Collegedag 2015 Kora Doorduyn & Maarten Lagendijk
Vraag Wie van u is direct betrokken bij het PSUR proces? Is er iets veranderd binnen uw bedrijf?
Nieuwe wetgeving in 2012 Onder andere wijzigingen in het PSUR proces (Periodic Safety Update Single Assessment PSUSA) Nieuw comité: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) Belangrijke rol in het nieuwe PSUR proces Vergroting van efficiëntie van het PSUR proces Voor zowel vergunninghouder als regulatoire autoriteit Andere opbouw van de PSUR (nieuwe template voor de PSUR) Andere procedurele afhandeling (PRAC/CMDh/CHMP/EC) Veranderde guidance: Van Volume 9a of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union naar Good Pharmacovigilance Practice Module VII
PSUR versus PSUSA Oude situatie: A Periodic Safety Update Report (PSUR) is intended to provide an update of the worldwide safety experience of a medicinal product to Competent Authorities at defined time points post-authorisation. (Volume 9a) Nationale beoordeling (NAPs) Europese beoordeling (CAPs) PSUR Worksharing (vrijwillig project) Nieuwe situatie: Periodic safety update reports (PSURs) are pharmacovigilance documents intended to provide an evaluation of the risk-benefit balance of a medicinal product for submission by marketing authorisation holders at defined time points during the post-authorisation phase. (GVP Module VII) EU Single Assessment (wettelijk vastgelegd)
Drie smaken PSUSA CAP only PSUSA Alleen centraal geregistreerde producten Assessment Report wordt opgesteld door de PRAC Rapporteur Mixed CAP/NAP Zowel centraal als nationaal (incl. MRP/DCP) geregistreerde producten Assessment Report wordt opgesteld door de PRAC Rapporteur NAP only Alleen nationaal (incl. MRP/DCP) geregistreerde producten Assessment Report wordt opgesteld door de Lead Member State In deze workshop zal de nadruk liggen op de NAP only PSUSA
Procedure in vogelvlucht Na validatie start de procedure Na 60 dagen wordt het preliminary assessment report gecirculeerd In dit rapport worden voorlopige conclusies getrokken over de benefit-risk Er kunnen vragen worden gesteld aan de vergunninghouder ter verduidelijking Concerned Member states kunnen commentaar geven
Vraag Wanneer er om aanvullende informatie wordt gevraagd (RSI) in het preliminary assessment report komt de PSUSA procedure in klok-stop (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Er is geen klok-stop in de procedure De concerned member states kunnen binnen 30 dagen de beoordeling door middel van commentaar aanvullen Het preliminary AR wordt in 15 dagen geüpdatet met de comments en de antwoorden van de vergunninghouder Updatet AR wordt gecirculeerd, en op eerstvolgende PRAC vergadering besproken (Recommendation) Uitkomst van PSUSA kan zijn: Maintenance, Variation, Suspension of Revocation
Vraag De PRAC neemt altijd het uiteindelijke besluit bij een PSUSA (Ja/Nee)
PRAC / CMD(h) / CHMP / EC Nieuw comité: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) Alle PSUSA krijgen via de PRAC een Recommendation Is de uitkomst van de beoordeling Maintenance? dan stopt de procedure hier Is de uitkomst van de beoordeling Variation, Suspension, of Revocation? Is er een CAP bij betrokken? dan naar CHMP EC decision Zijn het alleen maar NAPs? dan naar CMDh geen consensus in CMDh? dan EC decision
Vraag Generieke producten (artikel 10(1)), well-established use producten (artikel 10a), homeopathische producten (artikel 14) en traditionele kruiden geneesmiddelen (article 16a) hoeven geen PSUR meer in te dienen (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Oude situatie: PSURs voor alle geregistreerde producten Nieuwe situatie: De European Union Reference Dates lijst (EURD-lijst) Producten geregistreerd met legale basis 10(1) en 10a hoeven niet meer standaard PSURs in te dienen TENZIJ anders aangegeven op de EURD lijst Op de EURD lijst wordt in een kolom aangegeven of 10(1) of 10a toch in moeten dienen middels een YES of een NO
Vraag De PSUR cyclus is maximaal eens in de drie jaar (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Oude situatie: De PSUR cyclus kan verschillen per product / per lidstaat Nieuwe situatie: De European Union Reference Dates lijst (EURD-lijst) Per actief bestanddeel 1 enkele in de EU geldende PSUR cyclus (1 Data Lock Point, en 1 cyclus per PSUSA) Middels een risk-based approach is bepaald wat de PSUR cyclus per actief bestanddeel moet zijn (variërend van elke 6 maanden tot elke 28 jaar)
Vraag Een PSUR moet binnen 60 dagen na Data Lock Point worden ingediend (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Oude situatie: PSUR moet worden ingediend binnen 60 dagen na Data Lock Point Nieuwe situatie: PSUR moet worden ingediend binnen 70 dagen na Data Lock Point bij een PSUR cyclus tot 12 maanden PSUR moet worden ingediend binnen 90 dagen na Data Lock Point bij een PSUR cyclus vanaf 12 maanden
Vraag Voor alle in de EU geregistreerde actieve bestanddelen bestaat er nu een EU Single Assessment (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Oude situatie: Elke lidstaat beoordeeld zelf (NAPs) Worksharing (NAPs) Nieuwe situatie: De European Union Reference Dates lijst (EURD-lijst) Per actief bestanddeel 1 enkele lidstaat die de beoordeling uitvoert (1 Lead Member State / PRAC Rapporteur per PSUSA) Alle stoffen die geregistreerd zijn in meer dan 1 lidstaat (er blijft dus een klein aantal producten over die NIET in een PSUSA procedure wordt afgehandeld) Voor de NAPs bepaalt de CMDh welk land Lead Member State wordt, voor de CAPs en Mixed bepaalt de PRAC welk land/prac-lid PRAC Rapporteur wordt
Vraag De PSUR hoeft alleen ingediend te worden in het land dat de beoordeling doet (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Oude situatie: PSURs worden op bij verschillende lidstaten ingediend Nieuwe situatie: De PSUR Repository Alle vergunninghouders dienen hun PSUR op één enkele plek in Deze Repository is nog niet actief. Deze zal vanaf deze zomer live gaan, en is voor vergunninghouders verplicht vanaf medio 2016. Tot die tijd moet ingediend worden bij: De EMA Alle lidstaten waar het product geregistreerd is
Vraag Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken Moet ik een PSUR indienen als er sprake is van een mixed legale basis (artikel 10(1) en 10(3) binnen één MRP/DCP), met NO op EURD lijst voor generieken. (NB: Vraag geldt voor huidige situatie vóór van kracht worden PSUR repository) - Ja bij alle landen en EMA - Nee - Alleen in landen met registratie legale basis artikel 10(3) en EMA
Wel of geen PSUR indienen bij mixed legale basis in MRP/DCP? Bij (MRP/DCP) product met mixed legale basis in de diverse landen (artikel 10(1) en 10(3)) met NO voor generieken in EURD list: Alleen PSUR indiening in landen met legale basis artikel 10(3) en EMA
Vraag Een update van het RMP mag ingediend worden met de PSUR (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Oude situatie Een RMP update kan gelijktijdig met de PSUR worden ingediend Nieuwe situatie Een RMP update kan niet als onderdeel van een PSUSA worden ingediend RMP updates moet in een andere procedure worden meegenomen of als aparte variatie worden ingediend
EURD lijst
EURD lijst
EURD lijst
EURD lijst
Vraag Mijn stof staat niet op de EURD lijst, wat moet ik doen?
Niet op de EURD lijst? Actief bestanddeel valt buiten de PSUSA procedure? Standaard PSUR cyclus geldt: Eerste twee jaar iedere 6 maanden Volgende twee jaar ieder jaar Daarna iedere drie jaar PSUR beoordeling wordt gedaan door de lidstaat waar het actieve bestanddeel geregistreerd is Is actieve bestanddeel wèl in meerdere lidstaten geregistreerd? Actieve bestanddeel kan aan de EURD lijst worden toegevoegd
Samenvatting van de PSUSA procedure Nieuwe PSUR Template Benefit-Risk beoordeling PSUR periode staat aangegeven op de EURD lijst Indienen bij European Medicines Agency (EMA) én de lidstaten waar het product geregistreerd is totdat PSUR Repository verplicht is Lead Member State doet de beoordeling Preliminary AR met eventueel Request for Supplementary Information (RSI) gaat naar MAH MAH heeft 30 dagen om antwoord in te dienen (GEEN KLOKSTOP) Lead Member State updatet het AR Updatet AR gaat naar PRAC voor Recommendation Bij wijziging (variation, suspension, revocation) gaat de recommendation naar de CMDh Geen consensus in CMDh, dan EC beslissing Vervolgens, implementatie van de wijziging op nationaal niveau
Vraag Tijdens de PSUSA wordt de SmPC van alle producten gelijkgetrokken (Ja/Nee)
PSUR versus PSUSA Oude situatie: Alleen wijzigingen die op basis van de PSUR data worden vastgesteld SmPC kan per product verschillen ook al bevat t hetzelfde actieve bestanddeel Nieuwe situatie: Alleen wijzigingen die op basis van de PSUR data worden vastgesteld SmPC kan per product verschillen ook al bevat t hetzelfde actieve bestanddeel Geen SmPC harmonisatie (!)
Vraag De uitkomst van een PSUSA wordt altijd naar mijn bedrijf gestuurd door de EMA - Ja altijd (ook als mijn firma geen PSUR heeft ingediend) - Nee nooit - Ja alleen als mijn firma een PSUR heeft ingediend
PSUSA publicatie uitkomst PRAC recommendation door EMA (niet door CMDh voor NAPs) gestuurd naar firma s die PSUR hebben ingediend PRAC recommendation CAPs en mixed CAPs/NAPs te vinden in PRAC minutes op EMA website Commissie Beschikking CAP indien wijziging handelsvergunning EPAR van CAP Eén Commissie Beschikking voor NAPs (bij wijziging handelsvergunning) Zie ook EMA Q&As Periodic safety update reports: questions and answers (EMA website onder Home Human regulatory Post-authorisation PSURs
PSUSA publicatie uitkomst PRAC recommendation/cmdh position voor NAPs te vinden in PRAC minutes op EMA website EMA website (binnenkort) onder Home/Find medicine/human medicines/psusa totdat de EU web portal volledig functioneel is, met vertalingen (bij wijzigingen productinformatie Eén Commissie Beschikking voor NAPs (bij wijziging handelsvergunning en geen consensus CMDh) CMDh press release met verwijzing naar EMA website (zie CMDh press release van mei 2015: 1 e CMDh uitspraak PSUSA NAP) Zie ook EMA Q&As Periodic safety update reports: questions and answers (EMA website onder Home Human regulatory Post-authorisation PSURs )
PSUSA publicatie uitkomst mixed CAP/NAP Voorbeeld: Fentanyl transmucosale formuleringen Website Europese Commissie: Community register/procedures for nationally authorised medicinal products/ Medicinal products for human use
PSUSA publicatie uitkomst fentanyl Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken
PSUSA publicatie uitkomst fentanyl Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken
PSUSA NAP press release CMDh Eerste PSUSA voor NAPs afgerond door CMDh in mei vergadering CMDh press release First CMDh position following PSUSA procedure for only nationally authorised products The CMDh, having considered the PSUR on the basis of the PRAC recommendation and the PRAC assessment report, agreed by consensus on the variation of the marketing authorisations of medicinal products containing the combination atenolol/chlortalidone. The CMDh strongly recommends to marketing authorisation holders of medicinal products containing atenolol as a single active substance or atenolol in other combinations to take into account the outcome of the procedure and to update the product information by the appropriate variation. Further information regarding the above-mentioned PSUSA procedure, including information on the implementation, will be published on the EMA website.
PSUSA nationale implementatie voor NAPs Vraag: Moet mijn firma een variatie indienen voor een nationaal geregistreerd product met de actieve stof(fen) waarvoor een PSUSA is afgerond: -Ja altijd -Nee -Alleen als mijn firma een PSUR heeft ingediend en wijziging SmPC/PL nodig is
PSUSA implementatie voor alle NAPs Ja altijd (ook als geen PSUR is ingediend) Artikel 23.3 van Directive 2001/83/EC vermeldt: The marketing authorisation holder shall ensure that the product information is kept up to date with the current scientific knowledge, including the conclusions of the assessment and recommendations made public by means of the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004.
PSUSA nationale implementatie voor NAPs Vraag: De implementatie van aanpassingen m.b.t. SmPC/bijsluiter kan worden ingediend via een type IA variatie C.I.3.a - Ja altijd - Soms
PSUSA voor mixed CAP/NAPs implementatie voor CAPs die niet waren betrokken bij PSUSA Q&A EMA 21. How can I know about the outcome of a PSUSA procedure? Rev. December 2014 For products which were not part of the PSUSA procedure such as generics (under Art 10(1) and well established use (under Art 10a), MAHs should update the product information according to the outcome of the PSUSA procedure through a default type IB variation C.I.3.z, unless the MAH submitted data for assessment, in which case it would be a type II, C.I.3.b.
PSUSA voor NAPs implementatie CMDh SOP on the processing of PSUR single assessment for nationally authorised products http://www.hma.eu/347.html A type IAin variation C.I.3a is envisaged for NAPs where product information changes result from the PSUSA assessment. However, if the wording from the published PSUSA decision has to be modified or adapted when implemented, this should be submitted as a type IB variation under category C.I.3.z, unless the MAH submits additional data for assessment, in which case it would be a type II variation.
PSUSA voor NAPs implementatie CMDh Q&A s (http://www.hma.eu/20.html) onder Pharmacovigilance legislation, nummer 8: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/questio ns_answers/cmdh_257_2012_rev12_2015_03_clean.pdf Question 8: How can I apply for the update of the product information after the outcome of a single PSUR procedure? For nationally authorised products a type IAIN variation C.I.3a) is envisaged. However, if the currently approved version of the product information has to be adapted according to the results of the single PSUR assessment when implemented, this should be submitted as a type IB variation under category C.I.3.z (see also Q/A 3.3 on variations, http://www.hma.eu/20.html ). In case the MAH submitted new data for assessment, the variation type to be submitted should be a type II.
PSUSA NAPs implementatie Samenvattend: Niet afhankelijk van al dan niet indiening PSUR en anders dan Q&A EMA! Type IA variatie C.I.3.a indien vertalingen beschikbaar/geen verder aanpassing van teksten nodig is (dus ook geen tekst moet worden weggelaten) Type IB variatie C.I.3.z in overige gevallen, tenzij de firma aanvullende data indient ter beoordeling type II C.I.3.b
PSUSA uitkomst NAPs (anders dan aanpassing productinformatie) Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken Vraag: Uitkomst PSUR WS/PSUR beoordeling van vóór PSUSA: commitment voor monitoring van bepaalde bijwerking. Betreft product geregistreerd volgens artikel 10(1) en op EURD list staat nu: geen PSUR indiening nodig. Vervalt dit commitment? - Ja - Nee
PSUSA uitkomst NAPs (anders dan aanpassing productinformatie) Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken Nee Uitkomst PSUR/PSUSA ook van toepassing voor generieke producten (ook indien geen PSUR is ingediend). Monitoring van bijwerkingen moet ook worden gedaan door firma s die geen PSUR hoeven in te dienen. Indien resultaten van monitoring aanleiding geven tot bijv aanpassing SmPC dient variatie te worden ingediend
PSUSA uitkomst NAPs (anders dan aanpassing productinformatie) Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken Vraag: Uitkomst PSUSA: naast aanpassing SmPC/bijsluiter indienen van een patiëntenkaart (vastgelegd in Annex II voor CAPs) Moet deze patiëntenkaart ook worden geïmplementeerd voor generieke producten indien er geen PSUR is ingediend - Ja - Nee
PSUSA uitkomst NAPs (anders dan aanpassing productinformatie) Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken PRAC recommendation PSUSA mixed CAP/NAP: zoledronic acid Nevertheless, the product information should be updated to include in the posology and method of administration section that patients treated with zoledronic acid (indicated for cancer and fractures) should be given the package leaflet and the patient reminder card, to reflect the current knowledge on osteonecrosis of the jaw as set out in the warnings and undesirable effects sections. Therefore the current terms of the marketing authorisation(s) should be varied. The MAH should be requested to submit to EMA, within 60 days, a revised RMP to reflect the addition of a new additional risk minimisation measure (introduction of the reminder card on osteonecrosis of the jaw) as well as to propose indicators to measure the effectiveness of this new measure. NB: Engelstalige tekst voor patientenkaart is vastgesteld
PSUSA uitkomst NAPs (anders dan aanpassing productinformatie) Van PSUR naar PSUSA: eenvoudiger kunnen we het niet maken - Introductie patiëntenkaart in zelfde variatie als aanpassen SmPC/bijsluiter? - Naast aanpassing SmPC/bijsluiter ook update van RMP nodig via aparte variatie i.v.m. patiëntenkaart (Engelstalige tekst is vastgesteld door PRAC)? - Indien nog geen RMP goedgekeurd voor product.. indiening nieuw RMP nodig? - Aanpassen handelsvergunning nodig: conditie toevoegen (i.v.m. educational material)?
Eenvoudiger? - Slechts één indiening in (vanaf midden 2016) in PSUR repository - Single PSUR assessment per actieve stof met één uitkomst - Publicatie van uitkomsten op (nu nog) diverse website, maar t.z.t. in web portal EMA - Vertalingen van SmPC/bijsluiter aanpassingen - Implementatie via type IA, tenzij. Maar Nog onduidelijk hoe aanpassingen RMP/educational material etc moeten worden geïmplementeerd