ONCOFERTILITEIT. Dr. Jo Ampe. uroloog Urologisch Centrum Noord West-Vlaanderen

Transcriptie

1 ONCOFERTILITEIT Dr. Jo Ampe uroloog Urologisch Centrum Noord West-Vlaanderen

2 1948 In 1948 werd voor het eerst het gonadotoxisch effect van een kankerbehandeling gerapporteerd. Uit autopsieën bleek immers dat het chemotherapeuticum stikstofmosterd tot azoöspermie had geleid bij 27 van de 30 mannen die hiermee behandeld waren wegens lymfoom. Sindsdien zijn gelijkaardige effecten beschreven voor andere chemotherapeutica en voor radiotherapeutische behandelingen. Ook bepaalde chirurgische ingrepen kunnen een belangrijke bedreiging vormen voor de mannelijke fertiliteit bij kankerpatiënten.

3 INLEIDING De sterftecijfers van kinderen (0-14 jaar) en adolescenten (15-19 jaar) met kanker zijn in België sinds de jaren '60 drastisch gedaald, dank zij verbetering van detectie en behandeling van maligne tumoren. De groep van langetermijnoverlevers van kinderkanker wordt daardoor groter Kanker onder de leeftijd van 20 jaar is zeldzaam. Meer dan 99% van de oncologische patiënten zijn volwassen. De meeste jonge kankerpatiënten hebben vanzelfsprekend een duidelijke kinderwens, vandaar het ontstaan van een nieuwe interdisciplinaire specialiteit: oncofertiliteit.

4

5 ONCOFERTILITEIT Discipline op het snijvlak van de oncologie en de reproductieve geneeskunde met als doel de fertiliteit bij kankerpatiënten op korte en op lange termijn te bewaren. Aangezien de oncologische patiënt met kinderwens geconfronteerd wordt met medische, emotionele en soms ook ethische en legale vraagstukken is een multidisciplinair team aangewezen om oplossingen aan te bieden voor deze vaak complexe problemen. Het blijft moeilijk om een onderscheid te maken tussen koppels die een verminderde kans dan wel helemaal geen kans hebben op natuurlijke conceptie, tenzij er een duidelijke oorzaak van absolute onvruchtbaarheid is (bv. azoöspermie). Sub-Infertiliteit gaat van bijna normale fertiliteit tot de absolute onmogelijkheid zich voort te planten. Het betreft elk koppel dat er niet in slaagt om binnen de 12 maanden een bevruchting te induceren.

6 MANNELIJKE FERTILITEIT Voor de investigatie van mannelijke infertiliteit is de semenanalyse (SA) zeer belangrijk Zo laat de aanwezigheid van spermatozoa in zaadvocht toe te concluderen dat er spermaproductie is ter hoogte van de testes, dat de post-testiculaire reproductieve tractus doorgankelijk is, dat de accessoire mannelijke geslachtsklieren functioneel zijn en dat de patiënt kan ejaculeren. Klassiek worden bij een SA de concentratie, de motiliteit en de morfologie van de spermatozoa bepaald. Maar ook vitaliteit, aggregatie,viscositeit,opsporen antilichamen,acrosoomafw. SA moet gecombineerd worden met anamnese, klinisch onderzoek en basis hormonaal onderzoek (FSH, LH, prolactine en testosterone en eventueel schildkliertesten).

7

8

9 NUT VAN DE SA achterhalen van de etiologische reden van de infertiliteit bij een koppel opvolgen van de functie van de testes en accessoire klieren bij een ingestelde behandeling vastleggen van de gonadotoxische effecten (voor- en nameting)

10 DE PROCEDURE BIJ SA minstens 2 semenstalen (omwille van grote biologische variatie) staal te bekomen via masturbatie, na abstinentieperiode van 2 tot 3 dagen andere methoden: EEJ, PVS, TESA, TESE semen opvangen in een steriele container Het staal wordt op lichaamstemperatuur (37 C) getransporteerd naar labo en binnen het uur onderzocht.

11

12 REPRODUCTIEVE STELSEL VAN DE MAN testis, epididymis, vas deferens, vesicula seminalis, prostaat en penis hypothalamus-hypofyse-gonadale as FSH en testosteron zijn noodzakelijk voor de spermatogenesis (vorming van spermatozoa op basis van meiotische deling) de spermatogenesis vindt plaats thv de tubuli seminiferi vanaf de puberteit testes bevatten: de spermatogoniale stamcellen, de Sertolicellen en de interstitiële cellen van Leydig.

13

14

15

16

17 SPERMATOGENESIS proces duurt 74 dagen, dus MEER dan 2 maanden!! verschillende stappen: spermatogonie, primaire spermatocyten, secundaire spermatocyten, spermatiden en uiteindelijk de spermatozoa in de epididymis gebeurt opslag en maturatie van de spermatozoa de ductus deferens heeft een transportfunctie de vesiculae seminales en de prostaatklier zorgen voor productie van zaadvocht de zaadblaasjes scheiden alkalisch secreet af, rijk aan fructose en prostaglandines

18

19 ERECTIE EN EJACULATIE de erectie is een neurovasculaire gebeurtenis - NO-gemedieerde RELAXATIE van de gladde spiercellen die de corpora cavernosa in de penis omgeven de zwellichamen kunnen zich vullen met bloed en de afvoerende bloedvaten worden hierdoor tijdelijk dichtgedrukt tegen de harde tunica albuginea voor de erectie en de ejaculatie hebben we het somatisch en autonoom zenuwstelsel nodig - deze systemen zorgen voor sluiten blaashals tijdens ejaculatie, het openen van de externe sfincter en de ritmische contracties van de periurethrale musculatuur - gevolg: ejaculatie op anterograde wijze doorheen de meatus urethralis

20

21 MECHANISMEN VAN MANNELIJKE INFERTILITEIT NA KANKERBEHANDELING kankerbehandelingen kunnen het seminifeer epithelium aantasten (schade aan SSC en spermatogonia waardoor maturatiedepletie - oligozoöspermie en uiteindelijk na 4 maanden azoöspermie - bijbal is stockageplaats voor spermatozoa) - soms de eerste 2 jaar na behandeling opnieuw aanvatten van de spermatogenesis kliercellen ter hoogte van de testes of cerebraal (hypothalamus/hypofyse) kunnen beschadigd raken met als gevolg afwijkende hormoonspiegels - primair hypogonadisme door schade aan de interstitiële cellen van Leydig - schade aan Leydigcellen slechts bij hoge dosis chemotherapie of radiotherapie / secundair hypogonadisme door schade aan de kliercellen van de hypothalamus/hypofyse er kan een aantasting zijn van de anatomische structuren, vnl de neurovasculaire structuren - erectie- en ejaculatiereflex komen in het gedrang - dd tussen anejaculatie en retrograde ejaculatie via post-masturbatieurineonderzoek

22 IMPACT VAN DE CHEMOTHERAPIE OP DE MANNELIJKE FERTILITEIT Chemotherapeutische agentia zijn gericht op sneldelende cellen. Vele chemotherapeutica induceren een hyalinisatie en fibrosering van de tubuli seminiferi, waardoor afname van aantal functionele spermatogonia (SSC). Spermatocyten, spermatiden, Sertolicellen en Leydigcellen zijn minder gevoelig voor het cytotoxisch effect van de chemotherapie - geen testosterondeficiëntie na een chemotherapeutische behandeling. De prepubertaire testes zijn kwetsbaar voor gonadotoxische effecten van chemotherapeutica (interindividuele variatie). De mate van schade aan de SSC hangt af van type chemotherapeuticum en het doseringsschema. Ook speelt de pre-treatment testiculaire functie een rol. Een multipele lage dosis richt meer gonadale schade aan dan een eenmalige hoge dosis. Er is ook bij lage dosis gevaar voor infertiliteit door de synergetische gonadotoxiciteit van de verschillende agentia.

23

24

25 IMPACT VAN DE RADIOTHERAPIE OP DE MANNELIJKE FERTILITEIT testis is één van de meest radiosensitieve organen, meer dan een ovarium de mate en de duur van de onderdrukking van de spermatogenesis is afhankelijk van de toegediende dosis dalen aantal zaadcellen, vermindering van de motiliteit en morfologische veranderingen - dosis van 0,08 Gy of minder: geen significant effect - dosis van 0,15 Gy: daling van het aantal spermatozoa - dosis van 0,5 Gy: tijdelijke azoöspermie op - dosis van 4 Gy of meer: langdurige azoöspermie - de recovery duurde een jaar en langer het aantal spermatozoa bereikt een dieptepunt 4 à 6 maanden na de radiotherapeutische therapie de schade treedt op bij directe bestraling van de testis of via strooistraling bij abdominopelvische radiotherapie Leydigcellen lopen weinig schade op als de stralingsdosis onder de 20 Gy blijft (relatief radioresistent) totale lichaamsbestraling vormt de grootste radiotherapeutische bedreiging voor de mannelijke fertiliteit (bv. als voorbehandeling van hematopoëtische stamceltransplantatie) - 80% van de patiënten is permanent infertiel

26 IMPACT VAN DE RADIOTHERAPIE OP DE MANNELIJKE FERTILITEIT

27 IMPACT VAN DE CHIRUGIE OP DE MANNELIJKE FERTILITEIT chirurgie kan leiden tot problemen met erectie en ejaculatie (anejaculatie of retrograde E ) ED na spinale of pelvische chirurgie - bv. radicale prostatectomie bij een testiscarcinoom met unilaterale orchiectomie kan ED ontstaan op basis van verlaagde testosteronspiegel en oligozoöspermie bilaterale orchidectomie leidt tot azoöspermie, hypotestosteronemie, infertiliteit, impotentie

28 IMPACT VAN HORMONALE BEHANDELINGEN OP DE MANNELIJKE FERTILITEIT de chemische castratie vormt de hoeksteen van de behandeling bij gemetastaseerde prostaatkanker en resulteert in een sterke daling van het testosteron castratiesyndroom met ED en libidoverlies testosteron ook nodig voor de spermatogenesis

29 IMPACT VAN TARGETED THERAPIES OP DE MANNELIJKE FERTILITEIT recente ontwikkeling in de oncologie, bv. gebruik van TKI s (tyrosine kinase inhibitors) Imatinib is het best bestudeerd voor wat betreft de effecten op de mannelijke fertiliteit bij gebruik van Imatinib ziet men bij sommige patiënten een primair hypogonadisme ontstaan (met gynaecomastie) dringend nood aan meer studies

30 PREVENTIEVE ACTIES zo weinig mogelijk schade aanrichten: neuro-anatomische structuren sparen, afschermen testes bij radiotherapeutische behandelingen, zenuwsparende chirurgische ingrepen, gebruik van chemotherapieschemata die minder gonadotoxisch zijn precursoren bewaren voor later gebruik: cryopreservatie gevolgd door toepassing van geassisteerde reproductieve technologieën

31 SPREKEN OVER (IN)FERTILITEIT de oncoloog polst bij de patiënt naar zijn interesse omtrent fertiliteit- kinderwens en de mogelijke fertiliteitspreserverende technieken vaak zal de patiënt er zelf niet over beginnen - hij is overweldigd door de diagnose en is bezig met overleven - hij weet ook niet altijd dat de kankerbehandelingen schadelijk kunnen zijn voor de fertiliteit - vreest dat fertiliteitssparende technieken leiden tot minder effectieve kankerbehandeling - zorgen voor gezondheid van het nageslacht, beter geen kinderen meer krijgen als het een kind betreft zijn ze nog niet bezig met vaderschap doorverwijzing naar een fertiliteitsarts voor het bespreken van fertiliteitssparende technieken (slechts 36% van de oncologen vindt dit nodig) - soms verwijzing naar psycholoog spreken over fertiliteit wordt geapprecieerd door de patiënten - slechts 50% van de oncologen spreekt hierover - voelen zich oncomfortabel, hebben geen kennis van de nieuwste technieken, het is te duur, de prognose van patiënt is niet goed, het ziekenhuis kan de techniek niet aanbieden, van de patiënten die sperma inbanken geeft 80% aan dat dit hielp in de emotioneelpsychologische strijd tegen kanker (betere coping met kanker) - gevoel van veiligheid en hoopvol naar de toekomst kijken

32 DE POSTPUBERTAIRE PATIËNT VOOR DE KANKERBEHANDELING de semencryopreservatie is de gouden standaard veilig, weinig invasief, simpel en effectief - 2 à 3 spermastalen met telkens een abstinentieperiode van 48u ertussen - verkregen via masturbatie andere vormen van spermawinning: PVS, EEJ onder anesthesie en testiculaire aspiratie/extractie (TESA/TESE) bij retrograde ejaculatie: de urine alkaliniseren met natriumbicarbonaat om de overleving van de zaadcellen te vrijwaren - vervolgens de urine centrifugeren en de bekomen zaadcellen gebruiken voor IUI. met lage aantallen spermatozoa kan men tot bevruchting komen met de ICSI-techniek indien de behandeling reeds werd opgestart kan de patiënt nog sperma doneren gedurende de eerste 3 maanden alvorens er zich oligozoöspermie of azoöspermie instelt - CAVE: er kan al mutagene schade zijn door de chemotherapie of radiotherapie de maximale bewaartermijn van humane gameten bedraagt 10 jaar (wettelijk vastgelegd) - deze termijn kan verlengd worden op basis van medische redenen

33

34 DE POSTPUBERTAIRE PATIËNT NA DE KANKERBEHANDELING

35 DE POSTPUBERTAIRE PATIËNT NA DE KANKERBEHANDELING natuurlijke conceptie vermijden in de eerste 6 à 12 maanden na stopzetting van de gonadotoxische behandeling - de testes de tijd geven zich te herstellen en de spermatogonia met beschadigd DNA wordt opgeruimd en er ontstaan nieuwe gezonde spermatozoa semen- en hormoonanalyses uitvoeren, testiculair volume bepalen bij centraal hypogonadisme zal men de spermatogenesis stimuleren door gonadotropines toe te dienen bij retrograde ejaculatie zal men behandelen met alfa-adrenergische agonisten of met een tricyclisch antidepressivum (proberen de retrograde ejaculatie te converteren naar een anterograde ejaculatie) ED behandelen met phosphodiesterase type 5 inhibitoren indien schade van de testiculaire functie zal men met het ingevroren sperma IUI, IVF of IVF-ICSI (een motiele en morfologisch normale zaadcel wordt geïnjecteerd in een mature oöcyt) toepassen - de techniek die men gebruikt hangt af van de kwaliteit van het ingevroren sperma - ook evaluatie van de vrouwelijke partner spelen een rol bij de therapiekeuze TESE gevolgd door ART niet-biologisch vaderschap: kunstmatige inseminatie met donorsperma adoptie indien geen kinderwens is anticonceptie aan te bevelen want de spermatogenese kan spontaan herstarten tot soms 10 jaar na de behandeling

36 EXPERIMENTELE OPTIES PREPUBERTAIR prepubertaire jongens hebben nog geen spermatozoa: de semencryopreservatie is dus NIET mogelijk invriezen van SSC (invriezen van immatuur testisweefsel = ITT) - de diploïde SSC zijn reeds aanwezig bij de geboorte - deze cellen zijn in staat te differentiëren tot mature spermatozoa mits een adequate micro-omgeving na de genezing van de patiënt voert men een testiculaire grafting of een SSC-transplantatie uit (lukt bij muizen en ratten) - de SSC s worden in vitro vermeerderd om ze vervolgens bij de genezen patiënt te injecteren de grootste bezorgdheid bij deze technieken is de reïntroductie van maligne cellen - de meeste kinderkankers kunnen de testiculaire weefsels penetreren - niet toepasbaar bij hematologische kankers - celsorteertechnieken zullen in de toekomst een toegevoegde waarde kunnen leveren - voor niet-hematologische benigne aandoeningen of niet-gemetastaseerde maligne aandoeningen kan de transplantatie van een ITT-fragment overwogen worden IVM - in vitro maturatie = men is erin geslaagd in vitro spermacellen te maken vanuit latere stadia van de spermatogenesis - die spermacellen kunnen gebruikt worden voor IVF met ICSI - met deze techniek is er geen risico om nieuwe kankercellen binnen te brengen bij de patiënt het invriezen van testisweefsel of een celsuspensie enerzijds en de daaropvolgende procedures anderzijds (SSC-transplantatie, testiculaire autotransplantatie, xenografting of IVM) worden als experimenteel beschouwd.

37

38

39 KOSTPRIJS

40 KOSTPRIJS

41 KOSTPRIJS

42 TAKE HOME MESSAGES veel jonge mannen overleven kanker de behandeling van kanker kan leiden tot infertiliteit fertiliteit is voor veel mensen een belangrijk onderdeel van hun QOL er bestaan mogelijkheden om de patiënt te helpen - BRENG DIT TER SPRAKE - VERWIJS NAAR EEN FERTILITEITSARTS