SKP 1/8 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mirtazapine Sandoz 15 mg filmomhulde tabletten Mirtazapine Sandoz 30 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén tablet bevat 15 mg mirtazapine. Eén tablet bevat 30 mg mirtazapine. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. 15 mg tablet : geel, langwerpig, met breuklijn aan één zijde 30 mg tablet : roos, langwerpig, met breuklijn aan één zijde 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Depressieve episoden. 4.2. Dosering en wijze van toediening De tabletten dienen in het geheel ingeslikt te worden zonder kauwen, met een voldoende hoeveelheid vloeistof. De tabletten kunnen ingenomen worden met of zonder voedsel. Volwassenen : De aanvangsdosis is 15 tot 30 mg, bij voorkeur s avonds ingenomen. De onderhoudsdosis is meestal tussen 15 mg en 45 mg per dag. Oudere patiënten : Zoals bij volwassenen. Veranderingen, vooral verhogingen van de dosering moeten voorzichtig uitgevoerd worden en onder nauwkeurige controle. Kinderen en adolescenten (tot 18 jaar) : Het gebruik is niet aanbevolen, aangezien de veiligheid en doeltreffendheid van mirtazapine niet zijn onderzocht bij deze patiënten. Nier- en leverinsufficiëntie : De eliminatie van mirtazapine kan trager zijn bij patiënten met renale of hepatische insufficiëntie. Hiermee moet rekening gehouden worden wanneer mirtazapine voor deze patiënten wordt voorgeschreven of wanneer de klinische responsen worden geïnterpreteerd. Mirtazapine tabletten zijn beschikbaar in 3 sterktes, 15 mg, 30 mg en 45 mg om een accurate dosering te vergemakkelijken. Mirtazapine tabletten kunnen éénmaal daags ingenomen worden, aangezien de eliminatiehalfwaardetijd 20 tot 40 uur bedraagt. Het geneesmiddel dient bij voorkeur als éénmalige dosis ingenomen te worden juist voor bedtijd. De dagdosis kan ook verdeeld worden in 2 doses ingenomen s morgens en bij bedtijd. De hoogste dosis dient s avonds ingenomen te worden. Het antidepressieve effect van mirtazapine wordt meestal voelbaar na 1 tot 2 weken gebruik. Behandeling met een adequate dosis moet resulteren in een positieve respons binnen de 2 tot 4 weken. Met een onvoldoende respons kan de dosis verhoogd worden tot de maximum dosis. Na het behalen
SKP 2/8 van een klinisch optimaal effect en als de patiënt symptomenvrij is, dient de behandeling voortgezet te worden gedurende 4 tot 6 maanden, totdat een geleidelijke stopzetting kan overwogen worden. Indien geen klinische respons is waargenomen binnen de 2 tot 4 weken van behandeling met de maximale dosis, dient de behandeling geleidelijk aan afgebouwd te worden. Geleidelijke vermindering van de dosage is noodzakelijk om onthoudingsverschijnselen te vermijden. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor mirtazapine of voor één van de hulpstoffen. 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Beenmergdepressie, die meestal tot uiting komt als granulocytopenie of agranulocytosis, is gerapporteerd geweest bij gebruikers van mirtazapine. Dit effect wordt meestal gezien na 4 tot 6 weken behandeling, maar verdwijnt meestal na stopzetting van de behandeling. Reversibele agranulocytose is ook gerapporteerd in zeldzame gevallen tijdens klinische studies met mirtazapine. De behandelende geneesheer dient alert te zijn voor koorts, keelpijn, stomatitis en andere tekenen en symptomen die een infectie suggereren. Indien deze tekenen zich voordoen, moet de behandeling gestopt worden en moet het bloedbeeld volledig gecontroleerd worden. Het geneesmiddel moet voorzichtig gebruikt worden en zorgvuldige opvolging moet toegepast worden bij patiënten met : - Epilepsie of organisch hersensyndroom : hoewel klinische ervaring aangeeft dat epileptische aanvallen zelden zijn tijdens behandeling met mirtazapine. - Lever- of nierfalen - Hartaandoening, zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris, of een recent hartinfarct, dat gebruikelijke voorzorgsmaatregelen en voorzichtigheid vereist tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen. - hypotensie Zoals met andere antidepressiva, dient men voorzichtig te zijn wanneer dit geneesmiddel toegediend wordt aan patiënten met : - Mictiestoornissen, zoals bij prostaathypertrofie (hoewel mirtazapine slechts weinig anticholinergisch is) - Acuut nauwekamerhoekglaucoom en verhoogde intraoculaire druk (tijdens behandeling met mirtazapine, is het risico op dergelijke problemen zeer laag omwille van het kleine anticholinergische effect van mirtazapine) - Diabetes mellitus De behandeling dient gestopt te worden indien geelzucht optreedt. Zoals voor andere antidepressiva, dient het volgende in beschouwing genomen te worden : Een verergering van de psychotische symptomen kan optreden wanneer patiënten met schizofrenie of andere psychosen behandeld worden met antidepressiva; paranoïde gedachten kunnen ook versterkt worden. Wanneer de depressieve fase van een manisch-depressieve stoornis wordt behandeld, kan een overgang naar een manische fase optreden. Omwille van het risico op suïcide, dient de patiënt slechts voorzien te worden van een beperkt aantal tabletten, vooral bij het begin van de behandeling. Hoewel antidepressiva geen afhankelijkheid met zich meebrengen, kan een plotselinge stopzetting van een lange termijn behandeling angst, opgewondenheid, misselijkheid, hoofdpijn en malaise veroorzaken. Oudere patiënten zijn meestal gevoeliger, vooral voor ongewenste effecten van antidepressiva. In de klinische studies van mirtazapine, is de gerapporteerde incidentie van ongewenste effecten niet hoger bij oudere patiënten dan in de andere leeftijdsgroepen. De ervaring is echter nog beperkt. Reacties op mirtazapine in combinatie met andere SSRI s worden gerapporteerd in rubriek 4.5.
SKP 3/8 Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen want het bevat lactose. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacodynamische interacties : Mirtazapine dient niet toegediend te worden samen met MAO-inhibitoren of binnen de 2 weken na stopzetting van de behandeling met een MAO inhibitor. Mirtazapine kan de sederende eigenschappen van benzodiazepines en andere sedativa versterken. Men dient voorzichtig te zijn wanneer deze geneesmiddelen samen met mirtazapine worden voorgeschreven. Mirtazapine kan het CZS onderdrukkend effect van alcohol versterken. Patiënten dienen daarom aangeraden te worden alcoholische dranken te vermijden. Indien andere serotonergische geneesmiddelen (zoals SSRI) tegelijkertijd gebruikt worden met mirtazapine, is er een risico van interactie dat kan leiden tot de ontwikkeling van een serotonine syndroom. Uit postmarketing ervaring blijkt dat het serotonine syndroom zeer zelden voorkomt bij patiënten behandeld met mirtazapine alleen of in combinatie met SSRI s. Indien de combinatie therapeutisch noodzakelijk wordt beschouwd, dienen voorzichtig dosisveranderingen gedaan te worden en voldoende nauwe opvolging van tekenen van een beginnende serotonergisch overstimulatie te worden in stand gehouden. Geen relevante klinische effecten of wijzigingen in farmacokinetiek zijn waargenomen bij mensen bij gelijktijdige behandeling van mirtazapine en lithium. Farmacokinetische interacties : Mirtazapine wordt bijna volledig gemetaboliseerd door CYP2D6 en CYP3A4, en in mindere mate door CYP1A2. Een interactiestudie bij gezonde volwassenen toonde dat paroxetine, een CYP2D6 inhibitor, geen invloed heeft op de farmacokinetiek van mirtazapine bij steady state. Gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A4 inhibitor ketoconazol verhoogde de piekplasmaconcentraties en de AUC van mirtazapine met ongeveer 40 % en 50 % respectievelijk. Men dient voorzichtig te zijn wanneer mirtazapine gelijktijdig toegediend wordt met krachtige CYP3A4 inhibitoren, HIV protease remmers, azool antimycotica, erythromycine of nefazodone. Carbamazepine, een CYP3A4 induceerder, verhoogt de klaring van mirtazapine ongeveer tweevoudig, resulterend in een 45 tot 60 % vermindering van de mirtazapine plasmaconcentraties. Wanneer carbamazepine of een andere induceerder van het hepatische metabolisme (zoals rifampicine of fenytoine) toegevoegd wordt aan de therapie met mirtazapine, kan het nodig zijn de dosis mirtazapine te verhogen. Indien behandeling met dergelijk geneesmiddel wordt stopgezet, kan het noodzakelijk zijn de dosis mirtazapine te verminderen. Wanneer cimetidine gelijktijdig wordt toegediend, kan de biologische beschikbaarheid van mirtazapine verhoogd zijn met meer dan 50 %. De mirtazapine dosis kan verlaagd moeten worden wanneer gelijktijdige behandeling met cimetidine wordt opgestart of verhoogd wannneer behandeling met cimetidine behandeling wordt stopgezet. Bij in vivo-interactie studies, beïnvloedde mirtazapine de farmacokinetiek van risperidone of paroxetine (CYP2D6 substraat), carbamazepine (CYP3A4 substraat), amitriptyline en cimetidine niet.
SKP 4/8 Mirtazapine in een dosis van 30 mg éénmaal daags veroorzaakt een kleine maar statisch significante toename in de INR-waarde bij personen behandeld met warfarine. Ook bij een hogere dosis mirtazapine kan een meer uitgesproken effect niet uitgesloten worden. Het is aangeraden om de INRwaarde te controleren in geval van gelijktijdige behandeling van warfarine met mirtazapine. 4.6. Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate data van het gebruik van mirtazapine bij zwangere vrouwen. Dierstudies hebben geen teratogene effecten of reproductieve toxiciteit van klinische relevantie aangetoond (Zie 5.3). Het potentieel risico voor mensen is ongekend. Mirtazapine dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap tenzij duidelijk aangewezen, na een zorgzame klinische overweging van voor- en nadelen. Hoewel dierexperimenten aantonen dat mirtazapine slechts in heel kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden in de moedermelk, is het gebruik van mirtazapine bij zogende moeders niet aanbevolen. Er zijn geen humane data beschikbaar. 4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Mirtazapine kan enigszins de concentratie en alertheid verminderen, vooral in het begin van de behandeling. Hiermee dient men rekening te houden bij het uitvoeren van taken die bijzondere alertheid en concentratie vereisen, zoals het besturen en bedienen van gevaarlijke machines. 4.8. Bijwerkingen Depressieve patiënten vertonen een aantal tekenen en symptomen die samengaan met de ziekte zelf. Het is daarom soms moeilijk om vast te stellen welke symptomen voortkomen van de ziekte zelf en welke voortkomen uit de behandeling met mirtazapine. Aandoeningen van bloed en lymfevaten Zelden (>1/10000, <1/1000): acute beenmergdepressie (eosinofilie, granulocytopenie, agranulocytose, aplastische anemie, en thrombocytopenie, zie ook 4.4). Aandoeningen van het metabolisme en de voeding Vaak (>1/100, <1/10): verhoogde eetlust en gewichtstoename Psychiatrisch aandoeningen Zelden (>1/10000, <1/1000): manie, verwardheid, hallucinaties, angst*, slapeloosheid* en nachtmerries/levendige dromen (* Angst en slapeloosheid, die symptomen kunnen zijn van depressie, kunnen zich ontwikkelen en erger worden. Onder behandeling met mirtazapine is ontwikkeling of verergering van angst en slapeloosheid zeer zelden gemeld.) Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak (>1/100, <1/10): slaperigheid (dat de alertheid kan verminderen), meestal voorkomend tijdens de eerste weken van de behandeling (NB Vermindering van de dosis leidt niet altijd tot minder sedatie maar kan de antidepressieve doeltreffendheid in gevaar brengen); duizeligheid en hoofdpijn. Zelden (>1/10000, <1/1000): Convulsies (aanvallen), tremor (beven), myoclonus, paresthesie en rusteloze ledematen
SKP 5/8 Aandoeningen van het hart Zelden (>1/10000, < 1/1000): (orthostatische) hypotensie Gastro-intestinale aandoeningen Soms (>1/1000, <1/100): nausea Zelden (>1/10000, <1/1000): droge mond en diarree Aandoeningen van lever en gal Zelden (>1/10000, <1/1000): verhoging van de levertransaminasen Aandoeningen van de huid en de weke delen Zelden (>1/10000, <1/1000): exantheem Musculoskeletale aandoeningen en aandoeningen van het bindweefsel en de beenderen Zelden (>1/10000, <1/1000): arthralgie en myalgie Algemene aandoeningen Vaak (>1/100, <1/10): algemeen of gelokaliseerd oedeem en samengaand gewichtstoename Zelden (>1/10000, <1/1000): vermoeidheid Hoewel mirtazapine geen afhankelijkheid veroorzaakt, toont postmarketing ervaring aan dat plots stopzetten van de behandeling na een lange termijn behandeling soms kan resulteren in onthoudingssymptomen. De meerderheid van de onthoudingsreacties zijn mild en zelfbeperkend. Tussen de verschillende gerapporteerde onthoudingssymptomen, zijn nausea, angst en opgewondenheid het meest frequent gemeld. Zoals aangeraden in rubriek 4.2 dient de behandeling met mirtazapine geleidelijk aan stopgezet te worden. 4.9. Overdosering Huidige ervaring betreffende overdosis met mirtazapine alleen toont aan dat de symptomen meestal mild zijn. Depressie van het centrale zenuwstelsel met desoriëntatie en verlengde sedatie zijn gemeld, samen met tachycardie en milde hyper- of hypotensie. Er is echter een kans op ernstigere gevolgen (ook met fatale afloop) bij dosages veel hoger dan de therapeutische dosis, vooral met gemengde overdosering. Overdosering wordt behandeld met geactiveerde kool, ondersteuning van vitale functies en symptomatische behandeling. Maagspoeling kan overwogen worden, indien noodzakelijk. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmcotherapeutische groep : antidepressiva ATC-code : N6AX11 Mirtazapine is een presynaptische alfa 2 -antagonist, die de noradrenergische en de serotonergische neurotransmissie in het centrale zenuwstelsel verhoogt. Het serotonergische effect is een resultaat van een specifieke actie op de 5-HT 1 -receptoren, aangezien mirtazapine zowel de 5-HT 2 - en de 5 HT 3 - receptoren blokkeert. Beide enantiomeren van mirtazapine zijn actieve componenten. De S(+) enantiomeer blokkeert de alfa 2 - en 5-HT 2 -receptoren, terwijl de R(-) enantiomeer de 5-HT 3 -receptoren blokkeert. Het H 1 -antagonistisch effect wordt beschouwd als de oorzaak van het sedatief effect van mirtazapine. Het anticholinergisch effect van mirtazapine is minimaal en binnen de therapeutische doses zijn er zelden klinisch significante cardiavasculaire bijwerkingen.
SKP 6/8 5.2. Farmacokinetische gegevens Absorptie Na orale toediening van mirtazapine tabletten, wordt de actieve stof mirtazapine snel en goed geabsorbeerd (biologische beschikbaarheid rond 50 %). Plasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 uur. Voedselinname heeft geen invloed op de farmacokinetiek van mirtazapine. Distributie Ongeveer 85 % mirtazapine is gebonden aan plasmaproteïnen. Steady-state concentraties worden bereikt na 3 tot 4 dagen, waarna er geen verdere opstapeling is. Mirtazapine vertoont lineaire farmacokinetiek binnen het aanbevolen dosisinterval. Metabolisme en eliminatie De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 20 tot 40 uur. Langere halflevens, tot 65 uur, zijn zelden opgenomen, maar bij jonge mannen zijn de halflevens korter. Mirtazapine wordt effectief gemetaboliseerd en uitgescheiden via de urine en de faeces binnen enkele dagen. Biotransformatie gebeurt voornamelijk door demethylatie en oxidatie en daaropvolgend conjugatie. In vitro studies van humane levermicrosomen tonen aan dat de cytochroom P450 enzymes CYP2D6 en CYP1A2 betrokken zijn in de vorming van mirtazapine 8-hydroxy metaboliet, terwijl het CYP3A4 enzyme verondersteld wordt verantwoordelijk te zijn voor de vorming van N-demethyl en N-oxide metabolieten. De demethyl metaboliet is farmacologisch actief en zijn farmacokinetisch profiel is gelijkaardig aan dat van het niet-gemetaboliseerde geneesmiddel. Speciale patiëntenpopulatie De klaring van mirtazapine kan verminderd zijn bij patiënten met renale of hepatische insufficiëntie. 5.3. Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische data onthullen geen bijzonder risico voor de mensen gebaseerd op conventionele studies van veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosis toxiciteit, carcinogeniciteit, genotoxiciteit, of reproductietoxiciteit. Mirtazapine induceert geen effecten van klinische relevantie in chronische veiligheidsstudies bij ratten of honden en in reproductietoxiciteitstudies bij ratten of konijnen. In reproductietoxiciteitstudies bij ratten en konijnen bij hoge dosisniveau s, 20 en 70 keer de maximale menselijke dosis op een mg/m 3 basis, respectievelijk, werden geen teratogene effecten waargenomen. Er was echter een toename in post-implantatie verlies, een afname van de geboortegewichten van het jong en een vermindering van het overleven van het jong tijdens de eerste drie dagen van lactatie. Mirtazapine was niet genotoxisch in een reeks testen voor genmutatie en chromosomaal en DNA schade. Schildkliertumoren gevonden in een carcinogeniciteitsstudie bij ratten en hepatocelluliar neoplasmen gevonden in een carcinogeniciteitsstudie bij muizen worden beschouwd als speciesspecifieke, niet-genotoxische reacties samengaand met lange-termijn behandeling met hoge doses van leverenzym-inducerende stoffen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Tabletkern : Lactose monohydraat Maïszetmeel Hydroxypropylcellulose Anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
SKP 7/8 Filmomhulling : 15 mg: Hypromellose Lactose monohydraat Titaandioxide (E171) Glyceroltriacetaat Ijzeroxide geel (E172) 30 mg: Hydroxypropylcellulose Hypromellose Titaandioxide (E171) Ijzeroxide rood (E172) Ijzeroxide zwart (E172) 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3. Houdbaarheid 2 jaar 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Geen speciale voorzorgen voor de bewaring. 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Heldere PVC/Alu blisterverpakking PP tablettencontainer met LDPE dop. De PP tablettencontainers en LDPE doppen zijn wit/opaak. Verpakkingsgrootten : 15 mg : PVC/Alu blisterverpakking : 6, 10, 20, 30, 50, 60, 100, 100x1 30 mg : PVC/Alu blisterverpakking : 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100, 100x1 PP tablettencontainer met LDPE dop : 250 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6. Instructies voor gebruik en verwerking Geen speciale vereisten 7. REGISTRATIEHOUDER Sandoz NV Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. REGISTRATIENUMMER Mirtazapine Sandoz 15 mg: 1472 IS 110 F 3 Mirtazapine Sandoz 30 mg: 1472 IS 111 F 3
SKP 8/8 9. AFLEVERINGSWIJZE Uitsluitend op medisch voorschrift 10. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning : 19.09.2005 B. Datum van hernieuwing van de vergunning : 13.12.2009 11. GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING A. Datum van de laatste herziening van de SKP : november 2004 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP : 09.2005