DIAGNOSTISCHE FLOWCHARTS BIJ KINDEREN MET RECURRENTE KOORTSSYNDROMEN

Transcriptie

1 DIAGNOSTISCHE FLOWCHARTS BIJ KINDEREN MET RECURRENTE KOORTSSYNDROMEN Sofie Claeys Promotor: Prof. dr. Filomeen Haerynck Copromotor: Prof. dr. Joke Dehoorne Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde Academiejaar:

2

3 DIAGNOSTISCHE FLOWCHARTS BIJ KINDEREN MET RECURRENTE KOORTSSYNDROMEN Sofie Claeys Promotor: Prof. dr. Filomeen Haerynck Copromotor: Prof. dr. Joke Dehoorne Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde Academiejaar:

4

5

6

7 Voorwoord Deze masterproef was een intellectuele uitdaging die mij voor het eerst toeliet om alle theorie rond diagnoses en onderzoeken iets meer praktisch toe te passen. Doordat het onderwerp zo breed was, heb ik op bepaalde momenten toch wel alles (of toch een aantal cursussen van voorbije jaren) uit de kast moeten halen. Het praktische doel van de thesis motiveerde me om de bestaande literatuur uitgebreid te lezen en verwerken. Uiteraard wil ik een aantal mensen bedanken die mij direct of indirect geholpen hebben bij het schrijven van dit werk. Ten eerste een hartelijke dankjewel aan zowel mijn promotor, Filomeen Haerynck, als aan mijn copromotor, Joke Dehoorne. Hoewel het toch altijd een beetje eng bleef om mijn volgende versie door te sturen, was jullie feedback de drijfveer van deze thesis. Als ik door alle bomen en alle info weer eens het bos uit het oog verloor, was jullie geduldige en diplomatisch verwoorde antwoord er om me weer op het juiste spoor te zetten. Bedankt om jullie feedback zo te verwoorden dat ik toch altijd het gevoel bleef hebben dat ik goed bezig was, ook al was ik soms overdonderd door alle info en was ik nu en dan eens naast de kwestie aan het werken. Door jullie aanpak bleef ik gemotiveerd en kan ik zelfs nu nog altijd zeggen dat het een interessant onderwerp was. Hoewel niemand mij gelooft, heb ik oprecht met plezier aan deze thesis gewerkt heb. Ten tweede, mijn grootste steunpilaren. Mama en papa, bedankt voor het verdragen van mijn geklaag wanneer ik weer een gevecht met EndNote verloren had. Papa, bedankt om mijn thesis na te lezen en grammaticaal te corrigeren. Jij krijgt nog twee euro voor die ene dt-fout! Mama, bedankt om jouw structuur en logica toe te passen en me te helpen inzien waar ik chaotisch aan het werk ging en hoe ik dit moest oplossen. Aan mijn broer en zus: jullie liedjes en uitspraken in de pauze deden veel om mijn moed en uithoudingsvermogen te verbeteren. Jolien, bedankt voor de hulp, de tips en het luisterend oor. Ik ben blij dat gij in mijn team zit! En last but not least, de persoon die het meeste last gehad heeft van mij en mijn stress. Jonathan, het spijt me dat chaos in mijn hoofd ook chaos geeft op ons kot. Bedankt om me te helpen om mijn stapel ooit nog op de juiste plek weg te leggen -zaken te beperken. Bedankt dat ik je laptop mocht lenen toen de mijne het leven liet, bedankt dat jij programma s kent waarmee je flowcharts kan maken Bedankt, lieverd, om zo voor me te zorgen.

8

9 Lijst van gebruikte afkortingen ACE Angiotensin-converting enzyme ACTH Adrenocorticotroop hormoon ALT Alanine transaminase ANA Antinucleaire antistoffen ANCA Antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen AST Asparate transaminase C3 Complement component 3 C4 Complement component 4 CANDLE Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature CAPS Cryopyrine Associated Auto-inflammatory Syndrome CINCA Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular syndrome CK Creatinekinase CMV Cytomegalovirus CRP C-reactive protein EBC Epstein-Barr virus ENA Extractable nuclear antigen ESR Erythrocyte sedimentation rate FCAS Familial Cold Autoinflammatory Syndrome FMF Familial Mediterranean Fever HIDS Hyper IgD syndrome HIV Humane Immunodeficiency Virus HPFS Hereditary Periodic Fever Syndrome IBD Inflammatory bowel disease Japanese Autoinflammatory Syndrome with Lipodystrophy; Joint JMP contractures, Muscle atrophy, Microcytic Anemia, and Panniculitis Induced Lipodystrophy LDH Lactaatdehydrogenase MKD Mevalonaat kinase deficiëntie MRI Magnetic resonance imaging MVA Mevalonzuur acidurie MWS Muckle-Wells Syndrome NNS Nakajo-Nishimura Syndrome NOMID Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease PBO Perifeer bloedonderzoek PFAPA Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis Syndrome PID Primaire ImmuunDeficiëntie PRAAS Proteasome-associated autoinflammatory syndromes SJA Systemische juveniele artritis TRAPS Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome WBC White blood cell

10

11 Inhoudsopgave Inhoudsopgave...1 Abstract...2 Inleiding...3 Methode...8 Resultaten...9 I. Diagnostische aanpak bij kinderen met recurrente koorts Anamnese Klinisch onderzoek Technische onderzoeken...12 II. Auto-inflammatoire aandoeningen Familial Mediterranean fever (FMF) Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) Hyper IgD syndroom (HIDS) of Mevalonate kinase deficiency (MKD) Cryopyrin associated periodic fever syndrome (CAPS) Periodic fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis Syndrome (PFAPA)...32 III. Flowcharts Differentiaaldiagnose recurrente koorts Differentiëren tussen de verschillende recurrente koortssyndromen...38 Discussie en conclusie...43 Bronvermelding

12

13 Abstract Voor het stellen van de diagnose bij kinderen met recurrente koorts bestaat er in België nog geen evidence-based protocol. Vooral in verband met de auto-inflammatoire recurrente koortssyndromen bestaat weinig kennis aangezien deze ziekten zeldzaam zijn. Het doel van deze thesis was het opstellen van diagnostisch flowcharts die de arts helpen om het differentiaaldiagnostisch landschap bij een kind met recurrente koorts op te stellen. Deze thesis beschrijft de algemene aanpak en uit te voeren onderzoeken bij een kind die zich aanmeldt met recurrente koorts. Op basis van de literatuur rond dit thema werd een flowchart opgesteld voor recurrente koorts e causa ignota. Ook werden meerdere flowcharts opgesteld in verband met de diagnose van enkele auto-inflammatoire recurrente koortssyndromen; meer bepaald Familial Mediterranean fever (FMF), Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), Hyper IgD syndroom (HIDS), Cryopyrin associated periodic fever syndrome (CAPS) en Periodic fever apthous stomatitis pharyngitis adenitis syndrome (PFAPA). 2

14

15 Inleiding Koorts is bij kinderen één van de meest prominente ziektetekens. De oorzaken hiervan kunnen heel uiteenlopend zijn en worden kort opgesomd in onderstaand schema. Koorts Infectie Immuundeficiëntie Maligniteit Auto-immune aandoening Auto-inflammatoire aandoening Overige: Drug fever Febris factitia Habituele hyperthermie Figuur 1: Oorzaken van koorts Als een kind herhaaldelijk koortsepisodes vertoont, is er sprake van recurrente of periodieke koorts en moet er gezocht worden naar onderliggende oorzaken. In de literatuur wordt gebruik gemaakt van verschillende termen zoals Hereditary periodic fever syndromes (HPFS), recurrent fevers etc. Wij maken geen onderscheid tussen de termen recurrent of periodiek dus worden beide termen door elkaar gebruikt. Recurrente koorts kent verschillende potentiële oorzaken. Zowel virale, bacteriële als parasitaire infecties kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn. Herhaaldelijke koorts kan veroorzaakt worden door virussen, bacteriën of parasieten. Bij de virussen zijn vooral epsteinbarr virus (EBV), parvovirus, cytomegaalvirus (CMV), hepatitis B-virus en herpes simplex virus geducht. Bacterieel moeten urineweginfecties, vaak veroorzaakt door E. Coli, maar ook Borellia en mycobacteriële infecties uitgesloten worden. Parasitaire infecties zoals malaria kunnen de oorzaak zijn van recurrente koorts. Bij herhaaldelijk gedocumenteerde infecties moet een primaire immuundeficiëntie uitgesloten worden. Belangrijk is dat een normaal immuunsysteem een evenwicht vertoont tussen te veel of te weinig reactie op indringers zoals virussen, bacteriën of parasieten. Dit evenwicht kan verstoord worden door een teveel aan reactie (auto-inflammatoir of auto-immuun) of door een tekort aan immuunreactie (immuundeficiëntie). Een primaire immuundeficiëntie (PID) kan oorzaak zijn van herhaaldelijke infecties waardoor recurrente koorts ontstaat. Vooral het laboonderzoek is belangrijk voor de differentiaaldiagnose. Bij een primaire immuundeficiëntie vertoont het labo tijdens het interval tussen de episodes een te kort aan bijvoorbeeld witte bloed cellen, antilichamen, complement Door dit tekort ontstaat een verhoogde vatbaarheid 3

16 voor infecties. Bij de recurrente koortssyndromen is het labo tussen de episodes door normaal. Bij PID treedt er failure to thrive op, in tegenstelling tot de recurrente koorts syndromen waar groei en ontwikkeling meestal normaal verlopen. Voor de diagnose van primaire immuundeficiëntie bij kinderen en volwassenen wordt vaak gewerkt met de 10 alarmtekenen die opgesteld zijn door de Jeffrey Modell Foundation. Denk eraan om te testen voor immuundeficiëntie indien kinderen 2 of meer van deze kenmerken vertonen.(1) Figuur 2: de 10 waarschuwingstekens die kunnen duiden op PID (2) Neutropene koorts of maligniteiten zoals lymfoom of leukemie kunnen eveneens de oorzaak zijn van aanslepende koorts en moeten gezien de ernst zeker uitgesloten worden. Op iedere leeftijd zijn gewichtsverlies en periodieke koorts mogelijke symptomen van bepaalde maligniteiten. Witte bloedceldifferentiatie, beenmergonderzoek of weefselonderzoek op een (klier)biopt is belangrijk om deze maligniteiten uit te sluiten. (3, 4) Bij recurrente koorts zonder duidelijke etiologie moeten auto-immuunziekten, zoals lupus, vasculitis of dermatomyositis, en auto-inflammatoire aandoeningen zoals familiale mediterrane koorts uitgesloten worden. (5), (6) Gezien het zeldzaam voorkomen van auto-inflammatoire aandoeningen, dienen deze pas in tweede instantie onderzocht te worden. (7) De ziekte van Behçet en de periodieke koortssyndromen zijn de meest frequent voorkomende vormen van auto-inflammatoire aandoeningen bij kinderen. (6) Het verschil tussen auto-inflammatoir en auto-immuun bevindt zich in het onderliggend mechanisme. 4

17 Een auto-immune aandoening ontstaat voornamelijk vanuit het verworven immuunsysteem door het slecht functioneren van de lymfocyten. Kenmerkend voor auto-immuniteit is de aanwezigheid van auto-antilichamen en de aanwezigheid van auto-reactieve T-lymfocyten. Het immuunsysteem verliest de capaciteit om het onderscheid te maken tussen self en nonself. Hierdoor wordt het verworven immuunsysteem verkeerdelijk geactiveerd door self antigenen hoewel er normaal enkel reactie mag ontstaan tegenover non-self. Aangezien er hier dus een reactie ontstaat specifiek tegen een self-antigen, kunnen er auto-immune antilichamen (bijvoorbeeld antinucleaire antistoffen (ANA s), antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA s) ) aangetoond worden. Deze auto-antilichamen vormen immuuncomplexen samen met complement en het uitlokkende antigen zoals bijvoorbeeld rode bloedcellen, witte bloedcellen, schildklier, huid etc. Deze immuuncomplexen triggeren een inflammatoire reactie die gelokaliseerd of veralgemeend kan plaatsvinden. Veel voorkomende auto-immuunziekten zijn vitiligo (waarbij melanocyten aangevallen worden), alopecia (waarbij de haarwortels aangevallen worden), auto-immune anemie, autoimmune neutropenie, auto-immune hypothyroïdie, psoriasis, lupus Een auto-inflammatoire aandoening ontstaat door een slechte regulatie van het aangeboren immuunsysteem waarbij vooral macrofagen, neutrofielen en cytokines betrokken zijn. Autoinflammatoire aandoeningen worden omschreven als inflammatoire ziekten zonder zelfreactieve T-cellen en zonder aanwezigheid van auto-immune antilichamen. Bij een autoinflammatoire ziekte is er een ongecontroleerde ontstekingsreactie of inflammatie, zonder uitlokkende trigger. De overdreven reactie wordt gemedieerd door aspecifieke inflammatoire stoffen, voornamelijk IL-1β en TNFα die een rol spelen in de regulatie van het aangeboren immuunsysteem. Deze ongecontroleerde reactie wordt de cytokinestorm genoemd. Deze cytokinestorm kan plaatsvinden over het hele lichaam en is minder gebonden aan een bepaalde locatie zoals de auto-immune reactie. (8-11) De productie van IL-1β gebeurt in het inflammasoom. Dit is een multimeer proteïne complex in het cytosol van immuuncellen dat verantwoordelijk is voor de controle van de IL-1βproductie. Dit gebeurt door het reguleren van het proteolytisch omzetten van pro-il-1β tot het actieve IL-1β. Het inflammasoom is een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Een dysregulatie hiervan zorgt voor een overdreven secretie van IL-1β die een belangrijke rol speelt bij de recurrente koortssyndromen. (12) 5

18 Figuur 3: het inflammasoom (13) Zoals hogerop al vermeld zijn de recurrente koortssyndromen auto-inflammatoire aandoeningen. Ze worden gekenmerkt door recurrente koorts en tekenen van inflammatie. (14) Koorts is hierbij een van de tekenen van de veralgemeende immuunreactie. De ziekten die momenteel door Rezaei et al. beschouwd worden als hereditaire periodieke koortssyndromen zijn: Tabel 1: De recurrente koortssyndromen die door Rezaei et al. als hereditaire periodieke koortssyndromen beschouwd worden. Familial Mediterranean fever (FMF) Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) Mevalonate kinase deficiency (MKD) / Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (HIDS) Cryopyrin associated periodic fever syndrome (CAPS) o Familial cold urticaria syndrome (FCAS) o Muckle-Wells syndrome (MWS) o Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, and Articular (CINCA) syndrome = Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) 6

19 Zeldzame auto-inflammatoire aandoeningen o Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne Syndrome (PAPA) o Blau syndroom o NLRP12-associated autoinflammatory disorder (NLRP12AD) o Deficiency of the IL-1 Receptor Antagonist (DIRA) o Majeed syndroom o Deficiency of IL-36 Receptor Antagonist (DITRA) o Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature (CANDLE) /PRAAS/NNS/JMP (15) Een opmerking hierbij: gezien het genetisch mechanisme van periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome nog onbekend is, wordt deze ziekte niet beschouwd als een erfelijk periodieke koortssyndroom. PFAPA wordt beschouwd als een multifactoriële aandoening waarbij, naast mogelijks een genetisch defect, ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen. Gezien PFAPA wel recurrente koorts geeft en frequent voorkomt, wordt PFAPA echter wel opgenomen in het onderwerp van deze literatuurstudie. (15) De grootste hindernis bij de aanpak van recurrente koortssyndromen in België is het gebrek aan een gevalideerd protocol voor het stellen van de diagnose. Ook voor de differentiaaldiagnose tussen de recurrente koortssyndromen onderling en ten opzichte van infecties, neoplasie, immuundeficiënties etc. is er geen evidence based aanpak. De bedoeling van deze literatuurstudie is het grondig nagaan van de bestaande literatuur en op basis daarvan het opstellen van flowcharts voor zowel diagnose als differentiaaldiagnose bij kinderen met recurrente koorts. 7

20 Methode Het artikel van Marshall (16) vormde de basis voor deze literatuurstudie in PubMed. Vertrekkende hieruit werden veel artikels verkregen op basis van referenties. Er werd vooral gebruik gemaakt van artikels die na 2010 gepubliceerd werden, hoewel voor een aantal artikels een uitzondering gemaakt werd. Verder werden de filters ingesteld op kinderen, reviews en artikels van maximaal 5 jaar oud om een initiële database samen te stellen. Daarvoor werden de zoektermen vrij ruim genomen, namelijk recurrent fever syndrome diagnosis, differential diagnosis AND fever, periodic fever syndromes AND differential diagnosis, diagnosis AND familial mediterranean fever, recurrent fevers in children differential diagnosis, mevalonate kinase deficiency AND fever etcetera Aangezien PubMed rangschikt op basis van relevantie werden telkens vooral de eerste pagina s doorgenomen. Hierbij werden vooral titel en abstract in detail bekeken. Indien deze aansloten bij het onderwerp van de thesis, werden ze toegevoegd aan de database. Daarna werden de artikels geklasseerd volgens datum van publicatie en werden op dezelfde manier doorgenomen. Artikels waarvan de volledige tekst niet beschikbaar was onder VPN van de Ugent of artikels die moesten aangekocht worden, werden niet gebruikt. Tijdens het lezen van de artikels werd de database het meest uitgebreid. Indien in een artikel iets vermeld werd dat relevant was voor deze literatuurstudie en erbij verwezen werd naar een ander artikel, werd die referentie ook opgenomen. Zo werden veel van de referentielijsten doorlopen en groeide de database nog sterk aan. De artikels die door PubMed vermeld werden bij similar articles werden doorzocht. Ook de site UpToDate en het Eurofever Project bleken nuttige referentielijsten te bevatte, waarvan een aantal artikels toegevoegd werden aan de database. 8

21 Resultaten I. Diagnostische aanpak bij kinderen met recurrente koorts Aangezien koorts een veelvoorkomend symptoom is, start men vanuit een zeer breed differentiaal diagnostisch landschap. Eenmalige koortsepisodes worden buiten beschouwing gelaten in deze thesis. Specifiek in verband met de mogelijke oorzaken van recurrente koorts bij kinderen heeft Frenkel onderstaande tabel opgesteld. (5) Tabel 2. Oorzaken van recurrente koorts bij kinderen. infectie bacteriële endocarditis urineweginfectie intra-abdominaal abces spondylodiscitis osteomyelitis specifieke verwekkers: - bartonellose - brucellose - borreliose - leptospirose - Salmonella, Yersinia, - chronische Campylobacter meningokokkemie lues immuundeficiënties primaire immuundeficiënties cyclische neutropenie HIV auto-immuunziekten lupus vasculitis (onder andere ziekte van Kawasaki) dermatomyositis auto-inflammatoire ziekten systemische juveniele idiopathische artritis inflammatoire darmziekten sarcoïdose - TBC en non-tuberculeuze mycobacteriosen - malaria - virale infecties (epsteinbarrvirus, cytomegalovirus, hepatitis B-virus) 9

22 ziekte van Behçet chronisch recidiverende multifocale osteomyelitie (CRMO) erfelijke periodieke koortsen: - chronic infantile-onset neurological cutaneous articulair (CINCA)-syndroom, Muckle-Wellssyndroom (MWS), familial cold-induced auto-inflammatory syndrome (FCAS) - hyperimmunoglobulinemie-d-syndroom (HIDS) - familiale Middellandse Zeekoorts (FMF) - TNF-receptorgeassocieerde periodiekekoortssyndroom (TRAPS) periodic fever, apthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA)-syndroom hemofagocytaire lymfohistiocytose neoplastisch leukemie/lymfoom langerhanscelhistiocytose neuroblastoom ziekte van Castleman hyperthermie anhydrotische ectodermale dysplasie ziekte van Fabry familiaire dysautonomie overig bijnierschorsinsufficientie geneesmiddelenkoorts febris factitia (Münchhausen by proxy ) Overgenomen en licht aangepast uit Periodiekekoortssyndromen bij kinderen van J. Frenkel (5) Bij het vaststellen van herhaaldelijke koortsepisodes met tussentijds volledig herstel moet men denken aan periodieke koortssyndromen. Deze zijn in de tabel in het vet aangeduid. (5) De aanpak bij een kind met koorts bestaat uit een aantal stappen. Het differentiaal diagnostisch landschap bij een kind met koorts omvat een groot aantal verschillende oorzaken. Hieronder wordt een structuur voorgesteld die de clinicus kan volgen. 1. Anamnese Tijdens de anamnese wordt zeker gevraagd naar etnische origine, consanguiniteit en de leeftijd tijdens de eerste opstoot. Ook beroep, hobby s, reizen, contact met dieren en zieken en seksueel gedrag wordt overlopen. De arts bespreekt de persoonlijke en familiale 10

23 voorgeschiedenis en vraagt specifiek naar familiale aanwezigheid van koortssyndromen en doofheid voor hoge tonen. De arts vraagt naar (genees)middelengebruik en bij het vermoeden van koorts als nevenwerking van een geneesmiddel, stopt men alle niet-essentiële medicatie. Bij drug fever zal de koorts verdwijnen na het stoppen van de medicatie. 1.1 Koortspatroon De lichaamstemperatuur kan op verschillende manieren gemeten worden (oraal, axiaal of rectaal). Men spreekt van koorts wanneer de gemeten lichaamstemperatuur hoger is dan 38,3 C, ongeacht hoe die gemeten wordt. Om zeker te zijn dat er effectief koorts aanwezig is, is het noodzakelijk om een koortsdagboek bij te houden. Hierin wordt op verschillende ogenblikken de exacte temperatuur genoteerd. Op basis van dit dagboek kan men duidelijk de duur en de frequentie van de episodes achterhalen. Ook mogelijke uitlokkende factoren worden genoteerd in het koortsdagboek. Gekende triggers zijn menstruatie, stress, trauma, vaccinaties, koude en vasten. (16) Men dient op te letten voor febris factitia, vaak beter gekend als Munchausen by proxy. (3) 1.2 Geassocieerde symptomen De geassocieerde symptomen kunnen een aanknopingspunt zijn voor een bepaalde soort recurrente koortssyndroom. Infectieuze oorzaken geven aanleiding tot bijvoorbeeld luchtweginfecties, buikpijn, diarree, dysurie etc. Hieronder volgt een niet-gelimiteerde lijst van symptomen waar de arts moet naar vragen: Serositis (buikpijn, thoracale pijn) Gastro-intestinaal: braken, diarree, buikpijn Ogen: conjunctivitis, periorbitaal oedeem, papillitis Oor: sensorineurale doofheid Mond/keel: aften, faryngitis Lymfadenopathie Musculoskeletaal: artralgieën, artritis, migratoire artritis, spierpijn, botpijn Huid: erysipelas, urticaria, acné 2. Klinisch onderzoek Het klinisch onderzoek bij een kind met recurrente koorts moet ieder orgaanstelsel onderzoeken. Schematisch wordt overlopen welke onderzoeken minstens uitgevoerd moeten worden bij elk orgaansysteem. 11

24 Tabel 3 : te onderzoeken orgaansystemen Ogen Oftalmologisch consult Let op uveïtis, conjunctivitis, periorbitaal oedeem NKO Mond en keelholte: aften, faryngitis Cervicale adenopathie Longen Auscultatie: pneumonie Hart Auscultatie: pericarditis, endocarditis Abdominaal en rectaal Hepatosplenomegalie onderzoek Huid Inspectie Koude-provocatietest om koude-urticaria op te sporen Bloedvaten Vasculitis opsporen, arteritis temporalis Lymfadenopathie Axillair, inguinaal Musculoskeletaal systeem Artritis, myalgie Neurologisch systeem 3. Technische onderzoeken 3.1 Labo Er worden twee bloedafnames uitgevoerd. Eén daarvan gebeurt tijdens de koortsaanval, het tweede gebeurt op afstand van de koorts. 1. Bloedafname tijdens acute opstoot. Bepaal: Acute fase reactanten: C-reactieve proteïne (CRP), bezinkingssnelheid erytrocyten (ESR), ferritine en eiwit elektroforese Celtelling en differentiatie van bloedcellen en plaatjes Elektrolyten Creatinine Creatinine kinase (CK) Enzymen (LDH, bilirubine ) Aspartaat-aminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) Ijzerstatus (ijzer, ferritine en totale ijzerbindende capaciteit) Op basis van het klinisch vermoeden: o HIV-test o Cytomegalievirus serologie 12

25 o Nuchter cortisol en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in het kader van bijnierschorsinsufficiëntie o Auto-immune serologie: antinucleaire antistoffen (ANA), antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA) en extractable nuclear antigen (ENA) o Angiotensin-converting enzyme (ACE) o Complement component 3 en 4 (systemische lupus erythematodes) 2. Bloedafname op afstand van de infectie (3) 3.2 Infecties uitsluiten Bij kinderen met periodieke koorts dient men te denken aan occulte infecties. Deze kunnen viraal, bacterieel of parasitair zijn. (4) Bacteriële infecties worden aangetoond door hemoculturen. Virale infecties geven meestal meer symptomen dan enkel koorts. De regel wordt gesteld dat het normaal blijft indien een kind op één jaar tijd twee opeenvolgende episodes doormaakt van (vermoedelijke) virale infectie met enkel koorts. Het bloedonderzoek bij deze kinderen vertoont soms een milde lymfocytose en een milde stijging van het ESR, maar vaak zijn alle bloedwaarden normaal. Indien er aanwijzingen zijn voor virale infectie voert men virale serologie voor epstein-barr virus (EBV), herpes simplex virus, parvovirus, Borrelia, cytomegalovirus (CMV), hepatitis A- en hepatitis B-virus. (6) Parasitaire infecties sluit men uit door specifieke testen. Een voorbeeld hiervan is het dikkedruppelpreparaat, waarmee men onder andere malaria kan aantonen. Indien kinderen herhaaldelijk invasieve infecties (sinusitis, pneumonie, abces etc.) oplopen, is het aangeraden om primaire immuundeficiënties uit te sluiten. (6) Basale immuunscreening bestaat uit het bepalen van WBC differentiatie, B en T lymfocyten en immunoglobulines (IgG, IgA, IgM, IgE en IgG subklassen). 3.3 Urine onderzoek Op de urine worden proteïnurie en hematurie nagegaan. Ook wordt een urine-sediment en - cultuur uitgevoerd als er klinische vermoedens zijn van urineweginfecties. (4) Mevalonzuur op urine wordt tijdens een koortsepisode gemeten indien de patiënt de kenmerken van Hyper IgD Syndroom (HIDS) vertoont. 13

26 3.4 Stoelgangsonderzoek Bij gastro-intestinale klachten worden stoelgangskweken uitgevoerd. Het opsporen van fecaal calprotectine is belangrijk in het kader van Inflammatory Bowel Disease (IBD). Bij eosinofilie zijn stoelgangskweken noodzakelijk om parasitaire infecties uit te sluiten. (3) 3.5 Tuberculine test Indien (risico op) contact met tuberculose in de voorgeschiedenis van de patiënt, voert men een Mantoux-test of interferon-gamma release assay uit. De dermatoloog zal in bepaalde situaties een huidbiopt nemen en onderzoeken. 3.6 Beeldvorming Beeldvorming wordt uitgevoerd op basis van de klinische vermoedens. Men kan spondylodiscitis vermoeden door het klinisch beeld en een leukocytose en een verhoogde BSE-waarde, maar de beste diagnostische onderzoeken zijn de botscan, CT en MRI. RX thorax helpt om onder andere pneumonie aan te tonen. Osteomyelitis kan opgespoord worden door RX, maar MRI en PET-CT zijn gevoeliger. Intra-abdominale abcessen worden opgespoord door echo abdomen. Zo worden abcessen, abdominale klieren, hepatomegalie en splenomegalie duidelijk. Terminale ileumafwijkingen kunnen passen bij het beeld van IBD. Indien er bij hartauscultatie een geruis te horen is of er andere klinische vermoedens zijn die doen denken aan endocarditis of pericarditis, voert men een echo cor uit. Vaak doet de abdominale pijn denken aan appendicitis, wat resulteert in beeldvorming en ingrepen die het probleem niet oplossen. Dit komt vooral voor bij FMF en HIDS. 3.7 Specifieke differentiaaldiagnoses en bijhorend diagnostisch onderzoek Een aantal andere oorzaken van koorts moeten uitgesloten worden. Tabel 4: oorzaken van koorts en diagnostische onderzoeken om dit uit te sluiten. Potentiële oorzaak Diagnostisch onderzoek Habituele hyperthermie = Patiënten zijn meestal jongen vrouwen en vertonen spierpijn, psychogene koorts vermoeidheid en algemene malaise. Typisch hieraan is dat de temperatuur vooral onder de 38,3 C blijft en dat het labo geen afwijkingen vertoont. (2) 14

27 IBD (inflammatory bowel disease) Ziekte van Behçet Systemische juvenile artritis (SJA) = still s disease Stoelgangsonderzoek voor fecaal calprotectine Coloscopie Echo abdomen kan afwijkingen van het terminale ileum aantonen. Het diagnostische systeem werkt op basis van scores. Indien de patiënt 3 of meer punten behaalt, kan men de diagnose van ziekte van Behçet stellen. 1 punt: orale aften huidletsels (erythema nodosum of pseudofolliculitis) vasculaire letsels (oppervlakkige flebitis, diep veneuze trombose, trombose van de grote venen, arteriële trombose of aneurysma) positieve pathergie-test 2 punten: genitale aften oculaire letsels (uveïtis of retinale vasculitis) Vaak zijn de patiënten HLA-B51 positief. (17) Deze patiënten vertonen artritis als belangrijkste klacht en het bloedbeeld toont een hoog ferritine. Onderstaande criteria kunnen gebruikt worden om de diagnose te stellen. De patiënt is of heeft: 1. 6 maand tot 18 jaar oud 2. Koorts minstens 2 weken 3. Artritis in 1 gewricht (geen verplichte duur van 6 weken) 4. Minstens 1 van de volgende: a. Erythemateuze rash b. Gegeneraliseerde lymfadenopathie c. Hepatomegalie of splenomegalie d. Pericarditis, pleuritis en/of peritonitis De patiënt heeft onderstaande diagnoses of kenmerken niet: 1. Infectie (actieve of recurrente bacteriële, fungale of virale infectie of onderliggende oorzaak die de initiële presentatie van SJA nabootst) 2. Maligniteit 15

28 3. Positieve screening voor tuberculose zonder aangetoonde behandeling in het verleden 4. Voorgaande behandeling voor systemische JIA die geen NSAID of kortwerkend steroïde was 5. Vaccinatie met levend virus minder dan 4 weken voor aanmelding (18) Daarnaast kunnen enkele minder frequente aandoeningen eveneens ook tot recurrente koorts lijden, maar deze vallen buiten de focus van deze thesis. Het artikel van John et al. bevat meer informatie hieromtrent. (6) 16

29 II. Auto-inflammatoire aandoeningen Het bespreken van alle auto-inflammatoire aandoeningen zou ons te ver brengen. Daarom hebben we een selectie gemaakt van aandoeningen die meer in detail besproken worden. Bij het maken van de selectie werd rekening gehouden met prevalentie en het klinisch belang. Onderstaande aandoeningen worden uitgebreid besproken. Tabel 5: De recurrente koortssyndromen die in deze literatuurstudie besproken worden. 1. Familial Mediterranean fever (FMF) 2. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) 3. Mevalonate kinase deficiency (MKD) 4. Cryopyrin associated periodic fever syndrome (CAPS) Familial cold urticaria syndrome (FCAS) Muckle-Wells syndrome (MWS) Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, and Articular (CINCA) syndrome= Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) 5. Periodic Fever with Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and cervical Adenitis syndrome (PFAPA) De auto-inflammatoire recurrente koortssyndromen worden gekarakteriseerd door herhaaldelijke episodes van hoge koorts, vaak met geassocieerde symptomen, afgewisseld met intervallen waarin de patiënt gezond is. Deze syndromen hebben een aantal gemeenschappelijke kenmerken die kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. Ten eerste zijn er uiteraard de koortsepisodes die afgewisseld worden door koortsvrije periodes. Meestal blijft de groei en ontwikkeling normaal. Ten tweede vertonen de patiënten hun eerste episode vaak tijdens de eerste levensdecade. Hoewel bij FMF en TRAPS de eerste episode pas tijdens de tweede of derde levensdecade voorkomt. (4, 19) Ten derde is de etnische achtergrond van de patiënten belangrijk om na te gaan. Vooral bij FMF vertonen mensen met een Mediterrane origine beduidend hogere prevalenties. Maar ook bij HIDS is etniciteit een clue voor het stellen van de diagnose want deze aandoening komt vooral bij Kaukasiërs voor. (20) Tot slot moet familiale anamnese nagegaan worden, want de meeste van de recurrente koortssyndromen zijn autosomaal dominant of recessief. Zeker bij TRAPS, FMF en MKD is dit een belangrijk punt. TRAPS is autosomaal dominant, FMF en MKD zijn autosomaal recessief. 17

30 De andere periodieke koortssyndromen zijn soms minder duidelijk familiaal terug te vinden. Vaak vertonen familieleden mildere varianten van het ziektebeeld, waardoor dit op het eerste zicht niet zo duidelijk is. (8), (19) 1. Familial Mediterranean fever (FMF) 1.1. Epidemiologie FMF is de meest voorkomende auto-inflammatoire aandoening. (7) In theorie kan FMF bij elke etnische groep voorkomen, maar de hoogste prevalentie bevindt zich bij bevolkingsgroepen van Mediterrane afkomst (Arabische, Turkse, Armeense, non-ashkenazi en Sefardische Joden). Bij Sefardische Joden is de prevalentie het hoogst, namelijk 100 tot 400 per inwoners. Bij West-Europeanen gaat dit echter slechts om 2,5 per inwoners. (9) 1.2. Genetisch defect FMF is in principe een autosomaal recessieve aandoening die veroorzaakt wordt door mutaties in het Mediterranean fever-gen (MEFV-gen) op chromosoom 16. Uitzonderlijk kunnen heterozygoten symptomen vertonen, maar de kliniek kan verdwijnen bij ouder worden. Hierdoor spreekt men meer en meer van een autosomaal dominante aandoening met lage penetrantie. Verschillende factoren hebben een invloed op het fenotype van de patiënt; epigenetica, microbiota, omgevingsfactoren, modifiërende genen (21) Het MEFV-gen codeert voor het pyrine eiwit. Pyrine interageert met het inflammasoom en reguleert zo de inflammatie en apoptose. Indien pyrine gemuteerd is, ontstaat er een toegenomen aanmaak en secretie van IL-1β en IL-18, waardoor een overdreven immuunreactie plaatsvindt. Er zijn meer dan 300 varianten gekend in het MEFV-gen, maar een deel hiervan wordt omschreven als variants of uncertain significance. M680I, M694V, M694I en V726A zijn de meest frequente MEFV-gen mutaties. (7) Andere onderzoekers stellen voor om te screenen naar 14 MEFV-varianten, waarvan negen duidelijk pathogene varianten en vijf variants of unknown significance. In sommige gevallen kan geen genetische mutatie aangetoond worden, ondanks het feit dat de patiënt duidelijke tekenen van FMF vertoont. Afwezigheid van genetische mutaties sluit FMF dus niet uit. (22), (23) 1.3. Kliniek Episodes van hoge koorts kunnen, zeker bij heel jonge patiënten, het enige symptoom zijn, maar vaak zijn er geassocieerde symptomen zoals Abdominale ademhalingsgebonden pijn, met soms tekenen van peritonitis Thoracale pijn door serositis (pleuritis, pericarditis of peritonitis) Erysipelas-achtige huiduitslag (vaak op het enkel, voet of scheenbeen) 18

31 Mono-articulaire artritis of synovitis ter hoogte van de grote gewrichten (7) De koortsepisodes duren gemiddeld één halve tot drie dagen en genezen spontaan. De frequentie van de episodes varieert van één maal per week tot één maal per jaar. (24, 25) Menstruatie kan soms een uitlokkende factor zijn. (25) Meer dan de helft van de patiënten ervaart prodromale tekenen zoals een oncomfortabel gevoel, duizeligheid, prikkelbaarheid, hongergevoel, veranderde smaak etc. Deze prodromi zijn een zeer betrouwbare voorspeller van een opkomende episode. Het interval tussen prodromi en de episode zelf bedraagt 12 tot 24 uur. (25) Bij een deel van de patiënten ontwikkelt zich een renale amyloïdose. Bij een kleine groep komt deze renale amyloïdose voor zonder voorafgaande koortsepisodes. De belangrijkste reden om FMF te behandelen, is preventie van amyloïdose die kan evolueren naar nierinsufficiëntie. (5) 1.4. Diagnostiek Het bloedbeeld toont een aspecifieke acute fase reactie met gestegen ESR, CRP, SAA, fibrinogeen, leukocytenaantal. Tussen de episodes door normaliseert het bloedbeeld. Zowel IgD als IgA zijn vaak gestegen, waardoor verwarring kan ontstaan met HIDS en/of PFAPA. (15) Aangezien het bloedbeeld aspecifiek is, is FMF is vooral een klinische diagnose. Er bestaan verschillende diagnostische systemen om de diagnose van FMF te stellen, maar slechts één systeem hiervan is toepasbaar bij kinderen van alle origines. Daarom wordt dit systeem in ons centrum gebruikt. (26) Tabel 6: diagnostische scoresysteem voor de diagnose van FMF Majeure criteria Mineure criteria Supportieve criteria Gegeneraliseerde Atypische episode met Familiale voorgeschiedenis van FMF peritonitis betrekking van abdomen, thorax en/of een gewricht * Unilaterale pleuritis Pijn aan het been bij Passende etniciteit of pericarditis belasting Monoartritis in knie, Goede respons op Begin van de symptomen 20 jaar heup en/of enkel colchicine Ernst en noodzaak tot bedrust Spontane remissie Symtoomvrije intervallen Tijdelijke inflammatoire reactie met één of meer abnormale test-resultaten 19

32 (leukocyten-aantal, ESR, SAA en/of fibrinogeen) Proteïnurie en/of hematurie tijdens een episode Laparotomie of appendectomie toont normale appendix Consanguiniteit van de ouders * Een typische episode is een korte (tussen 12 uur en 3 dagen) koortsepisode (temperatuur 38 C) die minstens drie keer voorgekomen is met dezelfde symptomen bij één patiënt. Een atypische episode is een pijnlijke, recurrente episode die in één of twee karakteristieken verschilt van de typische episode. Bijvoorbeeld: afwezigheid van koorts duur is langer dan 3 dagen, maar korter dan één week duur is korter dan 12 uur, maar langer dan 6 uur geen tekenen van peritonitis bij abdominale episode gelokaliseerde abdominale klachten artritis in gewrichten die niet knie, heup of enkel zijn De diagnose FMF wordt gesteld bij aanwezigheid van 1 majeur criterium, 2 mineure criteria, 1 mineur criterium met minstens 5 supportieve criteria of 1 mineur criterium met minstens 4 van de eerste 5 supportieve criteria. (27) Indien het klinisch beeld zeer duidelijk is, wordt geen genetisch onderzoek uitgevoerd. Bij een onduidelijk klinisch beeld wordt genetisch onderzoek aangevraagd. Als de patiënt homozygoot een MEFV-mutatie heeft, is er een zekerheidsdiagnose van FMF. Als er genetisch geen zekerheid is, gaat men over tot proefbehandeling met colchicine. (25) Indien het klinisch beeld van een patiënt merkbaar verbetert onder colchicine, wijst dit zeer sterk in de richting van FMF. (5) 1.5. Differentiaaldiagnose De differentiaaldiagnose van FMF omvat clusters met differentiaaldiagnoses rond de belangrijkste symptomen, namelijk abdominale pijn met of zonder peritonitis, thoracale pijn, mono-artritis, koortsepisodes. Daarnaast worden ook een aantal algemene systemische aandoeningen uitgesloten, die in bijlage 1 terug te vinden zijn. (25) Vaak wordt de acute buik verward met appendicitis. Om deze verwarring te vermijden vraagt men de patiënt zeker naar voorafgaande episodes. Het verloop van de buikpijn is niet typisch voor appendicitis, zo is er onder andere geen migrerende pijn. (25) Een specifieke differentiaaldiagnose is TRAPS. De gelijkenis tussen TRAPS en FMF situeert zich op vlak van de leeftijd van eerste symptomen, buikpijn, rash, myalgie en risico op amyloïdose. Bij FMF zijn myalgie en een pijnlijk, gelokaliseerd eryteem minder prominent dan 20

33 bij TRAPS. De rash zal bij FMF niet migreren en de ogen zijn niet betrokken, wat bij TRAPS wel het geval is. Een episode bij FMF duurt gemiddeld drie dagen, bij TRAPS is dit duidelijk langer. (25) 1.6. Therapie De standaardtherapie bij FMF is colchicine. 95% van de patiënten ervaren hierdoor minder symptomen en ongeveer 75% gaat in bijna volledige remissie. Hierdoor neemt het risico op amyloïdose significant af. (5) De patiënten moeten levenslang dagelijks 1 tot 2 mg colchicine nemen. (25) Als deze behandeling onvoldoende is, kunnen NSAIDs symptomatisch gegeven worden. Tijdens de prodromen geeft men NSAIDs of wordt de dosis colchicine opgedreven. (25) Bij patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor colchicine, worden biologicals, zoals interleukine 1-antagonisten, anti-tnfα of anti-il6 medicatie gebruikt. (5) 2. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) 2.1. Epidemiologie Dit is de meest frequente autosomaal dominante erfelijke autoinflammatoire ziekte. Afhankelijk van de bron bedraagt de prevalentie 1 tot 56 per miljoen mensen in Europa. (15, 28) Meestal is er een familiale voorgeschiedenis. Vroeger sprak men over Familial Hibernian Fever aangezien de eerste gevallen teruggevonden werden in de Schotse en Ierse volken. Hoewel er nog altijd een hogere prevalentie gezien wordt in Noord-Europese bevolkingsgroepen, kan TRAPS eigenlijk in elke bevolkingsgroep voorkomen. (14) 2.2. Genetisch defect TRAPS is autosomaal dominant en wordt veroorzaakt door mutaties in het TNFRSF1A-gen dat gelegen is op chromosoom 12p13.2. Dit gen codeert voor het extracellulaire domein van de TNF receptor 1 (TNFR1). (28) Er zijn 2 mogelijke hypothesen die de kliniek kunnen verklaren bij een defect in dit gen. De eerste worde de shedding -hypothese genoemd. Hierbij kan het mutante TNFR1-eiwit niet afgescheiden worden, waardoor er zich minder oplosbaar TNFR1 in serum bevindt. Normaal bindt deze TNFR1 met TNF en remt dit complex de inflammatoire cascade af. De tweede hypothese noemt men de misfolding -hypothese waarbij een verkeerd gevouwen mutante TNFR1-eiwit intracellulair blijft en er signaaltransductie kan veroorzaken zonder de aanwezigheid van TNF met toegenomen inflammatoire reactie als gevolgd. (29) 21

34 2.3. Kliniek Patiënten met TRAPS vertonen langdurige koortsepisodes die gemiddeld 10 dagen, maar soms zelfs een aantal weken duren. De episodes vinden met variërende frequentie plaats, gemiddeld om de 5 tot 6 weken, maar soms om de 2 tot 9 maand. De typisch geassocieerde symptomen zijn buikpijn, die vaak koliekachtige pijnen zijn veroorzaakt door serositis, myalgie met een diffuse rash, periorbitaal oedeem en/of conjunctivitis. Soms zijn ook thoracale pijn, artralgie of acuut scrotum aanwezig. De spierpijn verspreidt zich vaak samen met de erythemateuze rash. (10, 24) TRAPS uit zich soms in een heel milde, aspecifieke vorm met enkel recidiverende spierpijn, conjunctivitis of buikpijn zonder koorts. (1) Later ontstaat soms amyloïdose die aanleiding geeft tot nefrotisch syndroom, die uitzonderlijk tot nierinsufficiëntie kan evolueren.(5) De eerste episode van TRAPS vindt meestal plaats in de eerste levensdecade, maar kan ook pas in de tweede of derde levensdecade voorkomen. (30) Stress, sport, trauma, hormonale veranderingen zouden koortsepisodes kunnen triggeren, maar over het algemeen zijn geen uitlokkende factoren gekend. (7) 2.4. Diagnostiek Tijdens de koortsepisode vindt men een acute fase reactie die zich kenmerkt door verhoogde waarden van CRP, ESR, complement. Vaak is er sprake van anemie, leukocytose met linksverschuiving en trombocytose. Daarnaast is serum amyloïd-a (SAA) verhoogd. Chronisch verhoogde SAA-waarde (boven 10 mg/l) kan aanleiding geven tot systemische amyloïdose, waarbij amyloïd zich kan opstapelen in organen zoals de lever, de nieren en het hart en deze zo beschadigen. Er is soms een polyclonale toename van de immunoglobulines waar te nemen. Deze tekenen van inflammatie zetten zich soms verder tijdens de koortsvrije periode, maar minder uitgesproken dan tijdens de episodes. (7), (14) Er is een goede reactie op corticosteroïden, maar niet op colchicine. Dit kan helpen bij de differentiaaldiagnose met de andere recurrente koortssyndromen. TRAPS is voornamelijk een klinische diagnose waarvoor onderstaande diagnostische criteria gebruikt worden. Bij een score van 43 of meer punten, is de diagnose TRAPS gesteld. 22

35 Tabel 7: diagnostische scoresysteem voor de diagnose van TRAPS Aanwezigheid van: Periorbitaal oedeem 21 Duur van de episodes meer dan 6 dagen 19 Migratoire rash 18 Myalgie 6 Familieleden aangetast 7 Afwezigheid van: Braken 14 Afteuze stomatitis 15 (30) De diagnose wordt bevestigd door genetisch onderzoek indien andere diagnoses klinisch uitgesloten zijn. (5) 2.5. Therapie Bij een patiënt die niet frequent een episode vertoont is prednisolone een goede behandeling tijdens acute episodes. Corticosteroïden kunnen de episodes niet voorkomen. De episodes worden minder heftig onder cortico-behandeling, maar het risico op amyloïdose blijft even groot. NSAIDs doen de koorts tijdens een episode doen afnemen, maar hebben geen invloed op buik- en spierpijn of andere symptomen. Indien de patiënten frequenter episodes doen kan het noodzakelijk zijn om over te schakelen naar een biological. Anakinra en canakinumab, twee IL-1-blokkers, en tocilizumab, een anti-il- 6 receptor antilichaam, blijken eveneens een gunstige invloed te hebben op het beloop van de episodes. (14) Bij toediening van anakinra aan 1,5mg/kg/dag nemen de symptomen af en zakken de acute fase-reactanten. (27) Er kan gekozen worden voor een anti-tnf behandeling in de vorm van etanercept. Etanercept is een TNFα-receptor fusie-eiwit dat TNFα bindt. Het effect van deze therapie is echter vrij onvoorspelbaar waardoor het moeilijk in te schatten is hoe een patiënt hierop zal reageren. Infliximab, een monoclonaal antilichaam tegen TNFα, geeft een paradoxale inflammatoire reactie en wordt niet gebruikt. Over de werkzaamheid van colchicine bij TRAPS bestaat nog onduidelijkheid. (7), (14), (31) 23

36 3. Hyper IgD syndroom (HIDS) of Mevalonate kinase deficiency (MKD) De terminologie van deze aandoening veroorzaakt wat verwarring. MKD is een overkoepelende term voor iedere ziekte die ontstaat door een mutatie van het MVK-gen. Dit gen codeert voor mevalonaat kinase. Concreet gaat het om HIDS en mevalonzuur acidurie (MVA). MKD is een spectrum met HIDS als minst ernstige vorm met enkel recurrente koorts. Aan de andere kant van het spectrum bevindt zich MVA als meest ernstige vorm met naast de recurrente koorts ook mentale retardatie en dysmorfie Epidemiologie HIDS komt vooral voor in het noorden van West-Europa, meer specifiek in Nederland en Frankrijk. Hierdoor noemde men dit vroeger Dutch fever. Er zijn momenteel slechts een paar honderd patiënten met HIDS en minder dan honderd met MVA gekend Genetisch defect HIDS is een autosomaal recessieve aandoening. Het mevalonaat kinase gen (MVK) gelegen op chromosoom 12 codeert voor het proteïne mevalonaat kinase. Dit is een enzym in de cholesterolpathway. Als dit enzym gemuteerd is, ontstaat er een tekort aan tussen- en eindproducten in deze pathway. Een van deze eindproducten is geranylgeranylpyrofosfaat. Een gebrek aan dit product leidt tot een toename van Il-1β. 24

37 Figuur 4: de cholesterolpathway (32) De activiteit van bepaalde mevalonaat kinase-mutaties is temperatuur afhankelijk, zoals bijvoorbeeld V377I, de meest frequente mutatie van HIDS. Een gestegen lichaamstemperatuur veroorzaakt een daling in de MVK-activiteit. Bij MVA is de mevalonaat kinase activiteit volledig afwezig; bij HIDS is er nog 1-10% actief mevalonaat kinase. (33) 3.3. Kliniek De eerste episode treedt meestal op voor de leeftijd van 1 jaar, hoewel er ook een late-onset HIDS bestaat. Vaak vertoont de patiënt een aantal prodromale symptomen zoals hoofdpijn en malaise, waarna de temperatuur snel begint te stijgen, vaak tot meer dan 40 C. De episodes duren 2 tot 7 dagen en komen telkens na 2 tot 8 weken terug. De frequentie van de episodes neemt af bij het ouder worden van de patiënt, maar ze stoppen niet volledig. Hoewel er meestal geen trigger gekend is die de episode van HIDS uitlokt, kunnen ze in theorie getriggerd worden door vaccinaties (20, 34) Kinderen met MVA vertonen een zwaardere symptomatologie met naast het inflammatoire beeld onder andere failure to thrive, myopathie, retinitis pigmentosa, neurologische aantasting, verstoorde psychomotore ontwikkeling, faciale misvormingen, cerebellaire ataxie Deze patiënten overlijden vaak op jonge leeftijd door onder andere sepsis. (5) 25

38 HIDS patiënten vertonen een mildere kliniek met meestal enkel de recurrente koorts. Eventueel geassocieerde symptomen zijn cervicale lymfadenopathie, hepatomegalie, splenomegalie, orale of genitale ulcers, retenitis pigmentosa, intermittente neutropenie, buikpijn, diarree, braken, artralgie of artritis en een pijnlijke maculopapulaire huid rash. Bij ongeveer 75% van de gekende gevallen, gaat het om deze mildere vorm. (35) Er komt weinig amyloïdose voor bij HIDS-patiënten. (25) 3.4. Diagnostiek Bloedonderzoek tijdens de acute episode vertoont leukocytose en gestegen acute fase eiwitten (CRP, ESR, ferritine ) en serum amyloïd A (SAA). HIDS verwees oorspronkelijk naar verhoogde waarden van polyclonaal IgD (meer dan 100IU/L) zowel tijdens als tussen de episodes door, vandaar de naam van de aandoening. IgA is vaak aanhoudend polyclonaal gestegen. (15) Er zijn echter patiënten die de symptomatologie van HIDS vertonen met een aangetoonde MVK-gen mutatie, maar bij wie geen verhoogde IgD-waarde werd gevonden. (35) Anderzijds zijn IgD en IgA ook gestegen bij veel andere inflammatoire aandoeningen, zoals FMF en PFAPA. Een verhoogde waarde van IgD is dus onvoldoende voor het stellen van de diagnose, maar anderzijds sluit een normaal IgD HIDS niet uit. Tussen de episodes door zijn de inflammatie-markers veel lager, hoewel ze bij sommige patiënten hoger blijven dan normaal. Klinisch wordt onderstaand scoresysteem gebruikt waarbij de diagnose MKD gesteld wordt bij een score van minstens 42 punten. Tabel 8 : diagnostisch scoresysteem voor de diagnose van MKD (30) Klinisch kenmerk Aantal punten Eerste episode bij een leeftijd <2 jaar 10 Afteuze stomatitis 11 Gegeneraliseerde vergroting van de 8 lymfeklieren of splenomegalie Pijnlijke lymfeklieren 13 Soms/vaak diarree 20 Altijd diarree 37 Afwezigheid van thoracale pijn 11 Het stellen van de definitieve diagnose van MKD bestaat uit twee fases. In de eerste fase worden biochemische testen naar de enzymactiviteit uitgevoerd. Hierbij test men de aanwezigheid van mevalonzuur in de urine tijdens de koortsepisode. Men kan de gedaalde 26

39 serumacitviteit van mevalonaat kinase tijdens de symptoomvrije periodes testen, maar dit wordt niet routinematig gedaan. Aangezien de hoeveelheid mevalonzuur stijgt wanneer mevalonaat kinase niet goed functioneert, kan dit mevalonzuur in verhoogde concentraties teruggevonden worden in de urine. Zowel deze verhoogde urinaire waarde als een verlaagde enzymactiviteit van mevalonaat kinase ondersteunen de diagnose. Bij HIDS is het mevalonzuur in de urine tijdens episodes significant gestegen. Deze waarde blijft echter nog altijd vrij laag, waardoor veel laboratoria de stijging niet oppikken. Er is dus nood aan zeer gevoelige methodes. Tussen de episodes door is de waarde van mevalonzuur in urine echter niet verhoogd. Bij MVA is het urinaire mevalonzuur altijd verhoogd. (20) De tweede fase bestaat uit het bevestigen van de diagnose door DNA sequentie-analyse. De biochemische tests geven aan of MKD mogelijk is als oorzaak van de symptomen, maar de zekerheidsdiagnose wordt gesteld door genetische analyse van het MVK-gen.(33) 3.5. Differentiaaldiagnose De andere recurrente koortssyndromen worden uitgesloten op basis van het koortsdagboek, de kliniek en de Eurofever registry in bijlage 3. Verhoogd IgD en IgA zijn niet specifiek voor HIDS, maar kunnen ook voorkomen bij PFAPA en FMF. Daarnaast geven nog een aantal andere aandoeningen aanleiding tot verhoogde IgDwaarden. Deze moeten worden uitgesloten. De tabel hieronder vermeldt een niet gelimiteerde lijst van mogelijke differentiaaldiagnoses en hoe deze moeten onderzocht worden. Tabel 9: aandoeningen met verhoogde IgD en/iga Aandoening HIV/AIDS Aspergillose Tuberculose Sarcoïdose Hodgkin lymfoom (36) Diagnostisch onderzoek HIV immuno-assay RX Mantoux-test biopt en histologie van de organen die op basis van de kliniek waarschijnlijk aangetast zijn beeldvorming (RX thorax, CT abdomen PETscan) + biopt 3.6. Therapie Bij een acute aanval geeft men de patiënt pijnstillers en NSAIDs. Indien nodig kunnen patiënten ook een onderhoudsbehandeling met corticosteroïden en/of NSAIDs krijgen. Zowel 27