dagen vanaf bevestigde blootstelling aan Bacillus anthracis Pediatrische patiënten Indicaties Dagelijkse dosis in mg Totale behandelduur (inclusief het zo snel mogelijk overzetten op orale therapie) Cystische fibrose 10 mg/kg lichaamsgewicht 3 dd en maximaal 400 mg per dosis. 10 tot 14 dagen Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 4 van 26

5 Gecompliceerde urineweginfecties en pyelonefritis Inhalatieantrax, profylaxe na blootstelling en curatieve behandeling voor personen bij wie parenterale behandeling noodzakelijk is Toediening van het geneesmiddel moet zo snel mogelijk na vermoede of bevestigde blootstelling gestart worden. 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 dd tot 10 mg/kg lichaamsgewicht 3 dd en maximaal 400 mg per dosis. 10 mg/kg lichaamsgewicht 2 dd tot 15 mg/kg lichaamsgewicht 2 dd en maximaal 400 mg per dosis. 10 tot 21 dagen 60 dagen vanaf bevestigde blootstelling aan Bacillus anthracis Andere ernstige infecties Oudere patiënten 10 mg/kg lichaamsgewicht 3 dd en maximaal 400 mg per dosis. Afhankelijk van het type infectie Oudere patiënten dienen een dosis te krijgen die is bepaald aan de hand van de ernst van de infectie en de creatinineklaring van patiënt. Patiënten met een gestoorde nier- en leverfunctie Aanbevolen start- en onderhoudsdoses voor patiënten met een gestoorde nierfunctie: Creatinineklaring [ml/min/1,73 m²] Serumcreatinine [µmol/l] Intraveneuze dosis [mg] > 60 < 124 Zie gebruikelijke dosis tot mg om de 12 uur < 30 > mg om de 24 Patiënten met hemodialyse > mg om de 24 uur (na dialyse) Patiënten met peritoneale dialyse > mg om de 24 uur Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast. De dosering bij kinderen met een gestoorde nier- en/of leverfunctie is niet onderzocht. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 5 van 26

6 Wijze van toediening Ciprofloxacine Baxter moet voorafgaand aan gebruik visueel worden gecontroleerd. Het product mag niet gebruikt worden als het troebel is. Ciprofloxacine moet toegediend worden via intraveneuze infusie. Bij kinderen duurt de infusie 60 minuten. Bij volwassen patiënten bedraagt de infusietijd 60 minuten voor 400 mg Ciprofloxacine Baxter en 30 minuten voor 200 mg Ciprofloxacine Baxter. Langzame infusie in een grote ader zal het ongemak voor patiënt tot een minimum beperken en het risico van veneuze irritatie verminderen. De oplossing voor infusie kan ofwel rechtstreeks worden toegediend of na mengen met andere verenigbare oplossingen voor infusie (zie rubriek 6.6). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere chinolonen of voor één van de hulpstoffen zoals vermeld in rubriek 6.1. Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en tizanidine (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Ernstige infecties en gemengde infecties met Grampositieve en anaerobe pathogenen Ciprofloxacine in monotherapie is niet geschikt voor de behandeling van ernstige infecties en infecties die mogelijk het gevolg zijn van Grampositieve of anaerobe pathogenen. Bij dergelijke infecties moet ciprofloxacine gelijktijdig toegediend worden met andere geschikte antibacteriële middelen. Streptokokkeninfecties (waaronder Streptococcus pneumoniae) Ciprofloxacine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van streptokokkeninfecties, aangezien het hierbij onvoldoende werkzaam is. Infecties aan de geslachtsorganen Epididymo-orchitis en ontstekingen in het kleine bekken kunnen veroorzaakt zijn door fluorochinolon-resistente Neisseria gonorrhoeae. Voor epididymo-orchitis en ontstekingen in het kleine bekken mag empirisch ciprofloxacine alleen overwogen worden in combinatie met een ander geschikt antibacterieel middel (bijv. een cefalosporine), tenzij ciprofloxacine-resistente Neisseria gonorrhoeae kan worden uitgesloten. Indien binnen 3 dagen na aanvang van de behandeling geen klinische verbetering is bereikt, moet de behandeling worden heroverwogen. Urineweginfecties Resistentie tegen fluorochinolonen van Escherichia coli het meest voorkomende pathogeen betrokken bij urineweginfecties varieert binnen de Europese Unie. Voorschrijvers wordt aangeraden rekening te houden met de lokale prevalentie van Escherichia coli-resistentie tegen fluorochinolonen. Intra-abdominale infecties Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van ciprofloxacine voor de behandeling van intra-abdominale infecties na een chirurgische ingreep. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 6 van 26

7 Reizigersdiarree Bij de keuze voor ciprofloxacine moet informatie meegenomen worden over resistentie tegen ciprofloxacine van de relevante pathogenen in de bezochte landen. Infecties van botten en gewrichten Ciprofloxacine moet, afhankelijk van de resultaten van microbiologische documentatie, gebruikt worden in combinatie met andere antibacteriële middelen. Inhalatie antrax Gebruik bij de mens is gebaseerd op in vitro gevoeligheidsdata en op data uit experimenteel onderzoek bij dieren gecombineerd met beperkte data bij de mens. Behandelend artsen dienen de landelijke en/of internationale consensusdocumenten te raadplegen met betrekking tot de behandeling van antrax. Pediatrische patiënten Bij gebruik van ciprofloxacine bij kinderen en adolescenten dienen de beschikbare officiële richtlijnen te worden gevolgd. Behandeling met ciprofloxacine mag alleen worden ingesteld door artsen die ervaring hebben met de behandeling van cystische fibrose en/of ernstige infecties bij kinderen en adolescenten. Van ciprofloxacine is aangetoond dat het artropathie veroorzaakt in de belaste gewrichten van onvolgroeide dieren. Veiligheidsgegevens uit een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarbij ciprofloxacine werd gebruikt bij kinderen (ciprofloxacine: n = 335, gemiddelde leeftijd = 6,3 jaar; vergelijkende middelen: n = 349, gemiddelde leeftijd = 6,2 jaar; leeftijdsbereik = 1 tot 17 jaar) toonden op dag +42 een incidentie van 7,2% en 4,6% aan van vermoede geneesmiddelengerelateerde artropathie (wordt onderscheiden van gewrichts-gerelateerde klinische tekenen en symptomen). Bij opvolging na 1 jaar was de incidentie van geneesmiddelen-gerelateerde artropathie respectievelijk 9,0% en 5,7%. De stijging van vermoede gevallen van geneesmiddelen-gerelateerde artropathie na verloop van tijd was niet statistisch significant tussen de groepen. Behandeling mag uitsluitend worden ingesteld na zorgvuldige afweging van de voordelen en de risico s, vanwege mogelijke bijwerkingen wat betreft gewrichten en/of het omringende weefsel (zie rubriek 4.8). Bronchopulmonale infecties bij cystische fibrose Er is klinisch onderzoek verricht bij kinderen en adolescenten van 5-17 jaar. Er is minder ervaring met de behandeling van kinderen tussen 1 en 5 jaar. Gecompliceerde urineweginfecties en pyelonefritis Behandeling van urineweginfecties met ciprofloxacine moet overwogen worden wanneer andere behandelingen niet gebruikt kunnen worden, en moet gebaseerd worden op de resultaten van microbiologische documentatie. Er is klinisch onderzoek verricht bij kinderen en adolescenten van 1-17 jaar. Andere specifieke ernstige infecties Andere ernstige infecties volgens de officiële richtlijnen of wanneer, na zorgvuldige afweging van de voordelen en de risico s, andere behandelingen niet gebruikt kunnen worden, of nadat een gebruikelijke therapie gefaald heeft en de microbiologische gegevens het gebruik van ciprofloxacine rechtvaardigen. Het gebruik van ciprofloxacine bij andere specifieke ernstige infecties, anders dan die welke hierboven genoemd, is niet klinisch onderzocht en de klinische ervaring is beperkt. Derhalve is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met deze infecties. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 7 van 26

8 Overgevoeligheid Overgevoeligheid en allergische reacties, waaronder anafylaxie en anafylactoïde reacties, kunnen optreden na een enkelvoudige dosis (zie rubriek 4.8) en eventueel levensbedreigend zijn. Als een dergelijke reactie optreedt moet ciprofloxacine stopgezet worden, en is geschikte medische behandeling vereist. Skeletspierstelsel Doorgaans mag ciprofloxacine niet gebruikt worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van peesaandoeningen als gevolg van behandeling met een chinolon. Desalniettemin kan in zeer zeldzame gevallen - na microbiologische documentatie van het veroorzakende organisme en het afwegen van de voordelen en risico s bij deze patiënten ciprofloxacine worden voorgeschreven voor de behandeling van bepaalde ernstige infecties, met name als de standaardbehandeling faalt of bij bacteriële resistentie, waarbij microbiologische gegevens het gebruik van ciprofloxacine mogelijk rechtvaardigen. Bij gebruik van ciprofloxacine kunnen tendinitis en peesruptuur (met name de achillespees) optreden, soms bilateraal, zelfs binnen de eerste 48 uur van behandeling. Ontstekingen en peesrupturen kunnen zich zelfs voordoen tot verscheidene maanden na stopzetten van de behandeling met ciprofloxacine. Het risico van tendinopathie kan hoger zijn bij oudere patiënten of bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden (zie rubriek 4.8). Bij enig teken van tendinitis (bijv. pijnlijke zwelling, ontsteking) moet de behandeling met ciprofloxacine worden stopgezet. Men dient ervoor te zorgen dat de aangedane ledematen rust krijgen. Bij patiënten met myasthenia gravis dient ciprofloxacine met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden, omdat de symptomen kunnen verergeren (zie rubriek 4.8). Gezichtsstoornissen Als het gezichtsvermogen wordt aangetast of als enig effect op de ogen wordt waargenomen, moet onmiddellijk een oogspecialist geconsulteerd worden. Lichtgevoeligheid Het is aangetoond dat ciprofloxacine lichtgevoeligheidsreacties kan veroorzaken. Patiënten die ciprofloxacine gebruiken moeten geadviseerd worden gedurende de behandeling rechtstreekse blootstelling aan zowel overmatig zonlicht als uv-stralen te vermijden (zie rubriek 4.8). Centraal zenuwstelsel Net als van andere chinolonen is van ciprofloxacine bekend dat het epileptische aanvallen opwekt of de drempel voor epileptische aanvallen verlaagt. Er zijn gevallen gemeld van status epilepticus. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ciprofloxacine bij patiënten met een aandoening van het CZS die aanleiding kan geven tot epileptische aanvallen. Als epileptische aanvallen optreden, moet ciprofloxacine worden stopgezet (zie rubriek 4.8). Psychische reacties kunnen optreden zelfs na de eerste toediening van ciprofloxacine. In zeldzame gevallen kan depressie of psychose overgaan in zelfmoordneigingen/-gedachten die culmineren in pogingen tot zelfmoord of zelfmoord. In dergelijke gevallen moet ciprofloxacine worden stopgezet. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 8 van 26

9 Bij patiënten die ciprofloxacine kregen zijn gevallen gemeld van polyneuropathie (op basis van neurologische symptomen als pijn, een branderig gevoel, verstoorde zintuigen of spierzwakte, alleen of in combinatie). Om het ontwikkelen van een irreversibele aandoening te voorkomen moet het gebruik van ciprofloxacine gestaakt worden als patiënt symptomen ervaart van neuropathie, inclusief pijn, een branderig gevoel, tintelingen, een doof gevoel en/of zwakte (zie rubriek 4.8). Hartaandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van fluorochinolonen, inclusief ciprofloxacine, bij patiënten die bekend zijn met risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals: - aangeboren lang QT-syndroom - gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bijv. klasse IA en III anti-aritmica, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) - niet-gecorrigeerde verstoorde elektrolytenbalans (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) - hartaandoening (bijv. hartfalen, myocardinfarct, bradycardie) Oudere patiënten en vrouwen kunnen gevoeliger zijn voor geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Derhalve is in deze populaties voorzichtigheid geboden bij het gebruik van fluorochinolonen, inclusief ciprofloxacine (zie rubriek 4.2 Ouderen, en rubrieken 4.5, 4.8 en 4.9). Hypoglykemie Net als bij andere chinolonen werd hypoglykemie het vaakst gemeld bij diabetespatiënten, overwegend in de oudere populatie. Zorgvuldige opvolging van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen bij alle diabetespatiënten (zie rubriek 4.8). Maagdarmstelsel Het optreden van ernstige en aanhoudende diarree tijdens of na behandeling (tot enkele weken na behandeling) kan wijzen op colitis als gevolg van een antibioticum (levensbedreigend met mogelijk fatale afloop) en dient meteen behandeld te worden (zie rubriek 4.8). In dergelijke gevallen moet ciprofloxacine direct worden stopgezet en geschikte behandeling ingesteld worden. Antiperistaltica zijn in deze situatie gecontra-indiceerd. Nieren en urinewegen Er is melding gemaakt van kristalurie als gevolg van gebruik van ciprofloxacine (zie rubriek 4.8). Patiënten die ciprofloxacine krijgen moeten goed gehydrateerd zijn en overmatige alkaliniteit van de urine moet worden vermeden. Verminderde nierfunctie Aangezien ciprofloxacine grotendeels onveranderd via renale route wordt uitgescheiden, is dosisaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie zoals beschreven in rubriek 4.2, om toename van bijwerkingen als gevolg van accumulatie van ciprofloxacine te voorkomen. Lever-/galstelsel Voor ciprofloxacine zijn gevallen gemeld van levernecrose en levensbedreigend leverfalen (zie rubriek 4.8). In geval van tekenen en symptomen van een leveraandoening (zoals anorexia, geelzucht, donkere urine, pruritus of een drukgevoelige buik) moet de behandeling worden stopgezet. Glucose-6-fosfaat-dehydrogenasedeficiëntie Hemolytische reacties zijn gemeld bij gebruik van ciprofloxacine bij patiënten met glucose-6- fosfaatdehydrogenasedeficiëntie. Bij deze patiënten moet ciprofloxacine worden vermeden, tenzij Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 9 van 26

10 men van mening is dat het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico. In dat geval moet gecontroleerd worden op het mogelijk optreden van hemolyse. Resistentie Gedurende of na behandeling met ciprofloxacine, kunnen bacteriën worden geïsoleerd die resistent zijn voor ciprofloxacine, met of zonder klinisch manifeste superinfectie. Met name bij verlengde behandeling en bij de behandeling van nosocomiale infecties en/of infecties veroorzaakt door Staphylococcus en Pseudomonas stammen, kan het risico optreden van voor ciprofloxacine resistente bacteriën. Cytochroom P450 Ciprofloxacine remt CYP1A2 en kan zodoende leiden tot een verhoogde serumspiegel van gelijktijdig toegediende middelen die door dit enzym gemetaboliseerd worden (bv. theofylline, clozapine, olanzapine, ropinirol, tizanidine, duloxetine, agomelatine). Derhalve dienen patiënten die deze middelen gelijktijdig met ciprofloxacine innemen nauwkeurig gecontroleerd te worden op de klinische tekenen van overdosering, en kan bepaling van de serumspiegels (bijv. van theofylline) noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en tizanidine is gecontra-indiceerd. Methotrexaat Het gelijktijdig gebruiken van ciprofloxacine met methotrexaat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Interactie bij onderzoeken De in vitro werking van ciprofloxacine tegen Mycobacterium tuberculosis kan resulteren in foutnegatieve bacteriologische onderzoeksresultaten bij monsters van patiënten die momenteel ciprofloxacine gebruiken. Reactie op de plaats van injectie Bij intraveneuze toediening van ciprofloxacine zijn lokale reacties gerapporteerd op de plaats van toediening. Deze reacties treden vaker op als de infusietijd 30 minuten of korter is. Zij kunnen zich uiten in de vorm van lokale huidreacties die na voltooiing van de infusie snel verdwijnen. Een volgende intraveneuze toediening is niet gecontra-indiceerd, tenzij de reacties opnieuw optreden of verergeren. NaCl-belasting Bij patiënten bij wie natriumgebruik een medisch probleem vormt (patiënten met congestief hartfalen, nierfalen, nefrotisch syndroom, enz.), moet rekening gehouden worden met de aanvullende natriumbelasting (voor het natriumchloridegehalte, zie rubriek 2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van andere producten op ciprofloxacine: Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen Net als voor andere fluorochinolonen is voorzichtigheid geboden bij gebruik van ciprofloxacine bij patiënten die geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen (bijv. klasse IA en III anti-aritmica, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) (zie rubriek 4.4). Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 10 van 26

11 Probenecide Probenecide beïnvloedt de renale uitscheiding van ciprofloxacine. Gelijktijdige toediening van probenecide met ciprofloxacine verhoogt de serumspiegel van ciprofloxacine. Effecten van ciprofloxacine op andere geneesmiddelen: Tizanidine Tizanidine mag niet samen met ciprofloxacine worden toegediend (zie rubriek 4.3). In een klinisch onderzoek met gezonde proefpersonen trad er bij gelijktijdige toediening met ciprofloxacine een stijging op van de serumconcentratie van tizanidine (stijging C max : 7-voudig, bereik: 4- tot 21- voudig; stijging AUC: 10-voudig, bereik: 6- tot 24-voudig). Een verhoogde tizanidineconcentratie in serum wordt in verband gebracht met een versterkt hypotensief en sederend effect. Methotrexaat Bij gelijktijdige toediening van ciprofloxacine kan het renale tubulaire transport van methotrexaat geremd worden, met als mogelijk gevolg een verhoogde plasmaspiegel van methotrexaat en een verhoogd risico op methotrexaat-gerelateerde toxische reacties. Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Theofylline Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met theofylline kan leiden tot een ongewenste stijging van de serumspiegel van theofylline. Dit kan resulteren in door theofylline-geïnduceerde bijwerkingen die in zeer zeldzame gevallen levensbedreigend of fataal kunnen zijn. Tijdens gelijktijdig gebruik moet de serumspiegel van theofylline gecontroleerd worden en de dosis theofylline zo nodig verlaagd worden (zie rubriek 4.4). Andere xanthinederivaten Bij gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met cafeïne of pentoxifylline (oxpentifylline) zijn verhoogde serumspiegels gemeld van deze xanthinederivaten. Fenytoïne Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en fenytoïne kan leiden tot een verhoogde of verlaagde serumspiegel van fenytoïne, met als gevolg dat controle van de geneesmiddelenspiegel wordt aanbevolen. Cyclosporine Voorbijgaande stijging van de serumconcentratie van creatinine werd waargenomen bij gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en ciclosporine-bevattende geneesmiddelen. Derhalve moet bij deze patiënten regelmatig (twee keer per week) de serumconcentratie van creatinine gecontroleerd worden. Vitamine K-antagonisten Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met een vitamine K-antagonist kan het anticoagulatie effect ervan versterken. Het risico kan variëren naar gelang de onderliggende infectie en de leeftijd en algemene toestand van patiënt, zodat de invloed van ciprofloxacine op toename van de INR (internationaal genormaliseerde ratio) moeilijk te beoordelen is. Tijdens en kort na gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en een vitamine K-antagonist (bijv. warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon of fluindione) moet de INR geregeld gecontroleerd worden Duloxetine Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 11 van 26

12 In klinische studies werd aangetoond dat gelijktijdig gebruik van duloxetine met sterke remmers van het CYP450 1A2-isoenzym zoals fluvoxamine, kan resulteren in een toename van de AUC en C max van duloxetine. Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn over een mogelijke interactie met ciprofloxacine, kunnen bij gelijktijdige toediening vergelijkbare effecten verwacht worden (zie rubriek 4.4). Ropinirol In een klinische studie werd aangetoond dat gelijktijdig gebruik van ropinirol met ciprofloxacine, een matige remmer van het CYP450 1A2-isoenzym, leidt tot een stijging van de C max en AUC van ropinirol van respectievelijk 60% en 84%. Controleren op ropinirolgerelateerde bijwerkingen en geëigende dosisaanpassing gedurende en kort na gezamenlijk gebruik met ciprofloxacine wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lidocaïne Bij gezonde personen werd aangetoond dat gelijktijdig gebruik van lidocaïne-bevattende geneesmiddelen en ciprofloxacine, een matige remmer van het CYP450 1A2-isoenzym, de klaring van intraveneus lidocaïne met 22% vermindert. Hoewel de behandeling met lidocaïne goed werd verdragen, kan bij gelijktijdige toediening mogelijk een interactie met ciprofloxacine optreden die gepaard gaat met bijwerkingen. Clozapine Na gelijktijdige toediening van 250 mg ciprofloxacine en clozapine gedurende 7 dagen waren de serumspiegels van clozapine en N-desmethylclozapine gestegen met respectievelijk 29% en 31%. Klinisch toezicht en de juiste aanpassing van de dosis clozapine tijdens en kort na gelijktijdige toediening met ciprofloxacine worden aanbevolen (zie rubriek 4.4). Sildenafil C max en AUC van sildenafil waren na een gelijktijdig gegeven orale dosis van 50 mg met 500 mg ciprofloxacine bij gezonde proefpersonen ongeveer tweemaal verhoogd. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het gelijktijdig voorschrijven van ciprofloxacine met sildenafil, waarbij rekening gehouden wordt met de risico's en de voordelen. Agomelatine In klinische studies werd aangetoond dat fluvoxamine, een sterke remmer van het CYP450 1A2-isoenzym, het metabolisme van agomelatine aanzienlijk remt, resulterend in een 60- voudige toename van blootstelling aan agomelatine. Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn voor een mogelijke interactie met de matige CYP450 1A2-remmer ciprofloxacine, kunnen bij gelijktijdige toediening vergelijkbare effecten worden verwacht (zie Cytochroom P450' in rubriek 4.4). Zolpidem Gelijktijdige toediening met ciprofloxacine kan leiden tot verhoogde bloedspiegels van zolpidem, en gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap In de gegevens die beschikbaar zijn over de toediening van ciprofloxacine bij zwangere vrouwen zijn geen aanwijzingen voor malformatieve of foetale/neonatale toxiciteit van ciprofloxacine. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten als gevolg van reproductietoxiciteit. Bij juveniele en prenatale dieren die zijn blootgesteld aan Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 12 van 26

13 chinolonen zijn effecten waargenomen op het onrijpe kraakbeen. Derhalve kan niet uitgesloten worden dat het geneesmiddel mogelijk schade kan aanrichten aan het kraakbeen van de gewrichten bij het onvolgroeide menselijke organisme/de foetus (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg verdient het de voorkeur om gebruik van ciprofloxacine tijdens de zwangerschap te vermijden. Borstvoeding Ciprofloxacine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege het potentiële risico op gewrichtsschade mag ciprofloxacine niet gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Vanwege de neurologische effecten ervan kan ciprofloxacine invloed hebben op de reactietijd. Daardoor kan de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen verminderd zijn. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen die het vaakst zijn gemeld zijn misselijkheid, diarree, braken, tijdelijk verhoogd transaminase, uitslag en reacties op de plaats van injectie en infusie. Bijwerkingen afkomstig uit klinisch onderzoek en post-marketing surveillance met ciprofloxacine (oraal, intraveneus en sequentietherapie) en gerangschikt volgens frequentie, worden hieronder vermeld. De frequentieanalyse is op basis van data na zowel orale als intraveneuze toediening van ciprofloxacine. Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak 1/100 tot < 1/10 Soms 1/1000 tot < 1/100 Mycotische superinfecties Zelden 1/ tot < 1/1000 Zeer zelden < 1/ Frequentie niet bekend (kan aan de hand van beschikbare gegevens niet bepaald worden) Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 13 van 26

14 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hemolytische anemie Agranulocytose Pancytopenie (levensbedreigend) Beenmergdepressie (levensbedreigend) Anafylactische reactie Anafylactische shock (levensbedreigend) (zie rubriek 4.4) Serumziekteachtige reactie Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselings -stoornissen Psychische stoornissen Eosinofilie Verminderde eetlust Psychomotore hyperactiviteit /agitatie Leukopenie Anemie Neutropenie Leukocytose Trombocytopenie Trombocytose Allergische reactie Allergisch oedeem/ angio-oedeem Hyperglykemie Hypoglykemie (zie rubriek 4.4) Verwardheid en desoriëntatie Angstreactie Abnormale dromen Depressie (eventueel uitmondend in zelfmoordneigingen/ gedachten of zelfmoordpoging en zelfmoord (zie rubriek 4.4) Hallucinaties Psychotische reacties (eventueel uitmondend in zelfmoordneigingen/ gedachten of zelfmoordpoging en zelfmoord (zie rubriek 4.4) Manie, inclusief hypomanie Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 14 van 26

15 Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Vaak 1/100 tot < 1/10 Soms 1/1.000 tot < 1/100 Hoofdpijn Duizeligheid Slaapstoornis Smaakstoornis Zelden 1/ tot < 1/1.000 Paresthesie en dysesthesie Hypoesthesie Tremor Epileptische aanvallen (incl. status epilepticus, zie rubriek 4.4) Vertigo Zeer zelden < 1/ Migraine Coördinatiestoornis Afwijkend looppatroon Reukzenuwstoornissen Intracraniale hypertensie en pseudotumor cerebri Frequentie niet bekend (kan aan de hand van de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Perifere neuropathie en polyneuropathie (zie rubriek 4.4) Oogaandoeningen Afwijkingen in kleurwaarneming Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Stoornissen van het gezichtsvermogen (bijv. diplopie) Tinnitus Gehoorverlies /verminderd gehoor Hartaandoeningen Tachycardie Ventriculaire aritmie en Torsade de Pointes (met name gemeld bij patiënten met risicofactoren voor verlenging van het QTinterval (zie rubrieken 4.4 en 4.9) Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 15 van 26

16 Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree Braken Pijn in maag/darmen en buik Dyspepsie Flatulentie Vasodilatatie Hypotensie Syncope Dyspnoe (inclusief astmatische aandoening) Antibioticageassocieerde colitis (zeer zelden met mogelijk fatale afloop) (zie rubriek 4.4) Vasculitis Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Verhoogd transaminase Verhoogd bilirubine Gestoorde leverfunctie Cholestatische icterus Hepatitis Levernecrose (zeer zelden overgaand in levensbedreigend leverfalen) (zie rubriek 4.4) Huiduitslag Pruritus Urticaria Huid- en onderhuidaandoeningen Lichtgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.4) Petechiën Erythema multiforme Erythema nodosum Syndroom van Stevens- Johnson (mogelijk levensbedreigend) Toxische epidermale necrolyse (mogelijk levensbedreigend) Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 16 van 26

17 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Skeletspierpijn (bijv. pijn in de ledematen, rug en borst) Artralgie Myalgie Artritis Verhoogde spiertonus en spierkrampen Spierzwakte Tendinitis Peesruptuur (hoofdzakelijk achillespees) (zie rubriek 4.4) Exacerbatie van symptomen myasthenia gravis (zie rubriek 4.4) Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken Reacties op de plaats van injectie en infusie (alleen bij intraveneuze toediening) Verstoorde nierfunctie Asthenie Koorts Verhoogde alkalische fosfatase in bloed Nierfalen Hematurie Kristalurie (zie rubriek 4.4) Tubulointerstitiële nefritis Oedeem Zweten (hyperhidrose) Verhoogd amylase Verhoogde INR (bij patiënten behandeld met vitamine K- antagonisten) In subgroepen van patiënten die intraveneuze of sequentiebehandeling krijgen (patiënten die van intraveneuze behandeling overschakelen op orale behandeling) vallen de volgende bijwerkingen onder een categorie met een hogere frequentie: Vaak Soms Zelden Braken, tijdelijk verhoogd transaminase, huiduitslag Trombocytopenie, trombocytose, verwardheid en desoriëntatie, hallucinaties, paresthesie en dysesthesie, epileptische aanvallen, vertigo, gezichtsstoornissen, gehoorverlies, tachycardie, vasodilatatie, hypotensie, tijdelijk verstoorde leverfunctie, cholestatische icterus, nierfalen, oedeem Pancytopenie, beenmergdepressie, anafylactische shock, psychotische reacties, migraine, reukzenuwstoornissen, verminderd gehoor, vasculitis, pancreatitis, levernecrose, petechiën, peesruptuur Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 17 van 26

18 Pediatrische patiënten De hierboven vermelde incidentie van artropathie (artralgie, artritis) verwijst naar gegevens die verzameld zijn met onderzoek onder volwassenen. Bij kinderen wordt gemeld dat artropathie vaak voorkomt (zie rubriek 4.4). Melden van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen de voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Overdosering Van een overdosis van 12 g is gemeld dat deze leidt tot lichte symptomen van toxiciteit. Van een acute overdosis van 16 g is gemeld dat deze acuut nierfalen veroorzaakt. Symptomen van overdosering bestaan uit duizeligheid, tremor, hoofdpijn, vermoeidheid, epileptische aanvallen, hallucinaties, verwardheid, buikklachten, gestoorde nier- en leverfunctie evenals kristalurie en hematurie. Omkeerbare niertoxiciteit is gemeld. Behalve gebruikelijke noodmaatregelen zoals ventriculair legen gevolgd door medisch koolstof, wordt het aanbevolen om de nierfunctie te controleren, met inbegrip van de ph van urine, en om indien nodig aan te zuren om kristalurie te voorkomen. Patiënten moeten goed gehydrateerd blijven. Bij een overdosis kunnen calcium of magnesium bevattende antacida de absorptie van ciprofloxacine theoretisch gezien verminderen. Slechts een kleine hoeveelheid ciprofloxacine (< 10%) wordt verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse. In geval van overdosering dient symptomatische behandeling te worden ingezet. ECGbewaking is noodzakelijk vanwege mogelijke verlenging van het QT-interval. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: fluorochinolonen, ATC-code: J01MA02 Werkingsmechanisme Als antibacterieel fluorochinolonmiddel komt de bactericide werking van ciprofloxacine voort uit de remming van zowel topoisomerase II (DNA-gyrase) als topoisomerase IV, die noodzakelijk zijn voor bacteriële DNA-replicatie, -transcriptie, -herstel en -recombinatie. Farmacokinetisch/farmacodynamisch verband (PK/PD verband) De werkzaamheid is hoofdzakelijk afhankelijk van het verband tussen de maximale serumconcentratie (C max ) en de minimum inhibitory concentration (MIC) van ciprofloxacine voor een bacterieel pathogeen en het verband tussen de AUC (area under the curve) en de MIC. Resistentiemechanisme Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 18 van 26

19 In vitro resistentie tegen ciprofloxacine kan verworven worden via een stapsgewijs proces door veranderingen in aangrijpingspunten bij zowel DNA-gyrase als topoisomerase IV. De resulterende mate van kruisresistentie tussen ciprofloxacine en andere fluorochinolonen varieert. Enkelvoudige mutaties hoeven niet te leiden tot klinische resistentie, maar meerdere mutaties leiden doorgaans wel tot klinische resistentie tegen veel of alle werkzame bestanddelen binnen de klasse. Impermeabiliteit en/of resistentiemechanismen waarbij het werkzame bestanddeel middels effluxpompen wordt verwijderd, kunnen een variabel effect hebben op de gevoeligheid voor fluorochinolonen. Dit hangt af van de fysisch-chemische eigenschappen van de diverse werkzame bestanddelen binnen de klasse en de affiniteit van transportsystemen voor elk werkzaam bestanddeel. Alle in vitro resistentiemechanismen worden doorgaans waargenomen in klinische isolaten. Resistentiemechanismen die andere antibiotica inactiveren, zoals permeatiebarrières (gebruikelijk bij Pseudomonas aeruginosa) en effluxmechanismen, kunnen een invloed hebben op de gevoeligheid voor ciprofloxacine. Plasmidebepaalde resistentie gecodeerd door qnr-genen is gemeld. Spectrum van antibacteriële werking Breekpunten onderscheiden gevoelige stammen van stammen met een middelmatige gevoeligheid en deze laatste van resistente stammen: EUCAST-aanbevelingen Micro-organismen Gevoelig Resistent Enterobacteriaceae S 0,5 mg/l R > 1 mg/l Pseudomonas spp. S 0,5 mg/l R > 1 mg/l Acinetobacter spp. S 1 mg/l R > 1 mg/l Staphylococcus spp. 1 S 1 mg/l R > 1 mg/l Haemophilus influenzae en S 0,5 mg/l R > 0,5 mg/l Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae S 0,03 mg/l R > 0,06 mg/l Neisseria meningitidis S 0,03 mg/l R > 0,06 mg/l Breekpunten die geen verband houden met soorten* S 0,5 mg/l R > 1 mg/l 1. Staphylococcus spp.-breekpunten voor ciprofloxacine houden verband met hoge dosis therapie. * Breekpunten die geen verband houden met soorten zijn hoofdzakelijk bepaald op basis van PK/PD-gegevens en houden geen verband met MICdistributies van specifieke soorten. Ze dienen uitsluitend voor soorten die geen soort-specifiek breekpunt hebben gekregen en niet voor die soorten waarbij een gevoeligheidstest niet is aanbevolen. De prevalentie van verworven resistentie kan voor bepaalde soorten geografisch en met de tijd variëren, en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij het behandelen van ernstige infecties. Indien nodig dient deskundig advies ingewonnen te worden als de lokale prevalentie van resistentie zodanig is, dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste sommige soorten infecties twijfelachtig is. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 19 van 26

20 Groeperingen van relevante soorten op basis van gevoeligheid voor ciprofloxacine (zie rubriek 4.4 voor Streptococcus species) ALGEMEEN GEVOELIGE SOORTEN Aerobe grampositieve micro-organismen Bacillus anthracis (1) Aerobe gramnegatieve micro-organismen Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp. * Vibrio spp. Yersinia pestis Anaerobe micro-organismen Mobiluncus Andere micro-organismen Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 20 van 26

21 SOORTEN WAARVOOR VERWORVEN RESISTENTIE EEN PROBLEEM KAN OPLEVEREN Aerobe grampositieve micro-organismen Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. (2) Aerobe gramnegatieve micro-organismen Acinetobacter baumannii + Burkholderia cepacia + * Campylobacter spp. + * Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria meningitidis* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Anaerobe micro-organismen Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acne INHERENT RESISTENTE ORGANISMEN Aerobe grampositieve micro-organismen Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Aerobe gramnegatieve micro-organismen Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe micro-organismen Behalve zoals hierboven beschreven Andere micro-organismen Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 21 van 26

22 * Klinische werkzaamheid werd aangetoond voor gevoelige isolaten bij goedgekeurde klinische indicaties. + Resistentiepercentage 50% in één of meer EU landen. ($) Natuurlijke middelmatige gevoeligheid in geval van verworven resistentiemechanisme. (1) Er zijn onderzoeken verricht naar experimentele infecties bij dieren veroorzaakt door inhalatie van sporen van Bacillus anthracis. Uit deze onderzoeken blijkt dat toediening van antibiotica kort na blootstelling voorkomt dat de ziekte uitbreekt indien de behandeling er op gericht is het aantal sporen in het organisme te verminderen tot onder de infectieuze dosis. Aanbevolen gebruik bij mensen is voornamelijk gebaseerd op in vitro gevoeligheid en gegevens uit experimentele studies bij dieren tezamen met beperkte gegevens bij mensen. Behandeling gedurende twee maanden bij volwassenen met oraal ciprofloxacine in een dosis van 500 mg tweemaal daags, wordt beschouwd als even effectief om een antraxinfectie bij de mens te voorkomen. De behandelend arts dient de landelijke en/of internationale consensusdocumenten met betrekking tot de behandeling van antrax te raadplegen. (2) Meticilline-resistente S. aureus vertonen heel vaak co-resistentie tegen fluorochinolonen. Het percentage resistentie tegen meticilline bedraagt ongeveer 20 tot 50% voor alle stafylokokken species en is meestal hoger bij nosocomiale isolaten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na intraveneuze infusie van ciprofloxacine werden de gemiddelde maximale serumconcentraties bereikt aan het eind van de infusie. De farmacokinetiek van ciprofloxacine was lineair over het dosisbereik tot 400 mg intraveneus toegediende ciprofloxacine. Vergelijking van farmacokinetische parameters voor een intraveneus doseringsschema van tweemaal en driemaal daags heeft geen geneesmiddelaccumulatie aangetoond voor ciprofloxacine en diens metabolieten. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 22 van 26

23 Intraveneuze infusie van 200 mg ciprofloxacine gedurende 60 minuten of orale toediening van 250 mg ciprofloxacine, beide om de 12 uur toegediend, leverde een gelijke AUC onder de serumconcentratietijd op. Wat betreft de AUC was intraveneuze toediening van 400 mg ciprofloxacine gedurende 60 minuten om de 12 uur bio-equivalent aan een 500 mg orale dosis om de 12 uur. De intraveneuze dosis van 400 mg die om de 12 uur gedurende 60 minuten werd toegediend, leidde tot een C max die vergelijkbaar is met de C max die is waargenomen bij een orale dosis van 750 mg. Wat betreft de AUC is infusie van 400 mg ciprofloxacine om de 8 uur gedurende 60 minuten equivalent aan een orale behandeling met 750 mg die om de 12 uur wordt gegeven. Distributie Eiwitbinding van ciprofloxacine is zwak (20-30%). In plasma is ciprofloxacine grotendeels in niet-geïoniseerde vorm aanwezig en heeft het een groot steady-state distributievolume van 2-3 l/kg lichaamsgewicht. Ciprofloxacine bereikt hoge concentraties in diverse weefsels, zoals de longen (epitheelvloeistof, alveolaire macrofagen, biopsieweefsel), sinussen, ontstoken laesies (cantharidine blaarvloeistof) en het urogenitale stelsel (urine, prostaat, endometrium) waar totale concentraties worden bereikt die plasmaconcentraties overschrijden. Biotransformatie Lage concentraties van vier metabolieten zijn gemeld, geïdentificeerd als: desethyleenciprofloxacine (M1), sulfociprofloxacine (M2), oxociprofloxacine (M3) en formylciprofloxacine (M4). De metabolieten vertonen in vitro een antimicrobiële werking, maar in mindere mate dan de moederverbinding. Van ciprofloxacine is bekend dat het een matige remmer is van CYP450 1A2 isoenzymen. Eliminatie Ciprofloxacine wordt grotendeels onveranderd uitgescheiden, zowel renaal als, in mindere mate, fecaal. Uitscheiding van ciprofloxacine (% van de dosis) Intraveneuze toediening Urine Feces Ciprofloxacine 61,5 15,2 Metabolieten (M 1 M 4 ) 9,5 2,6 De renale klaring ligt tussen ml/kg/u en de totale lichaamsklaring ligt tussen ml/kg/u. Ciprofloxacine ondergaat zowel glomerulaire filtratie als tubulaire secretie. Een ernstig gestoorde nierfunctie leidt bij ciprofloxacine tot 12 uur langere halfwaardetijden. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 23 van 26

24 Niet-renale klaring van ciprofloxacine is hoofdzakelijk het gevolg van actieve transintestinale secretie en metabolisatie. 1% van de dosis wordt uitgescheiden via de gal. Ciprofloxacine is in hoge concentraties aanwezig in de gal. Pediatrische patiënten De farmacokinetische gegevens in pediatrische patiënten zijn beperkt. In een onderzoek met kinderen waren de C max en AUC niet leeftijdgebonden (ouder dan 1 jaar). Bij gebruik van meerdere doses (10 mg/kg driemaal daags) werd geen merkbare stijging waargenomen in de C max en AUC. Bij 10 kinderen met ernstige sepsis jonger dan 1 jaar bedroeg de C max 6,1 mg/l (bereik 4,6-8,3 mg/l) na een intraveneus infuus van 10 mg/kg gedurende 1 uur. Bij kinderen tussen 1 en 5 jaar was dit 7,2 mg/l (tussen 4,7-11,8 mg/l). De AUC-waarden in de respectievelijke leeftijdsgroepen bedroegen 17,4 mg*u/l (bereik 11,8-32,0 mg*u/l) en 16,5 mg*u/l (bereik 11,0-23,8 mg*u/l). Deze waarden liggen binnen de grenswaarden zoals gerapporteerd bij therapeutische doses voor volwassenen. Op basis van de farmacokinetische analyse van de populatie pediatrische patiënten met diverse infecties bedraagt de voorspelde gemiddelde halfwaardetijd bij kinderen ongeveer 4-5 uur en schommelt de biologische beschikbaarheid van orale suspensie tussen de 50 en 80%. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens geven geen aanwijzingen voor speciale risico s voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek naar toxiciteit bij een enkelvoudige dosis, toxiciteit bij herhaalde dosering, carcinogeen potentieel of reproductietoxiciteit. Evenals een aantal andere chinolonen is ciprofloxacine bij klinisch relevante blootstellingsniveaus fototoxisch bij dieren. Gegevens over fotomutageniciteit/ fotocarcinogeniciteit wijzen voor ciprofloxacine in vitro en in experimenten bij dieren op een zwak fotomutageen of fotocarcinogeen effect. Dit effect was vergelijkbaar met dat van andere gyraseremmers. Articulaire verdraagzaamheid Zoals gemeld voor andere gyraseremmers, veroorzaakt ciprofloxacine bij onvolgroeide dieren schade aan de grote belaste gewrichten. De mate van kraakbeenschade varieert afhankelijk van leeftijd, soort en dosis; de schade kan verminderd worden door de gewrichten te ontlasten. Uit onderzoek met volwassen dieren (rat, hond) kwam geen bewijs naar voren van kraakbeenlaesies. In een onderzoek met jonge Beagles veroorzaakte een twee weken durende behandeling met ciprofloxacine in therapeutische doses ernstige articulaire veranderingen die na 5 maanden nog steeds zichtbaar waren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Melkzuur Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 24 van 26

25 Natriumchloride Zoutzuur Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van die welke gemeld in rubriek 6.6. Tenzij de verenigbaarheid met andere oplossingen voor infusie/geneesmiddelen is bevestigd, moet de oplossing voor infusie altijd afzonderlijk worden toegediend. Zichtbare tekenen van onverenigbaarheid zijn bijv. neerslag, troebelheid en verkleuring. Onverenigbaarheid treedt op met alle oplossingen voor infusie/geneesmiddelen die fysisch of chemisch instabiel zijn bij de ph van de oplossingen (bijv. penicillines, heparineoplossingen), met name in combinatie met oplossingen die zijn ingesteld op een alkalische ph (ph van ciprofloxacine-oplossingen: 3,9-4,5). 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk na verdunnen worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt vallen bewaartijden en omstandigheden na bereiding onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ter bescherming tegen licht bewaren in de originele verpakking. Verwijder de verpakking pas direct voorafgaand aan gebruik. Bewaren bij temperaturen onder 30 C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Ciprofloxacine Baxter bevat onder andere ook fysiologisch zout. Bij bewaren in de koelkast kan dit leiden tot condensatie, wat bij kamertemperatuur weer geabsorbeerd wordt. Houd dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Kleurloze glazen injectieflacon type 2 met binnenlaag van siliconen en een rubberen chlorobutyldop. Inhoud ampullen: 50, 100 of 200 ml oplossing voor infusie. Pvc-vrije infusiezak Inhoud van de infusiezakken: 50, 100 of 20 ml oplossing voor infusie. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Ciprofloxacine Baxter is verenigbaar met fysiologische zoutoplossing, Ringer s oplossing, Ringer s lactaatoplossing, 5% en 10% glucoseoplossing, 10% fructoseoplossing en 5% glucoseoplossing met 0,225% of 0,45% zoutoplossing. Vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing voor infusie direct na verdunnen worden gebruikt. Cipro/SPC/Ver_08 NL-National (Feb-19) Pagina 25 van 26