HANDBOEK PHANTASI-TRIAL: WIE DOET WAT, WAAR EN WANNEER (AMBULANCEDIENST) BESCHRIJVING VAN TAKEN EN VERANTWOORDELIJKHEDEN EN BESCHRIJVING

HANDBOEK PHANTASI-TRIAL: WIE DOET WAT, WAAR EN WANNEER (AMBULANCEDIENST) BESCHRIJVING VAN TAKEN EN VERANTWOORDELIJKHEDEN EN BESCHRIJVING STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP) Versie 3.0, juli 2015

Voorwoord Voor u ligt het geheel vernieuwde PHANTASi handboek. De PHANTASi trial, gestart op 30 juni 2014, was begonnen als een relatief klein onderzoek, maar is inmiddels een jaar later uitgegroeid tot een van de grootste landelijke niet-industrie gesponsorde studies, waaraan 9 ambulanceregio s en naar verwachting ruim 35 ziekenhuizen aan deelnemen of binnenkort zullen gaan deelnemen. Bij het uitvoeren van een multicenter trial zijn een groot aantal disciplines betrokken met allen een eigen takenpakket, in dit handboek proberen wij een up to date en compleet overzicht te geven van wat er allemaal bij komt kijken bij het uitvoeren van de trial. Voor alle actoren betrokken bij de PHANTASi trial, vanaf de prehospitale keten tot in het ziekenhuis wordt beschreven wat de taken en verantwoordelijkheden zijn. Ook alle werkinstructies zijn opgenomen in de zogenaamde Standard Operating Procedures (SOP). De laatste jaren is de wet en regelgeving omtrent het uitvoeren van medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen flink aangescherpt. Onderzoek moet voldoen aan de Good Clinical Practice Richtlijnen. Met dit handboek hopen we als kerngroep hier zo goed mogelijk aan te voldoen als ook voor alle betrokkenen bij dit onderzoek het zo praktisch mogelijk te maken door een leidraad aan te bieden. Mochten er na het lezen van het handboek nog vragen zijn, neem dan contact op met de lokale coördinator. Mede namens Kerngroep van de PHANTASi Trial P.W.B. Nanayakkara (Principal investigator) Victor Bon (Ambulanceverpleegkundige lokale coördinator Ambulancedienst Amsterdam/Kennemerland) N. Alam (Coordinating Investigator) Juli 2015 2

Inhoudsopgave Voorwoord Hoofdstuk 1: Taken en verantwoordelijkheden 1.1 Principal Investigator en Coordinating Investigator 1.2 Site-Investigator 1.3 Medisch Manager Ambulancedienst/Verpleegkundig specialist acute zorg 1.4 Opleidingscoördinator Ambulancedienst 1.5 Coördinerend Researchverpleegkundige/Onderzoeksassistente/Verpleegkundig specialist acute zorg 1.6 Ambulanceverpleegkundigen 1.7 Ambulancechauffeurs 1.8 SEH-verpleegkundigen 1.9 Baliemedewerker SEH 1.10 Medewerker medische microbiologie Hoofdstuk 2: Beschrijving Procedures 2.1 SOP: Screening voor geschiktheid deelname 2.2 SOP: Informed consent Hoofdstuk 4: Verklarende woordenlijst Hoofdstuk 5: Bijlagen - Bijlage 5.1: Inhoud randomisatie-envelop - Bijlage 5.2: Inhoud onderzoeksset - Bijlage 5.3: Protocol afnemen bloedkweken door ambulanceverpleegkundige - Bijlage 5.4: Protocol werkinstructie toediening ceftriaxon - Bijlage 5.5: Case report form (CRF) PHANTASi Trial (voorzijde CRF) - Bijlage 5.6: Protocol/stroomdiagram PHANTASi Trial (tevens achterzijde CRF) 3

- Bijlage 5.7: Proefpersoneninformatie formulier (PIF) - Bijlage 5.8: Patient toestemmingsformulier (PTF) - Bijlage 5.9: Exclusieredenenformulier Lijst handige websites Korte samenvatting Verklarende woordenlijst Lijst handige websites 4

Hoofdstuk 1: Taken en verantwoordelijkheden 1.1 PRINCIPAL INVESTIGATOR & COORDINATING INVESTIGATOR Concretiseren projectplan en onderzoeksprotocol trial Regelen financiële haalbaarheid studie Regelen coördinatie voor de gehele trial Onderhouden contact met alle betrokkenen van de trial Dienen onderzoeksprotocol in bij de oordelende METC Dragen samen met de site-investigator de lokale toetsing per deelnemend ziekenhuis Onderhouden contact met de METC, samen zorgen met de site-investigators voor goed verloop van het onderzoek volgens de GCP-richtlijnen Onderhouden contacten met sponsors (Stichting Fonds NutsOhra, Nederlandse Internisten Vereniging) en zorgen voor tussentijdse rapportages Inventarisatie hoeveel ziekenhuizen in elk deelnemend regio mee doen Regelen deelname overige ziekenhuizen in regio indien van toepassing Zorgen voor een communicatieplan naar alle direct betrokkenen (ziekenhuizen, huisartsen, SEH, ambulancedienst en patiënten etc.) Voorzien de site-investigators van voorbeeldmateriaal (informatiemails, presentaties e.d) ter voorlichting van de trial Zorgen voor een webbased database voor registratie patiëntgegevens Regelen de coördinatie rondom alle dataverzameling Dragen zorg voor randomisatie, onderhouden contact met statisticus (o.a. interim analyse) Regelen samen met medisch manager ambulancedienst/verpleegkundig specialist acute zorg en de onderwijs coördinator de scholing voor het ambulancepersoneel Voorzien de ambulancedienst van lesmateriaal t.b.v. scholing aan ambulanceverpleegkundigen, ambulancechauffeurs en centralisten Voorzien de ambulancedienst van de onderzoekssets voor inclusie van patiënten Zorgen voor een monitorplan en monitoring van de studie samen met het Clinical Research Bureau (CRB-VUmc) Principal Investigator is eindverantwoordelijke voor de gehele studie 5

1.2 SITE INVESTIGATOR Fungeert als aanspreekpunt van eigen ziekenhuis voor alle betrokkenen Regelt onderzoeksverklaring en verzekeringscontract t.b.v. METC Regelt lokale toetsbaarheid na goedkeuring METC (inclusief toestemming Raad van Bestuur) Voorziet alle betrokkenen (i. e alle disciplines: o. a interne geneeskunde, chirurgie, gynaecologie, neurologie, spoedeisende hulp), van up-to-date informatie over deelname PHANTASi trial (d.m.v. overdrachtspresentaties, klinische lessen, infomails) Draagt (evt. samen met de coördinerende onderzoeker/onderzoeksassistent) zorg voor de 0- meting (periode januari/februari 2014, minimum van 20 patiënten) Onderhoudt samen met coordinating investigator contact met lokale medisch manager ambulancedienst (MMA) en overige lokale aanspreekpunten van de ambulancedienst en zorgt voor terugkoppeling over verloop van inclusies Onderhoudt samen met coordinating investigator contact met medische microbiologie (MMB) en regelt dat bloedkweekflessen afgenomen voor de PHANTASi trial apart in een systeem geregistreerd worden Zorg ervoor dat er op de SEH een verzamelplek (PHANTASi bak) komt waarin alle studiedocumenten van een geïncludeerde patiënt afgegeven door de ambulancedienst verzameld kunnen worden. Draagt zorg dat informed consent gevraagd wordt in het ziekenhuis, indien dit in ambulance niet mogelijk was: o Als patiënt mee wilt doen, laat dan patiënttoestemmingsformulier (PTF, zie bijlage) ondertekenen en leg dit in de PHANTASi bak op de SEH neer waar alle overige documenten verzameld zijn. o Als een patiënt niet mee wilt doen, dan wordt deze niet verder geïncludeerd in de studie, verdere bloedafnames worden niet meer afgenomen, patiënt wordt uit studie verwijderd Zorgt ervoor dat hij/zij in het bezit is van een Basiscursus Regelgeving en Organisatie voor Klinisch onderzoekers (BROK) certificaat of een Good Clinical Practice (GCP) Certificaat, alvorens start van het onderzoek of maximaal tot zes maanden erna. Draagt zorg (evt. samen met de coordinating investigator voor een up to date en compleet Investigator Site File (ISF) map. 6

Zorgt voor accurate dataverzameling en stuurt (afhankelijk van de inclusies, wekelijks/tweewekelijks) een bijgewerkte geanonimiseerde patiëntenlog naar de coordinating investigator Draagt zorg voor melding van SAEs en SUSARS indien nodig (zie bijlage SOP: MELDING SAE s en SUSARs en AE s) Zorgt voor 0-urencontract of voor onderzoekersaccount voor de coordinating investigator/onderzoeksassistente, zodat deze toegang hebben tot het EPD (o.a. indien de dataverzameling niet door onderzoekers van het deelnemend ziekenhuis wordt gedaan, maar wordt overgedragen aan de coordinating investigator/onderzoeksassistente en voor monitoringsdoeleinden). Site-investigator is verantwoordelijk voor het goede verloop van de studie op de eigen site Alleen voor regio Amsterdam en MUMC Onderhoudt contact met het Klinisch Chemisch Laboratoria (KCL) en SEH afdeling, voor extra bloedafname op opnamedag 1 (T0= dag 1, bezoek op SEH), opnamedag 3 (T3) en opnamedag 7 (T7). 7

1.3 MEDISCH MANAGER AMBULANCEDIENST Fungeert samen met de coördinerende researchverpleegkundige/verpleegkundig specialist acute zorg als aanspreekpunt voor de deelnemende ambulancedienst Regelt intern toestemming dat de lokale ambulancedienst officieel meedoet met de PHANTASi trial als samenwerkingspartner Onderhoudt samen met de coordinating investigator en de coördinerende researchverpleegkundige/verpleegkundig specialist acute zorg contact met de teampostmanagers/directie/opleidingscoördinator Zorgt voor goede communicatie naar het ambulancepersoneel middels informatiemails / intranet e.d Zorgt samen met de opleidingscoördinator/coordinating investigator de onderwijsmomenten voor ambulanceverpleegkundigen, ambulancechauffeurs en eventueel de meldkamercentralisten 8

1.4 OPLEIDINGSCOORDINATOR AMBULANCEDIENST Voorbereiden scholing Tijdig inroosteren ambulanceverpleegkundigen, ambulancechauffeurs en centralisten voor scholing Regelen van accreditatie voor scholing Lijsten van deelnemers mailen naar coordinating investigator Regelt eventueel in samenwerking met coordinating investigator locatie voor scholing, verspreiding van reader, inlichtingen voor instructeurs Is het aanspreekpunt voor de ambulanceverpleegkundigen omtrent scholing 9

1.5 RESEARCHVERPLEEGKUNDIGE AMBULANCEDIENSTEN/ VERPLEEGKUNDIG SPECIALIST ACUTE ZORG Regelt samen met de coordinating investigator alle logistiek omtrent PHANTASi trial Hieronder valt: communicatieplan richting ambulancedienst (directie/verpleegkundigen etc.) logistiek omtrent materiaal en opslag klaarmaken onderzoekssets verzorgen klinische lessen verzamelen en verwerking data (database/crfs etc) aanspreekpunt ambulanceverpleegkundigen 10

1.6 AMBULANCEVERPLEEGKUNDIGEN Volgen scholing, cursus herkennen en behandelen van sepsis in prehospitale setting. Includeren patiënten voor PHANTASI trial: Pre- hospitaal: Screenen patiënt voor geschiktheid deelname (zie SOP: SCREENING VOOR GESCHIKTHEID DEELNAME) Includeren van patiënt volgens protocol (zie protocol PHANTASi trial: prehospitale sepsis/septische shock) Vragen informed consent aan patiënt of diens vertegenwoordiger, indien dit mogelijk is ( zie SOP: INFORMED CONSENT), geef de patiënt/vertegenwoordiger ook de informatiebrief (PIF) Indien patiënt of diens vertegenwoordiger wil deelnemen, zorg dan voor het compleet invullen van de patiënttoestemmingsformulier Let op: Zowel ambulanceverpleegkundige als patiënt/vertegenwoordiger moeten het Patiënttoestemmingsformulier (PTF) volledig invullen: dus met naam, datum, plaats en handtekening. Zonder dit formulier mogen wij de patiënt niet includeren in de studie Indien informed consent vragen niet mogelijk is, bijvoorbeeld i.v.m. wilsonbekwame patiënt en afwezigheid van een wettelijke vertegenwoordiger, draag je dit later over op de SEH, zodat in later stadium in het ziekenhuis alsnog informed consent gevraagd kan worden. Randomiseren door middel van het trekken van het randomisatie-envelop. 11

Bij interventiegroep: Pak het juiste onderzoeksset (glas of plastic, staat vermeld op set), afhankelijk van het ziekenhuis waar een patiënt naartoe wordt gebracht Neem bloedkweken af ( zie BIJLAGE 2: PROTOCOL AFNEMEN BLOEDKWEKEN DOOR AMBULANCEVERPLEEGKUNDIGE) Dien Ceftriaxon 2 gram i.v. toe (zie BIJLAGE 3: PROTOCOL WERKINSTRUCTIE TOEDIENING CEFTRIAXON) Vul Case Report Form (CRF) volledig in Bij controlegroep: Vul Case Report Form (CRF) volledig in Op de SEH: Draag patiënt over volgens SBAR methode Plak patiëntsticker op bloedkweekflesjes en geef deze samen met de ingevulde CRF, PTF af aan de SEH verpleegkundige. Geef ook het randomisatiekaartje af, noteer hierop randomisatienummer. Vul indien nodig: Formulier Exclusieredenen (zie bijlage: EXCLUSIEREDENENFORMULIER) voor het geval een patiënt wel voldoet aan inclusiecriteria maar geëxcludeerd moet worden door welk reden dan ook. 1.7 AMBULANCECHAUFFEURS Nemen kennis van de trial, per regio kan dit verschillen van volgen werkinstructies PHANTASi trial tot een gedeelte van de scholing samen met de ambulanceverpleegkundigen o Assisteren met toedienen onderzoeksmedicatie (ceftriaxon 2 gram i.v.) o Denken mee over de indicatie van sepsis 12

1.8 SEH VERPLEEGKUNDIGEN Zorgen voor opvang van alle geïncludeerde patiënten De ambulanceverpleegkundige draagt een patiënt aan u over en vertelt of hij/zij in de controle dan wel interventie-groep valt. Voor alle regio s De SEH verpleegkundige krijgt van de ambulanceverpleegkundige: Indien het een interventie-patiënt is: 2 bloedkweekflesjes, vraag hen of ze hier een patiëntsticker op willen plakken Patiënttoestemmingsformulier (PTF), Case Report Form (CRF), randomisatiekaartje Wat moet er gebeuren: Stuur de bloedkweekflesjes naar het Medische Microbiologie Lab Bij elektronische statusvoering, maak annotatie in het EPD dat patiënt geïncludeerd is in de PHANTASi trial Plak op de PTF, CRF en het randomisatiekaartje patiëntstickers, niet deze aan elkaar en zet deze in het daarvoor bestemde bakje op de SEH. Additioneel voor regio Amsterdam/MUMC Ivm extra bloedafname op de SEH (T0=dag1) en dag 3 (T3) en dag 7 (T7), zijn er voor alle deelnemende ziekenhuizen in regio Amsterdam en het MUMC aparte SOPs gemaakt voor op de SEH. Raadpleeg de laatste versie, deze ligt op de SEH en is in het bezit van de siteinvestigators/researchverpleegkundige en het Klinisch Chemisch Laboratorium. Vul indien nodig (als dit nog niet door de ambulanceverpleegkundige was gedaan): Formulier Exclusieredenen (zie bijlage: EXCLUSIEREDENENFORMULIER) voor het geval een patiënt wel voldoet aan inclusiecriteria maar geëxcludeerd moet worden door welk reden dan ook. 13

1.9 BALIEMEDEWERKER SEH Over de PHANTASi trial zijn de baliemedewerkers van de SEH geïnformeerd en zijn op de hoogte waar CRF PTF en randomisatiekaartje worden bewaard 1.10 MEDEWERKER MEDISCHE MICROBIOLOGIE Vanaf de SEH ontvangt u het volgende: 1 bloedkweekset voor anaërobe en aërobe bacteriën voorzien van PHANTASi logo-stickers, zodat het onderscheid van reguliere bloedkweekflessen kan worden gemaakt Behandel de bloedkweekset volgens protocol Geef uiteraard positieve bloedkweken door aan behandeld arts, zoals regulier protocol Verwerk resultaten in EPD met annotatie dat het om een PHANTASi trial patiënt ging 14

Hoofdstuk 2. Beschrijving Procedures STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP) 2.1 SOP: SCREENING VOOR GESCHIKTHEID DEELNAME 2.2 SOP: INFORMED CONSENT 15

2.1 SOP : SCREENING VOOR GESCHIKTHEID DEELNAME 2.1.1 Doel Het doel van deze SOP is het beschrijven van de procedure rondom screening voor geschiktheid deelname van patiënten voor de PHANTASi trial, uitgevoerd door ambulanceverpleegkundigen van de deelnemende regio s. 2.1.2 Definities en afkortingen SIRS criteria: Systemisch Inflammatoire Respons Syndroom criteria 2.1.3 Verantwoordelijkheden Screening gebeurt door ambulanceverpleegkundigen die de gecertificeerde en geaccrediteerde scholing, herkennen en behandelen van sepsis in prehospitale setting hebben gevolgd. Indien de scholing goed is gevolgd, krijgen de deelnemers een certificaat. Er wordt een lijst bijgehouden van alle deelnemers per regio. 2.1.4 Werkwijze screening deelname Screen een patiënt op sepsis en check geschiktheid voor deelname trial: Patiënten mogen alleen geïncludeerd worden indien ze naar een deelnemend ziekenhuis worden vervoerd. 2.1.4.1 Inclusiecriteria Een patiënt voldoet aan de inclusiecriteria (werkdiagnose sepsis) indien er: 1) sprake is van een bewezen infectie of verdenking hierop; en 2) sprake is van een lichaamstemperatuur van hoger dan 38 graden Celsius of lager dan 36 graden Celsius 3. 3) één van de volgende SIRS criteria aanwezig zijn: Een ademfrequentie van meer dan 20 keer per minuut. Een hartfrequentie van meer dan 90 slagen per minuut. 16

2.1.4.2 Exclusiecriteria - < 18 jaar - Zwanger - Bekend met (ernstige) allergie op ceftriaxon OF penicilline - Patiënten met een geïnfecteerde prothese (knieprothese, kophalsprothese e.d) Let op klinische beredenering zoals uitgelegd in de scholing is van belang. Patiënten die wel voldoen aan de inclusiecriteria maar niet in het ziekenhuis hoeven te worden opgenomen voor verdere behandeling dienen niet geïncludeerd te worden in het onderzoek. 2.1.4.3 Allergie Patiënten die eerder een anafylactische reactie hebben gehad op penicilline, mogen ook geen ceftriaxon krijgen in verband met een (zeer)kleine kans op een overgevoeligheidsreactie. Een patiënt die eerder milde bijwerkingen heeft gehad (zoals misselijk, hoofdpijn, een milde huidreactie) mag ceftriaxon wel gewoon gebruiken. Voorbeelden van penicilline antibiotica zijn: o o o o amoxicilline, amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin), flucloxacilline (Floxapen) piperacilline/tazobactam feniticilline (Broxil) 2.1.4.4 Eerder antibioticagebruik Patiënten die reeds antibiotica van hun huisarts krijgen, mogen geïncludeerd worden in het onderzoek. 2.1.4.5 Aangepaste sepsis- criteria Voor de PHANTASi trial is de criteria voor sepsis aangepast, namelijk door het criterium abnormaal temperatuur een obligaat criterium te maken, zodoende de kans te verkleinen dat een patiënt ten onterecht in de trial geïncludeerd wordt. Let op de alternatieve diagnoses die het klinisch beeld kunnen verklaren en sepsis minder waarschijnlijk maken (zoals COPD, trauma, middelenmisbruik, allergische reactie). 17

2.2 SOP : INFORMED CONSENT 2.2.1 Doel Het doel van deze SOP is het beschrijven van de procedure rondom het verkrijgen van informed consent (toestemmingsverklaring) van patiënten voor de PHANTASi trial. Een proefpersoon kan alleen meedoen aan een studie wanneer deze volledig is geïnformeerd over het onderzoek en vrijwillig een toestemmingsverklaring heeft getekend. Het verkrijgen van een toestemmingsverklaring is een zeer belangrijke procedure binnen het onderzoek. Verder wordt de procedure van deferred consent omschreven, wat geldt in het geval dat het verkrijgen van toestemming niet mogelijk is. Hierbij mag de ambulanceverpleegkundige dan zonder toestemming (afhankelijk van randomisatiekaart) antibiotica toedienen, mits een patiënt voldoet aan de inclusiecriteria. 2.2.2 Achtergrond Het afnemen van een toestemmingsverklaring is een procedure waarbij een proefpersoon wel of geen toestemming geeft om vrijwillig deel te nemen aan een medisch wetenschappelijk onderzoek. Voordat hij/zij toestemming geeft dient de proefpersoon volledig op de hoogte te zijn van alle aspecten van het onderzoek. Het is van belang dat een proefpersoon een onafhankelijke keuze maakt zonder beïnvloeding van de bij het onderzoek betrokken personen. De toestemming van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek wordt vastgelegd doormiddel van een getekende en gedateerde toestemmingsverklaring. 2.2.3 Definities - Wettelijk vertegenwoordiger = een partner, ouder, kind of broer/zus. Zie ook paragraaf 3.2 - Deffered consent = achteraf toestemming vragen aan patiënt. - CRF = case report form 2. 2.4 Verantwoordelijkheid 2.2.4.1 Ambulanceverpleegkundige en hoofdonderzoekers Het vragen van de informed consent gebeurt door de hiervoor getrainde ambulanceverpleegkundigen in de prehospitale setting, of indien dit niet mogelijk is dan achteraf 18

door de betrokken onderzoekers. In de status van de proefpersoon moet door de hoofdonderzoeker of ander lid van het studieteam, gedocumenteerd worden dat hij/zij toestemming heeft gegeven 2.2.5 Wie mag namens de patiënt tekenen? Uitleg over in welke gevallen er iemand anders zou mogen tekenen voor de patiënt. o Wettelijk vertegenwoordiger o Schriftelijk gemachtigde o Echtgenoot, geregistreerd partner of andere levensgezel o ouders o meerderjarige kinderen o Meerderjarige broers/zussen o Familieleden o Onafhankelijke getuige 2.2.6 Werkwijze 2.2.6.1 Toestemming vragen in de prehospitale setting Na bepaling van geschiktheid, (zie SOP Screening) moet er toestemming voor deelname gevraagd worden aan de patiënt of, indien dit niet mogelijk is, dan kan dit gevraagd worden aan een andere wettelijke vertegenwoordiger: een partner, ouder, kind of broer/zus. Of anders, zie paragraaf 3.2. - De ambulanceverpleegkundige informeert de patiënt over het onderzoek en vraagt of hij /zij wil deelnemen aan de PHANTASi trial. - Indien de patiënt toestemming geeft, dan zal hij/zij persoonlijk (of voor sommige gevallen een persoon zoals omschreven in paragraaf 3.2 de toestemmingsverklaring tekenen en dateren). Nadat de patiënt dit heeft gedaan, tekent en dateert ook de ambulanceverpleegkundige het formulier. Controleer het formulier op volledigheid. - De ambulanceverpleegkundige noteert op de Case Report Form (CRF, zie bijlage) of informed consent verkregen is of niet en breng het personeel op de SEH hiervan op de hoogte tijdens het overdragen van de patiënt. Zorg voor volledige documentatie op de CRF (denk aan tijdstip antibioticatoediening, eventuele opgetreden complicaties etc.) 19

2.2.6.2 Achteraf toestemming vragen Indien het niet mogelijk is om informed consent te vragen, bijvoorbeeld bij patiënten met een verminderd bewustzijn (delirante patiënt, acuut zieke patiënt) of er is geen partner of andere vertegenwoordiger aanwezig dan kan de patiënt alsnog geïncludeerd worden in de studie. Het moment wanneer informed consent wordt gekregen, wordt bijgehouden in de patiëntenlog. Aan de Medisch Ethisch Toetsingscommissie (METC) is hiervoor speciaal toestemming gevraagd, aangezien sepsis een ernstig ziektebeeld is en de klinische toestand waarin de patiënt verkeert en de noodzaak om snel te handelen in deze acute prehospitale situatie het niet altijd mogelijk maken om vooraf informed consent te vragen. Het starten van behandeling wordt dan gezien als een medisch noodzakelijke interventie. Er zal dan achteraf consent (deferred consent) gevraagd worden zodra het klinische beeld dit toelaat. Wie? Hoofdonderzoeker, coördinerend onderzoeker of een ander geschikt lid van het studieteam, welke minimaal GCP getraind en getraind op het protocol moet zijn. Wanneer? Zodra het klinisch beeld van de patiënt dit toestaat of indien een ander wettelijk vertegenwoordiger eerder aanwezig is. Indien een patiënt uit de studie gaat, bijvoorbeeld als er geen informed consent verkregen is, wordt al zijn data verwijderd uit de papieren en elektronische database. Als de patiënt niet mee wilt doen, dan stopt het protocol. Patiënten hebben te allen tijde het recht zich terug te trekken uit het onderzoek. 2.2.6.3 Voorbeeld informed consent vragen Hoe vraag je informed consent? Een voorbeeld: Meneer/mevrouw, u bent ziek en moet naar een ziekenhuis. Wij verdenken u van een infectie. Hiervoor moet u behandeld worden met antibiotica. Normaal gesproken gebeurt dit op de SEH, maar we zijn momenteel bezig met een landelijk onderzoek om te zien of het beter is als het al in de ambulance gebeurt. Zou u mee willen doen met dit onderzoek?" Indien ja/misschien; geef verdere uitleg: "Kan het zijn dat u zwanger bent? Of bent u allergisch voor ceftriaxon/penicilline?" 20

Indien nee als antwoord op beide vragen; geef verdere uitleg: "Als u meedoet, kijken we of u in de controle- of behandelgroep valt door een envelop te openen. Als u in de controlegroep valt, krijgt u de normale zorg en pas op de SEH de antibiotica. Valt u in de behandelgroep, dan nemen we bloedkweken af en krijgt u nu alvast antibiotica. Tijdens de scholing wordt geoefend met het informed consent vragen. Belangrijk bij het vragen van toestemming is dat er duidelijk uitleg aan de proefpersoon gegeven wordt, dat er een mogelijkheid is dat hij/zij alsnog in de controlegroep komt. Dan wordt antibiotica pas op de SEH gegeven, mogelijk is de proefpersoon daarover teleurgesteld of krijgt het gevoel dat zorg wordt ontnomen. Belangrijk om te benadrukken is dat reguliere zorg niet ontnomen wordt, de antibiotica wordt bij verdenking sepsis sowieso gegeven, dan wel in de prehospitale setting bij een interventie- patiënt dan wel op de SEH bij een controle patiënt. 21

Hoofdstuk 4: Verklarende woordenlijst BROK = Basiscursus Regelgeving en Organisatie voor Klinisch onderzoekers CRF = Case report form GCP = Good Clinical Practice FNO = Fonds Nutsohra MMA = Medisch Manager Ambulancedienst NIV = Nederlandse Internisten Vereniging PIF = Patientinformatiebrief PTF = Patiëntentoestemmingsformulier (ook wel het informed consent formulier genoemd) SOP = Standard operating procedure, werkinstructie 22

Hoofdstuk 5: Bijlagen BIJLAGE 5.1 : INHOUD RANDOMISATIE-ENVELOP INHOUD RANDOMISATIE- ENVELOP 1x Randomisatiekaart 1x Case Report Form (CRF) 1x Patiënttoestemmingsformulier (PTF) 1x Algemeen patiëntinformatiebrief (PIF) 1x Medicatiesticker voor regio Amsterdam: extra envelop bestemd voor het lab met cryovialstickers MEDICATIESTICKER 23

BIJLAGE 5.2 : INHOUD ONDERZOEKSSET INHOUD ONDERZOEKSSET 1x bloedkweekflessen, let op er zijn 3 soorten sets, op elke set staat vermeld voor welk ziekenhuis ze gebruikt mogen worden Plastic Biomerieux kweekflessen Glazen BD kweekflessen Plastic BD kweekflessen 1x Driewegskraan 1x Blauw koppelstuk (Luer adapter) 1x Vacutainer (Blood collection adapter) 1x Ampul Ceftriaxon 1x Transfernaald 1x 50 cc infuuszak met NaCl 0.9% 1x 500 cc infuuszak met NaCl 0.9% 1x Medicatiesticker 24

Driewegskraan Blauw Koppelstuk (Alleen bij Biomerieux fles) Blood Collection Adapter (Alleen bij Biomerieux fles) Transfernaald Vacutainer (Alleen bij BD fles) NaCl 0.9% 50 ml en 500 ml Plastic Bloedkweekflesjes (Biomerieux) Glazen Bloedkweek-flesjes (Becton Dickinson-BD) Plastic Bloedkweek-flesjes (Becton Dickinson-BD) 25

BIJLAGE 5.3 : PROTOCOL AFNEMEN BLOEDKWEKEN DOOR AMBULANCEVERPLEEGKUNDIGE Bloedkweekflesjes firma Biomerieux Bloedkweekflesjes firma Becket Dickinson 1. Check eerst welke set je nodig hebt! Dit is afhankelijk van naar welke ziekenhuis een patiënt vervoerd wordt. Staat op de onderzoekssets. 2. Rubberen dopjes van bloedkweekflessen desinfecteren met 1% chloorhexidine. 3. Na het inbrengen van een infuus bij de patiënt, eerst bloedkweken afnemen. Gebruik hiervoor de driewegkraan om bloedkweek aan infuusnaald te koppelen. 4. Afnamevolgorde: 1. Aerobe fles (blauw) 2. Anaerobe fles (oranje) 5. Houd de bloedkweekfles (vloeistofspiegel) lager dan de naald. Zet de bloedkweekfles rechtop tijdens het vullen om het volume goed te kunnen aflezen. 6 Neem vóór starten antibiotica bloedkweken (8-10 ml per fles) af. 7 Plak Studie- Etiket op bloedkweek flesjes, Niet over de barcode heen plakken en barcode niet verwijderen. 8 Geef bloedkweken aan SEH verpleegkundige af, deze stuurt ze naar de Medische Microbiologie en Infectiepreventie (MMI). 26

BIJLAGE 5.4: PROTOCOL WERKINSTRUCTIE TOEDIENING CEFTRIAXON Nodig - Ampul ceftriaxon 2000 mg (poeder voor injectievloeistof) - Infuuszak (50 ml) van NaCl 0.9% - transfernaald Voor toediening vragen naar allergie voor penicilline antibiotica of Ceftriaxon! Bereiding 1. Neem een ampul Ceftriaxon 2000 mg (poeder voor injectievloeistof) en een infuuszak (50 ml) van NaCl 0.9% 2. Meng door middel van een transfernaald de ampul Ceftriaxon met de infuuszak, zorg ervoor dat de inhoud goed is opgelost 3. Plak het medicatie-etiket op infuuszak Toediening 4. Intraveneus; als kortlopend infuus, in 30 minuten Houdbaarheid Na verdunnen in infuusvloeistof: 24 uur bij 20 C Bij allergische reactie: zie LPA 7.2 14.1 Allergische reacties 27

BIJLAGE 5.5: CASE REPORT FORM (CRF) PHANTASI TRIAL (VOORZIJDE CRF) Randomisatienummer: PLAK HIER de Patiëntensticker: 28

BIJLAGE 5.6: PROTOCOL/STROOMDIAGRAM PHANTASI TRIAL (TEVENS ACHTERZIJDE CRF) 29

BIJLAGE 5.7: PROEFPERSONENINFORMATIE FORMULIER (PIF) Leidt het geven van antibiotica in de ambulance bij patiënten met een ernstige infectie en tekenen van bloedvergiftiging tot een betere overleving? Geachte heer/mevrouw, Inleiding U bent gevraagd voor een medisch wetenschappelijk onderzoek dat wordt uitgevoerd in samenwerking met uw lokale ziekenhuis en ambulancedienst, waarbij het VU Medisch Centrum (VUmc) het coördinerend centrum is. Dit onderzoek gaat over de behandeling van bloedvergiftiging (sepsis). Omdat wij denken dat u de verschijnselen van een bloedvergiftiging heeft, willen we u middels deze brief informeren en benaderen voor het onderzoek. Hieronder leest u meer over het onderzoek. Mocht u na het lezen van de informatiebrief nog vragen hebben, dan kunt u terecht bij de onderzoeker. De contactgegevens vindt u onderaan deze brief. U beslist zelf of u wilt meedoen. Doel van het onderzoek Alle patiënten met een infectie en verschijnselen van een bloedvergiftiging, zoals hoge koorts, een snelle pols en/of een lage bloeddruk, worden in het ziekenhuis behandeld met antibiotica. Uit wetenschappelijk onderzoek weten we dat eerder starten met antibioticabehandeling de patiënt een grotere kans kan geven om in leven te blijven. Wij weten niet wat het beste tijdstip is van antibioticatoediening. Normaliter worden antibiotica pas op de spoedeisende hulp gegeven. In dit onderzoek willen we bekijken of het nog eerder starten met antibiotica, dus al in de ambulance, de kans op overlijden bij ernstig zieke patiënten verder verkleind. Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd? Als het ambulancepersoneel denkt dat u een infectie heeft, zullen zij bekijken of u hierbij ook verschijnselen van een bloedvergiftiging heeft. Als dit het geval is, zal de ambulanceverpleegkundige u vragen of u mee wilt doen aan het onderzoek Soms blijkt dat de problematiek van een spoedsituatie het pas mogelijk maakt om u achteraf om toestemming te vragen. Indien u geen toestemming geeft zullen de verzamelde gegevens dan niet worden gebruikt voor het onderzoek. Het ziekenhuis waar u naar gebracht wordt neemt de behandeling over zodra u op de Spoedeisende Hulp bent. Als u in de ambulance nog geen antibiotica heeft gekregen, zult u dit op de Spoedeisende Hulp alsnog zo snel mogelijk krijgen van uw behandelend arts. Ook nemen we tijdens de standaard bloedafname op de SEH 2 extra buisjes bloed bij u af. U hoeft hiervoor niet extra geprikt te worden. Indien u wordt opgenomen, zal er ook op dag 3 en dag 7 van uw opname 2 extra buisjes bloed worden afgenomen. Dit zal allemaal gebeuren tijdens de standaard lab-afname. Ook hiervoor 30

hoeft u dus niet extra te worden geprikt. Deze extra buisjes bloed worden verwerkt en opgeslagen in het coördinerend centrum (VUmc) in een vriezer, voor o.a. toekomstig onderzoek naar verschillende waarden (zogenaamde biomarkers) die belangrijk zijn om de prognose van de patiënt te voorspellen en de artsen te helpen om een betere behandeling voor u te kiezen. Tevens wordt u een maand na ontslag uit het ziekenhuis benaderd door een lid van het onderzoeksteam om een vragenlijst in te vullen om te evalueren hoe uw kwaliteit van leven is. Hierover beschikken zij over uw contactgegevens. Met deze vragenlijst willen we onderzoeken of de kwaliteit van leven verbetert als er eerder gestart wordt met behandeling. Uw gegevens en de bloedsamples blijven maximaal 15 jaar bewaard en zullen centraal verzameld en opgeslagen worden in het VUmc. Alleen de onderzoekers en controlerende instanties hebben toegang tot deze gegevens. Wat wordt van u verwacht? Tijdens het onderzoek verzamelen wij gegevens over u. Deze gegevens blijven geheim en krijgen een code, zodat uw naam nooit wordt genoemd in een rapport over het onderzoek. De gegevens gaan vooral over uw periode tot ontslag uit het ziekenhuis. U hoeft hiervoor niks extra s te doen of te laten. Het zal u geen extra tijd kosten, en het onderzoek heeft geen gevolgen voor uw gewone behandeling. Het gaat alleen om het eerder starten van uw normale behandeling. Behandeling met de antibiotica heeft geen invloed op uw andere medicijnen. Wat zijn de risico s van het onderzoek? Welke bijwerkingen kunt u verwachten? De risico s van het onderzoek zijn dezelfde risico s als die van de behandeling in het ziekenhuis, zoals de eventuele bijwerkingen of een allergische reactie op de antibiotica. Indien vooraf blijkt dat u allergisch bent voor deze antibiotica, zult u niet kunnen deelnemen aan het onderzoek. De meest voorkomende bijwerkingen van de antibiotica zijn buikpijn, misselijkheid en diarree. Wat gebeurt er als u niet wenst deel te nemen? U beslist zelf of u meedoet aan dit onderzoek, u mag altijd weigeren. Indien uw familie / wettelijk vertegenwoordiger toestemming heeft gegeven omdat u zelf te ziek was, of indien de behandeling al is gestart omdat het in de spoedeisende situatie nog niet mogelijk was om te vragen of u dat wilde, kunt u achteraf zelf alsnog besluiten geen toestemming te geven. Uw verzamelde gegevens zullen dan niet worden gebruikt voor het onderzoek. Hoe bent u verzekerd? 31

U bent verzekerd zoals elke patiënt die door het ambulancepersoneel en het ziekenhuispersoneel wordt behandeld en vervoerd. Elk ziekenhuis die deelneemt aan dit onderzoek heeft een aansprakelijkheidsverzekering afgesloten. Verder is voor iedereen die meedoet aan dit onderzoek is een proefpersonenverzekering afgesloten. Wat gebeurt er als het onderzoek is afgelopen? Een maand nadat u ontslagen bent uit het ziekenhuis krijgt u een vragenlijst wat betrekking heeft op de kwaliteit van leven. Uw gegevens zullen bewaard blijven tot tot maximaal 15 jaar na het eindigen van het onderzoek.. Uw gegevens zullen niet voor een ander onderzoek gebruikt worden. We hopen binnen 3 jaar genoeg informatie te verzamelen om een goede uitspraak te kunnen doen of vroegtijdige behandeling van een bloedvergiftiging met antibiotica in de ambulance zinvol is. Dit onderzoek is uitvoerig getoetst en goedgekeurd door de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC) van het VU medisch centrum. Voor verdere vragen kunt u terecht bij Prof.dr. M den Heijer, onafhankelijk arts en internist-endocrinoloog VUmc: 020 44 40530 m.denheijer@vumc.nl Coördinerend arts-onderzoeker PHANTASi trial : Drs. N.Alam 020-444 4362 Bijlagen: n.alam@vumc.nl Algemene brochure medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen Te raadplegen via : http://www.rijksoverheid.nl/documenten-en-publicaties/brochures/2014/09/01/medisch-wetenschappelijkonderzoek-algemene-informatie-voor-de-proefpersoon.html 32

INFORMATIE OVER DE VERZEKERING Voor iedereen die meedoet aan dit onderzoek is een verzekering afgesloten. De verzekering dekt schade, die het gevolg is van deelname aan het onderzoek. Dit geldt voor schade die naar boven komt tijdens het onderzoek, of binnen vier jaar na beëindiging van deelname aan het onderzoek. U moet de schade ook binnen die vier jaar aan de verzekeraar hebben gemeld. Voor de verzekering geldt een aantal uitsluitingen die u hieronder - kort weergegeven - aantreft. De precieze bepalingen zijn neergelegd in het Besluit verplichte verzekering bij medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. De tekst daarvan kunt u vinden op de website van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl. In geval van schade kunt u zich direct wenden tot de verzekeraar of schaderegelaar. De verzekeraar van het onderzoek is: Onderlinge Waarborgmaatschappij Centramed b.a., Postbus 191, 2270 AD Voorburg. De verzekering biedt een maximumdekking van 450.000,- per proefpersoon en 3.500.000,- voor het gehele onderzoek. Voor alle onderzoeken van dezelfde opdrachtgever is de maximumdekking 5.000.000,- per jaar. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. De verzekering dekt de volgende schade niet: schade die een gevolg is van het optreden van een risico waarover u in de schriftelijke informatie bent ingelicht, tenzij het risico zich in ernstiger mate voordoet dan was voorzien of het risico uiterst onwaarschijnlijk was; schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan als u niet aan het onderzoek had deelgenomen; schade die het gevolg is van het niet (volledig) nakomen van aanwijzingen of instructies; schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling; bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden; bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolg is van uitblijvende verbetering of van verslechtering van deze gezondheidsproblemen. 33

BIJLAGE 5.8: PATIËNT TOESTEMMINGSFORMULIER (PTF) Leidt het geven van antibiotica in de ambulance bij patiënten met een ernstige infectie en tekenen van bloedvergiftiging tot een betere overleving? Toetsingsnummer 2013.458 PTF versie 7_ juni 2015 Toestemmingsformulier wettelijk vertegenwoordiger / gemachtigde / partner/ onafhankelijk getuige Ik ben gevraagd toestemming te geven voor bovenstaand medisch-wetenschappelijk onderzoek. Ik heb informatie gekregen over het onderzoek en kon aanvullende vragen stellen. Deze zijn goed beantwoord. Ik weet dat meedoen vrijwillig is en dat ik op elk moment kan beslissen toch niet mee te doen. Hiervoor hoef ik geen reden op te geven. Door ondertekening van deze brief geef ik toestemming om mijn gegevens te gebruiken voor bovenstaand onderzoek. Het coördinerend centrum VUmc samen met de deelnemende ziekenhuizen zullen uiteindelijk al deze gegevens verzamelen en opslaan. Alleen de onderzoekers en controlerende instanties hebben toegang tot deze gegevens. Naam patiënt: Datum en Plaats: Handtekening:... Ik verklaar hierbij dat ik deze patiënt volledig heb geïnformeerd over het genoemde onderzoek. Naam: Datum en Plaats:. Handtekening. 34

Toestemmingsformulier wettelijk vertegenwoordiger / gemachtigde / partner/ onafhankelijk getuige Ik ben gevraagd toestemming te geven voor volgend persoon, zodat hij/zij meedoet aan bovenstaand medischwetenschappelijk onderzoek. Naam patiënt: Ik heb informatie gekregen over het onderzoek en kon aanvullende vragen stellen. Deze zijn goed beantwoord. Ik weet dat meedoen vrijwillig is en dat ik op elk moment kan beslissen dat deze persoon niet meedoet. Hiervoor hoef ik geen reden op te geven. Ik weet dat ook de patiënt zelf later alsnog kan beslissen niet mee te willen doen aan dit onderzoek. Door ondertekening van deze brief geef ik toestemming om de gegevens van bovenstaand persoon te gebruiken voor dit onderzoek. Naam wettelijk vertegenwoordiger: Relatie tot patiënt:... Datum en Plaats:..Handtekening:.. 35

BIJLAGE 5.9: EXCLUSIEREDENEN FORMULIER Studie Naam: PHANTASi trial (Prehospital Antibiotics against Sepsis) Datum:.. Ritnummer:.. Ambulancenummer:.. Patiënt(e) voldeed aan inclusiecriteria, echter niet kunnen includeren wegens: Patiënt(e) was onder de 18 jaar Patiënt(e) was (mogelijk) zwanger Patiënt(e) had een allergie voor cefalosporinen en /of penicilline Patiënt(e) had een geïnfecteerde prothese Patiënt(e) wilt niet deelnemen aan het onderzoek Oncoöperatieve patiënt (bijvoorbeeld agressief, wil per se antibiotica) Taalbarrière Niet mogelijk om infuus te plaatsen Niet mogelijk om bloedkweken af te nemen Vergeten te includeren Overig, specifieer. Deponeer ingevulde formulieren bij de SEH ( formulieren komen terecht in PHANTASi bakje op SEH) 36

Lijst handige websites http://www.phantasitrial.com/ http://www.nfu.nl/onderzoek/basiscursus/ http://www.gcpcursus.nl/ http://www.ccmo.nl/nl/medisch-wetenschappelijk-onderzoek-en-de-wmo https://www.toetsingonline.nl/ 37

Korte Samenvatting Exclusiecriteria: Leeftijd < 18 jaar Zwangerschap Allergie penicilline en ceftriaxon 1. Patiënten met een geïnfecteerde prothese (knieprothese, kophalsprothese e.d) Inclusie: Verdenking infectie EN T<36 of >38 o C Hartfrequentie > 90/min EN/OF ademfrequentie > 20/min Let op: ook patiënten die al oraal antibiotica gebruiken, mogen in de studie geïncludeerd worden! Eerst toestemming vragen (als patiënt wel voldoet aan criteria maar toestemming niet mogelijk is dan WEL includeren, achteraf wordt toestemming gevraagd door het onderzoeksteam) Doe envelop open met randomisatiekaart Controlegroep: CRF en Toestemmingsformulier invullen. Informatie over onderzoek bij patiënt achterlaten (PIF). GEEN CEFTRIAXON Op SEH overdragen: inclusie PHANTASi ; CRF, Toestemmingsformulier, randomisatiekaartje achterlaten. Envelop aanvullen vanuit magazijn Interventiegroep: CRF en Toestemmingsformulier invullen Informatie over onderzoek bij patiënt achterlaten Bloedkweken afnemen. PAK JUISTE SET, ZIE STICKER. (De kweekflessen 6-8 ml vullen, bij gebruik spuit bij afname dan niet actief inspuiten. Als er teveel bloed in zit, kan kweek niet worden geanalyseerd. Ceftriaxon in NaCl 0.9% 50 ml oplossen en in laten lopen via zijlijn. Sticker op NaCl zakje. 38

Op SEH overdragen: inclusie PHANTASi: CRF, Toestemmingsformulier, randomisatiekaartje, bloedkweken achterlaten. Envelop en set aanvullen vanuit magazijn Als een patiënt wel voldoet aan criteria maar inclusie is om wat voor reden dan ook niet gelukt het Exclusieformulier graag invullen. Zo is er zicht op hoeveel patiënten hadden kunnen worden geïncludeerd. 39

Mede mogelijk gemaakt door voor mens & zorg Samenwerkingspartners 40