TORCH-screening To do or not to do? Een retrospectieve cohortstudie. Stageverslag Stage Wetenschap

UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM GRONINGEN TORCH-screening To do or not to do? Een retrospectieve cohortstudie. Stageverslag Stage Wetenschap Zuidema, P 4-11-2016 Naam Student: Peter Zuidema Studentnummer: 1855956 1e begeleider: dr. S.J. Gordijn Afdeling: Obstetrie & Gynaecologie Obstetrie 2e begeleider: dr. C.L. Vermont Afdeling: Kindergeneeskunde Infectiezieken Locatie: Universitair Medisch Centrum Groningen

Samenvatting/Summary Nederlands Deze studie onderzoekt de doelmatigheid van de TORCH-screening uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), een derdelijns verwijscentrum is voor verloskunde en prenatale diagnostiek. Deze beoordeling vindt plaats door testuitslagen, indicaties en gevolgen uiteen te zetten. In de periode januari 2010 tot juli 2016 ondergingen 799 patiëntes een TORCH-screening. De meest voorkomende indicatie was echodense darmen/focus (28,8%). Gemiddeld, maar met een stijgende trend, is er jaarlijks voor 32.962,14 aan TORCH-screeningen uitgevoerd. Er zijn vijf casus gevonden met een congenitale CMV-infectie, bij respectievelijk géén echoafwijking, echodense darmen, intrauteriene groeirestrictie, microcefalie met ventrikelmegalie (2x). In slechts één casus had het ontdekken van de infectie gevolgen voor het beleid (abortus), voor drie andere casus kon na geboorte gestart worden met antivirale therapie. Eén van hen overleed na zes weken aan de gevolgen van de CMV-infectie, één heeft eenzijdig matig gehoorverlies en één heeft vooralsnog geen afwijkingen. In de casus zonder echoafwijking was sprake van een primoinfectie in het 1 e trimester, er volgde geen behandeling en er is geen restschade in de followup. Er werden twee casus geïdentificeerd met een congenitale Parvo B19-infectie, waarvan bij één een hydrops foetalis werd gevonden waarvoor de patiënte elders werd behandeld met een intra-uteriene bloedtransfusie. In de tweede casus werd een primo-infectie al in het 1 e trimester vastgesteld, er waren geen echoafwijkingen en er werd niet behandeld. In beide casus was er geen restschade. Er waren geen casus met congenitale toxoplasmose, herpes of rubella of lues. Niet meer screenen op rubella en HSV, kan jaarlijks tenminste 17.213,34 bespaart worden. Voor toxoplasmose, parvo B19 en lues moet de Number Needed to Screen omlaag door specifieker te gaan screenen, om zo de doelmatigheid nog verder te verbeteren. English This study seeks to investigate the expediency of the TORCH-screening performed at the University Medical Center Groningen (UMCG), which is a tertiary referral center for obstetrics and prenatal diagnostics. The study collects TORCH-screening results, and links them to both the indications on which they were requested and the pregnancy outcomes. The data comprises 799 TORCH-screenings, in a period of 6,5 years (January 2010 June 2016). The most common indication found was echogenic bowel (28,8%). The costs of TORCHscreenings have averaged at 32.962,14 per annum, with an upward trend throughout the period. As a result, a total of five cases of congenital CMV infections were found. These are linked to the following indications: echogenic bowel, intrauterine growth restriction, microcephaly with ventriculomegaly (twice), and one indication not resulting from ultrasound anomalies. In one case only did the discovery of the congenital CMV infection have implications for the pregnancy, resulting in abortion. In three other cases after-birth antiviral therapy was initiated. Of these three cases, one infant died six weeks after birth, one was left with mild to moderate hearing loss on one ear and one did not show, so far, any residual damage. Two cases of congenital Parvo B19 infection were identified. One had clear signs of hydrops foetalis on the ultrasound, for which it received intrauterine blood transfusion in a hospital elsewhere. In the second case, a primary infection with Parvo B19 was discovered in the first trimester. However, as no abnormalities were found on the consecutive ultrasound, no treatment was given. Both cases resulted in healthy infants with no residual damage. In all 799 TORCH-screenings comprised in this study, no cases of congenital Toxoplasmosis, Rubella or Lues were found. [Therefore, this study recommends making changes to the current process, aiming for a higher expediency]. It suggests abandoning the practice of standard screening for Rubella and HSV, totaling up to a cost reduction of 17.213,34 per annum. Screening for Toxoplasmosis, Parvo B19 and Lues need to be more specific, resulting in a lower Number Needed To Screen and thus a higher expediency. 1

Inhoudsopgave Samenvatting/Summary... 1 1. Introductie... 3 1.1 Achtergrond... 3 1.2 Doelmatigheid... 4 2. Vraagstelling... 5 3. Totstandkoming onderzoeksopzet... 5 4. Materiaal en methode... 6 4.1 Selectie casus... 6 4.2 Verzamelen data... 6 4.2.1 Indicatie... 6 4.2.2 TORCH-uitslag... 7 4.2.3 Verificatietesten... 7 4.2.4 Kosten... 8 4.3 METc... 8 4.4 Statistiek... 8 5. Resultaten... 8 5.1 Toxoplasmose... 10 5.2 Rubella... 11 5.3 Cytomegalovirus... 12 5.4 Herpes Simplex Virus... 14 5.5 Humaan Parvo B19... 15 5.6 Lues... 15 5.7 Kosten... 16 5.8 Number Needed To Screen... 17 6. Conclusie... 18 6.1 Conclusie ten aanzien van Toxoplasmose... 18 6.2 Conclusie ten aanzien van Rubella... 18 6.3 Conclusie ten aanzien van Cytomegalovirus... 19 6.4 Conclusie ten aanzien van Herpes Simplex Virus... 19 6.5 Conclusie ten aanzien van Parvo B19... 19 6.6 Conclusie ten aanzien van Lues... 20 7. Discussie... 20 8. Literatuurlijst... 22 9. Bijlagen... 25 9.1 Bijlage 1: Overzicht congenitale ziektebeelden... 25 9.2 Bijlage 2: Toestemmingsverklaring METc... 26 9.3 Bijlage 3: Flowchart risicobepaling TORCH-screening... 27 2

1. Introductie 1.1 Achtergrond De relatie tussen aangeboren afwijkingen van de foetus en congenitale infecties is al lang bekend. Het screenen op mogelijke infecties, bij het vinden van afwijkingen op de prenatale echografie, is daarom steevast onderdeel van het diagnostische proces. Het acroniem TORCH(eS) beschrijft een cluster van micro-organismen (Toxoplasmose, Other, Rubella, Cytomegalovirus en Herpes Simplex Virus (HSV) ). In 1971 werd dit cluster voor het eerst beschreven en sindsdien wordt het op grote schaal getest om een mogelijke verklaring voor de gevonden foetale afwijkingen te geven. 1 Onder de O van Other vallen over het algemeen het humaan parvo B19 virus en Syfilis. 2 Zie Bijlage 1 voor een beschrijving van de ziektebeelden in het geval van een congenitale infectie. Ook in het UMCG wordt regelmatig gescreend op TORCH-infecties op basis van een breed scala van foetale structurele afwijkingen op de echo, gevonden tijdens een Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek (GUO). Het UMCG is een derdelijns verwijscentrum voor verloskunde en prenatale diagnostiek bij foetale echoafwijkingen. Jaarlijks worden er ruim honderd TORCH-screeningen uitgevoerd bij zwangere vrouwen die de afdeling verloskunde bezoeken in verband met echoafwijkingen en/of een verdenking op een congenitale infectie. Verwekker Kans op verticale transmissie Toxoplasma - Uitsluitend bij primo-infectie gondii 3 - Grootste kans bij 24-30 weken zwangerschapsduur (80%) Rubella 4-80% bij primaire maternale infectie - Neemt af naarmate zwangerschap vordert CMV 5 - Transmissie bij ongeveer 50% van de primo maternale infecties - ±1,4% kans op transmissie bij een re-infectie/reactivatie HSV 6 - Uiterst zeldzaam. - Transmissie vindt vooral plaats laat in de zwangerschap (< 5-6 weken voor de geboorte) (30-50%) - Bij een re-infectie is dit risico <1% Parvo B19 7 - Als moeder IgG positief is, is de kans nihil. - Bij een primo-infectie 33-51% kans op transmissie. Lues 8,9 - Neemt toe naarmate zwangerschap vordert, de mogelijke gevolgen nemen juist af - Kans het hoogst bij lues in een vroeg stadium, en daalt tot <1% bij lues in stadium 4. - Bij adequate behandeling >30 voor de bevalling is slechts 1-2% van de neonaten geïnfecteerd tegenover 70-100% bij vrouwen met een onbehandelde lues-infectie Tabel 1: Micro-organismen behorende tot de TORCH-screening, en de bijbehorende foetomaternale transmissierisico s. In het Verenigd Koninkrijk wordt tegenwoordig al niet meer standaard gescreend voor HSV, dit gebeurt alleen wanneer hier specifiek om wordt gevraagd. 10 Deze onderzoeken hebben in het Verenigd Koninkrijk aangetoond dat, op het Cytomegalovirus (CMV) na, de incidentie van TORCH-infecties tegenwoordig laag is en dat er uitsluitend getest dient te worden op CMV, wanneer de echografische bevindingen een infectie suggereren. 5,10 Het risico op een primaire CMV-infectie tijdens de zwangerschap wordt geschat op 0,1% met een gemiddeld risico op overdracht naar de foetus van 50%, waardoor de congenitale infectiekans 0,05% bedraagt. Van deze congenitaal geïnfecteerde kinderen ontwikkelt 5-10% een symptomatische 3

infectie (0,01-0,005%), aldus het RIVM. Van de 85% asymptomatische kinderen ontwikkelt nog eens 15% gehoorverlies op de lange termijn. 11 Onderzoek heeft tevens aangetoond dat het risico op infectie groter is naar mate de leeftijd vordert, bij mensen van een niet-blank geslacht en bij mensen met een lagere sociaal economische status. 12 Onderzoeken hebben aangetoond dat toxoplasmose, verworven tijdens de zwangerschap, zeldzaam is in het Verenigd Koninkrijk, andere West-Europese landen laten echter hogere incidentiecijfers zien (bv. Frankrijk vanwege onder andere het frequenter eten van rauwe groenten en niet doorbakken vlees). 13-16 Wereldwijd wordt de incidentie van congenitale toxoplasmose geschat op <0,1 tot 1 per 10.000. 17 In Nederland wordt de incidentie van toxoplasmose niet bijgehouden door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). 11 Kortbeek et al. hebben in een studie uit 2004, op basis van data verzameld in 1996, laten zien dat seropositiviteit voor toxoplasmose toeneemt naarmate mensen ouder zijn. Andere factoren als het nuttigen van rauw eten, professioneel contact met dieren, frequent tuinieren en het hebben van een kat vergroten deze kans. 18 Het Congenitaal Rubella Syndroom (CRS) is in Nederland uiterst zeldzaam geworden sinds de toevoeging van rubella aan het Rijksvaccinatieprogramma in 1974 bij meisjes van 11 jaar en in 1987 bij alle kinderen. In het jaarverslag 2016 beschrijft het RIVM een vaccinatiegraad van 92% tot 99%, voldoende om te zorgen voor groepsimmuniteit. Hoewel screening voor rubella niet meer verplicht is wanneer een vrouw gevaccineerd is worden de titers nog regelmatig bepaald. 11,19 1.2 Doelmatigheid In Nederland zijn de zorguitgaven sinds 1972 onafgebroken gestegen. Naar verwachting zullen deze kosten door vergrijzing, nieuwe medische technologie en nieuwe behandelingsmogelijkheden tot aan 2030 blijven stijgen tot 19-31% van het BBP. 20 De Nederlandse overheid stuurt daarom onder andere aan op doelmatigheid in de zorg. Alle betrokken partijen dienen mee te denken over hoe de zorgkosten in Nederland houdbaar kunnen worden gehouden, om zo ook in de toekomst iedereen van goede zorg te kunnen voorzien. Medische centra door het hele land worden betrokken in dit proces, met het verzoek onderzoek te doen naar doelmatigheid van zorg. Zijn er nieuwe, goedkopere of efficiëntere vormen van diagnostiek of behandeling beschikbaar die de kwaliteit niet in de weg staan? Zijn bestaande werkwijzen nog wel effectief? Het onderzoek beschreven in dit verslag is een voorbeeld van hoe de afdelingen medische microbiologie en verloskunde in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) bijdrage aan dit nationale doel proberen te leveren. Deze studie is geen onderdeel van een reeds bestaande onderzoekslijn binnen het UMCG, hoewel het wellicht een opstap is naar meer onderzoek om de doelmatigheid van de zorg nog meer te verbeteren. De praktijk wijst uit dat de opbrengst van de TORCH-screening bij congenitale afwijkingen gezien op de echo over het algemeen laag is en het zou nuttig zijn om specifieker te gaan testen. Daarvoor veronderstellen we dat de huidige vorm van screening op congenitale infecties bij zwangere vrouwen met echografisch gevonden foetale afwijkingen niet meer doelmatig is en op een kosten-effectievere manier kan worden toegepast. Met dit onderzoek willen we inzichtelijk maken welke congenitale infectieziekten binnen de TORCH-groep het meest voorkomen, welke afwijkingen op de GUO daarbij gezien worden en of de huidige manier van de screening de meeste effectieve is om deze infecties op te sporen. 4

2. Vraagstelling Deze studie tracht antwoord te geven op de volgende vragen: 1. Is de standaard methode voor TORCH serologie screening bij zwangere vrouwen met echografisch gevonden foetale afwijkingen een efficiënte en/of kosteneffectieve manier om infecties te diagnosticeren bij het ongeboren kind? 2. Is er een alternatief algoritme denkbaar dat de screening effectiever kan maken zonder dat dit lijdt tot gemiste (relevante) diagnoses? Het primaire doel van deze studie is het analyseren van de detectiegraad van TORCHinfecties door middel van de serologiescreening, zoals deze op dit moment wordt uitgevoerd, wanneer dit verwacht wordt op basis van de gevonden echoafwijking. De hypothese die getest wordt is: De TORCH-screening, zoals deze in zijn huidige vorm wordt gebruikt, is géén efficiënt middel om congenitale infecties te diagnosticeren bij zwangere vrouwen met een aangetoonde echoafwijking. 3. Totstandkoming onderzoeksopzet In de literatuur is al veel onderzoek gedaan op het gebied van doelmatigheid rondom de virologische diagnostiek bij echoafwijkingen. Recent is in een Nederlandse literatuurstudie gesuggereerd dat bij polyhydramnion, als geïsoleerde echoafwijking, een volledige TORCHscreening niet meer zinvol is en er uitsluitend nog naar CMV gekeken dient te worden. De studie uit Breda behelst echter slechts een deel van de uitgevoerde TORCH-screeningen, aangezien er ook op basis van andere indicaties getest wordt. 21 De huidige studie is bedoeld om het hele spectrum rondom de TORCH-screening te analyseren. Daarbij is getracht een opzet te bedenken dat met één studie verandering teweeg kon brengen in het te voeren beleid. Alvorens er met het onderzoek begonnen kon worden diende dus bepaald te worden wat de juiste methode was. Hierbij is gezocht naar een methode waarmee de meest zekere conclusies konden worden getrokken. Met behulp van de afdeling Epidemiologie is er eerst gekeken of er gebruik gemaakt kon worden van een Markovketen-model. 22 Deze modellen worden veel gebruikt in de wetenschap om de kosteneffectiviteit van diagnostische middelen of behandelingen te toetsen. Om de bruikbaarheid van deze methode te beoordelen is de studie van Bristow et al. naar de kosteneffectiviteit van de HIV/syfilis-screening als voorbeeld gebruikt. 23 Hierin worden verschillende methoden met elkaar vergeleken om zo te bepalen welke het meest effectief is. Daarnaast is er gekeken naar een studie van Neovius et al. uit 2016 waarin zij drie verschillende methoden van Rhesus-D-screening met elkaar vergelijken. 24 Het idee was om naast de huidige gang van zaken (bij elke echoafwijking een volledige TORCH-screening uit te voeren) een nieuwe richtlijn te maken op basis van bestaande literatuur aangevuld met een experts opinion. Het werd echter snel duidelijk dat deze methode niet haalbaar was, aangezien de beschikbare data uitsluitend retrospectief zijn en er op te veel vlakken geschatte data gebruikt moest worden; dit zou de power van het onderzoek niet ten goede komen. Uiteindelijk is ervoor gekozen om een retrospectief onderzoek uit Bristol (Groot-Brittannië) te reproduceren met onze eigen data. 25 Deze studie geeft een duidelijk overzicht van de gemaakte kosten, de uitkomsten en daarnaast geeft het een duidelijke aanwijzing over hoe er in de toekomst op een andere manier gebruik gemaakt kan worden van de TORCH-screening. Met de huidige studie wordt dezelfde informatie voor de Groningse situatie in kaart gebracht en kan als opstap dienen voor een prospectieve studie om het beleid definitief te kunnen wijzigen. 5

4. Materiaal en methode 4.1 Selectie casus Inclusie criteria: Voor het onderzoek zijn alle TORCH-screeningen geselecteerd over de periode 1 januari 2010 tot en met 2 juli 2016 (de dag van aanleveren). De identificatie van de casus verliep via de database van de afdeling Medische Microbiologie van het UMCG. De identificatie van de juiste casus vond plaats op basis van de afdeling waar de screening werd aangevraagd en vervolgens werden alleen de casus geïncludeerd waarbij in één aanvraag tenminste getest werd op Toxoplasma gondii, CMV, rubella en HSV. Exclusie criteria: Wanneer later in het onderzoek blijkt dat een TORCH-screening niet is aangevraagd in samenhang met een zwangerschap, op basis van een echoafwijking of anderszins niet gerelateerd is aan de studie wordt een casus alsnog geëxcludeerd. 4.2 Verzamelen data Om een compleet overzicht te krijgen van wat er in het UMCG gedaan is in de onderzochte periode werden van alle casus de volgende baselinegegevens verzameld:, geboortedatum, afnamemateriaal (plasma/serum), afnamedatum, afdelingscode. Deze gegevens konden allemaal gehaald worden uit de database van de afdeling Medische Microbiologie. Alle andere, voor het onderzoek relevante, verzamelde informatie wordt hieronder verder beschreven. De uiteindelijke conclusies die in de huidige studie getrokken worden zijn een combinatie van nieuwe informatie uit de eigen data, gecombineerd met kennis uit de bestaande literatuur. 4.2.1 Indicatie De TORCH-screening wordt op basis van op echoscopische gevonden foetale congenitale afwijkingen aangevraagd. Het achterhalen van de exacte indicatie werd gedaan op basis van het echoverslag in Astraia (Astraia Software GMBH, versie 1.24.10), het programma waarin deze informatie wordt opgeslagen. Wanneer het hierin niet terug te vinden was werd teruggevallen op andere programma s waarin gegevens over de zwangerschap beschreven staan zoals Mosos (BMA Bv, versie 12.07) en Poliplus (UMCG), waarin alle patiëntinformatie voor artsen wordt opgeslagen. Om deze indicaties te kunnen vergelijken met bestaande gegevens besloten we te groeperen als in het onderzoek van Halawa et al: 25 1. Verdikte nekplooi/nekoedeem 2. Echodense focus/darmen 3. Ventriculomegalie/hydrocefalie/hydranencefalie 4. Obstetrische cholestase/verhoogd ALAT 5. Polyhydramnion 6. Miskraam 7. Intra-uteriene vruchtdood (IUVD)/slechte neonatale uitkomst 8. Microcefalie 9. Hydrops foetalis/pericardvocht/ascites/pleurale effusie 10. Intra-uteriene Groeirestrictie(IUGR) 11. Overig Deze indicatiegroepen dienen als leidraad voor deze studie. Wanneer blijkt dat in het UMCG andere indicaties worden gebruikt wordt de indeling aangepast. Hierdoor wijkt de indeling 6

uiteindelijk af. In het geval dat er meerdere indicaties van toepassing zijn zal, net als in de studie van Halawa et al., een casus op basis van een experts opinion (dr. A. Elvan-Taspinar, gynaecoloog en dr. S.J. Gordijn, gynaecoloog) onderverdeeld worden bij de meest geschikte indicatiegroep. 4.2.2 TORCH-uitslag Vanuit Poliplus zijn voor alle patiëntes de uitslag van de TORCH-screening verzameld. De uitslagen zijn per titerbepaling in de dataset gecodeerd als positief(1), grens(2) of negatief(0). Voor HSV en parvo B19 worden de titers bepaald met behulp van ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay). Voor de antistofbepaling van toxoplasma en lues gebruikt men CMIA (Chemiluminiscentie Micropartikel Immuno Assay) en voor CMV en Rubella ELFA (Enzyme Linked Fluorescent Assay). De immunoglobulinen (antistoffen) waar naar wordt gekeken zijn eiwitten die worden geproduceerd als de mens in aanraking komt met een antigeen (virus, bacterie etc.). Immunoglobuline M (IgM) wordt vaak als eerste geproduceerd bij een afweerreactie en zijn slechts enkele maanden zichtbaar. Later volgt immunoglobuline G (IgG), dit circuleert vervolgens levenslang als geheugen-antistof in het bloed waardoor dit bij een re-infectie zorgt voor een snelle afweerreactie. In het UMCG bestaat de TORCH-screening altijd uit een serumbepaling van: - IgM en IgG voor toxoplasmose, - IgM en IgG voor rubella, - IgM en IgG voor CMV, - IgM en IgG voor HSV type 1 en type 2 samen én een IgG bepaling voor HSV type 2 alleen. - vrijwel altijd aangevuld met een IgM en IgG voor parvo B19, - en vaak aangevuld met een IgM/IgG bepaling voor Treponema pallidum (lues). Per verwekker is het risico op transmissie verschillend, waardoor vervolgstappen per verwekker kunnen variëren (zie tabel 1). Op basis van deze gegevens en de uitslag van de TORCH-screening wordt bepaald of een patiënte at risk is voor een recente infectie. In deze gevallen zal er vervolgonderzoeken moeten plaatsvinden om transmissie naar de foetus uit te sluiten. 4.2.3 Verificatietesten Voor alle casussen wordt bepaald of er aanvullende diagnostiek heeft plaatsgevonden om de uitslag te verifiëren, en zo ja welke, om zo verticale transmissie aan te tonen. Per verwekker varieert de methode waarmee gewerkt wordt. Vaak wordt er als eerste stap gekeken naar het 12 weeks-serum (standaard afgenomen zwangerenscreening, RIVM), om te bepalen of er een verschil is in samenstelling van de antistoffen. Is er in het 20 weeks-serum sprake van een positieve IgM en een positieve IgG en in het 12 weeks-serum sprake van enkel een positieve IgM noemt men dit seroconversie. Voor CMV en toxoplasmose vindt hierna een zogenaamde IgG-aviditeitstest plaats. Een lage aviditeit past bij een recente (<3 maanden)/primaire infectie. Een hoge aviditeit past bij een infectie van langer geleden, of bij een re-infectie. In de periode waarover gegevens worden verzameld zijn de afkapwaarden omtrent de aviditeit van CMV veranderd, waardoor over het deel tót 2014 andere waarden gehanteerd werden dan de periode erna. 26 Vervolgens kan er bij toxoplasmose, CMV, HSV, rubella en parvo B19 een Polymerase Chain Reaction-test (PCR) uitgevoerd worden op het maternale bloed en vruchtwater dat verkregen wordt via een vruchtwaterpunctie. Bij lues 7

vindt bij positieve serologie verificatie plaats met behulp van de venereal disease research laboratory test (VDRL-test) en een confirmatie blot. CMV-infectie zorgt onder andere door aantasting van het placentaire epitheel, met mogelijk verminderde maternale doorbloeding tot gevolg voor intra-uteriene groeivertraging. 27,28 Op aanvraag wordt er, in het geval van bijvoorbeeld een IUVD of een zwangerschapsafbreking, pathologisch onderzoek op de placenta verricht naar CMV. Standaard bestaat dit in het UMCG uit macroscopisch en microscopisch onderzoek. Kleuring van het weefsel (om viruspartikels aan te tonen) gebeurt alleen als er afwijkingen worden gezien die geassocieerd zijn met een CMV-infectie of wanneer hier specifiek om wordt gevraagd. De uitslag van het pathologisch onderzoek is gezien de omvang van het onderzochte monster nooit 100%- representatief. In de gevallen dat het na verificatie nog niet duidelijk is of er sprake is van verticale transmissie wordt er uitgegaan van de, in de (echo)verslagen of anderszins gedocumenteerde, conclusie van de microbioloog, gynaecoloog en neonatoloog. Wanneer er vervolgens sprake is van een congenitale infectie zal er tot slot gekeken worden naar de ingezette behandeling en wordt de follow-up nagelopen om te kunnen beoordelen of er sprake is van restschade bij het kind. De beoordeling van de restschade gebeurt op basis van de patiëntendossiers en een expert opinion (dr. C.L. Vermont). 4.2.4 Kosten Vanuit de afdeling Medische Microbiologie worden kosten opgevraagd van alle laboratoriumverrichtingen. Via het secretariaat en de afdeling Inkoop worden kosten opgevraagd van de materialen die gebruikt worden voor de afname van de serummonsters, via de Diagnose Behandeling Combinatie (DBC-zorgproducten) worden kosten van overige handelingen opgevraagd. 4.3 METc De studie wordt uitgevoerd volgens de regels zoals beschreven in de Wet Medisch Wetenschappelijk Onderzoek (WMO). Aangezien er geen interventie wordt gepleegd in deze studie, is er geen noodzaak voor uitgebreide toetsing bij de Medisch Ethische Toetsingscommissie. Ter bevestiging is wel toestemming gevraagd, waarvan de goedkeuring terug te vinden is in Bijlage 2. 4.4 Statistiek Voor het verwerken van de verzamelde gegevens in deze studie zal gebruik gemaakt worden van beschrijvende statistiek. Om uitspraken te kunnen doen over de doelmatigheid van de bestaande screening wordt gekeken naar het Number Needed To Screen (NNTS) en de positive predictive value (PPV) van de TORCH-screening. De PPV beschrijft de kans dat er bij een patiënt die at risk is voor een infectie op basis van de serologie ook daadwerkelijk een congenitale infectie gevonden wordt bij het kind. Het NNTS is een maat waarmee men kan berekenen hoeveel screeningen er uitgevoerd moeten worden om één positieve uitslag te vinden. Hoe lager dit geval, hoe doelmatiger de screening is. 5. Resultaten In totaal zijn er 799 patiëntes geïncludeerd bij wie 806 TORCH-screeningen zijn afgenomen. De extra screeningen die zijn verricht dienden als verificatie/controle op een eerder uitgevoerde test en zijn niet als individuele casus meegenomen in de studie, omdat dit de data onterecht had kunnen beïnvloeden. Van de 799 aanvragen verliepen 372 (46,5%) via de 8

polikliniek Prenatale Diagnostiek (PND), 256 (32%) via de polikliniek Verloskunde, 110 (13,8%) via het verloscentrum en 61 (7,7%) via overige subafdelingen van de Obstetrie en Gynaecologie. De meest voorkomende indicaties voor het aanvragen van de TORCHscreening waren respectievelijk; echodense darmen (28,8%), intra-uteriene groeirestrictie (21,7%) en microcefalie (13,0%). Uit de gevonden gegevens blijkt dat de indicaties; verdikte nekplooi/nekoedeem (0%) en obstetrische cholestase/verhoogd ALAT (0,3%) in het UMCG geen standaard indicaties zijn voor een TORCH-screening zoals dat wel het geval is bij Halawa et al. In het UMCG gebeurt dit alleen wanneer er naast deze bevindingen nog een andere indicatie is. Hetzelfde geldt voor miskramen, dit werd in de data ook niet teruggevonden als indicatie. Aangezien er ondanks deze bevindingen toch bij twee patiëntes een TORCH-screening is uitgevoerd op basis van alleen een verhoogd ALAT is deze indicatie wel in het overzicht terechtgekomen. In beide gevallen kwam er niets uit de screening. Verder werd regelmatig (n=23) een TORCH-screening ingezet postpartum wanneer er bij de neonaat een verdenking op een congenitale infectie rees. Deze casus zijn onderverdeeld bij de echoafwijking die eerder al werd gevonden en het restant is in de groep overig beland omdat het veelal onduidelijk was wat de exacte reden was om alsnog een TORCH-screening in te zetten. Als extra indicatiegroep zijn de multipele congenitale afwijkingen (MCA) toegevoegd, omdat bij deze groep in het UMCG desgewenst uitgebreid aanvullend onderzoek wordt verricht. De verdere verdeling van de indicaties is te zien in tabel 2. Tabel 2: Overzicht van het aantal aanvragen voor een TORCH-screening per indicatie Indicatie Totaal % Echodense focus/darmen 230 28,8% Ventriculomegalie/ hydrocefalie/hydranencefalie 68 8,5% Obstetrische cholestase/verhoogd ALAT 2 0,3% Polyhydramnion 64 8,0% Intra-uteriene vruchtdood (IUVD)/slechte neonatale uitkomst 27 3,4% Microcefalie 106 13,3% Hydrops foetalis/pericardvocht/ ascites/pleurale effusie 37 4,6% IUGR 172 21,5% Multipele congenitale afwijkingen 11 1,4% Overig 82 10,3% Totaal 799 100,0% Van de in totaal 799 TORCH-screeningen is er uiteindelijk in zeven gevallen een behandeling gestart en in twee gevallen is er overgegaan op een zwangerschapsafbreking. De casus worden later individueel beschreven. Van belang is om hier op te merken dat er in slechts 1% van alle uitgevoerde TORCH-screeningen sprake is geweest van enige vorm van invloed op het beleid. Technisch gezien ligt dit percentage nog lager, omdat de gestarte behandelingen voor CMV pas postpartum zijn gestart en op basis van aanvullende diagnostiek bij het kind. In tabel 3 worden alleen de geïnfecteerde moeders/kinderen weergegeven die in de TORCHscreening als at risk werden beschouwd. Dit geeft deels een vertekend beeld van de PPV. Er is namelijk voor Parvo (1x) en voor lues (2x) geen serologie verricht met de TORCHscreening, omdat hier sprake was van een reeds bekende infectie bij de moeder. Waren deze wel meegenomen in de screening dan was er (zeer waarschijnlijk) voor Parvo B19 een PPV van 11% geweest en voor lues een PVV van 33,3%. 9

Verwekker At risk Fout -positief na verificatie (specificiteit)* Infectie Moeder (PPV moeder)* Congenitale Infectie (PPV kind) Toxoplasmose 6 4 (66,7%) 2 (33,3%) 0 (0%) Rubella 5 4 (80,0%) 0 (0%) 0 (0%) CMV 24 12 (50,0%) 10 (41,7%) 5 (20,8%) HSV 98 24 (24.5%) 1 (1,0%) 0 (0%) Lues 3 2 (66,7%) 0 (0%) 0 (0%) Parvo B19 18 13 (72,2%) 2 (11%) 1 (5,5%) Totaal 154 57 17 7 Tabel 3: Overzicht van het aantal patiënten at risk, de gevonden maternale- en neonatale infecties en de PPV t.o.v. de casus at risk. *voor zover controle heeft plaatsgevonden Wanneer er via de Obstetrie een aanvraag gedaan wordt voor een TORCH-screening, wordt altijd apart aangegeven of deze inclusief een parvo B19 of lues bepaling dient te gebeuren. Sinds april 2014 wordt in het UMCG, op een enkele uitzondering daargelaten, bij élke TORCH-aanvraag zowel parvo B19 als lues standaard mee getest. Een onderbouwing voor deze wijziging van beleid is niet duidelijk te achterhalen op de verschillende afdelingen. In zes gevallen is er niet getest op IgG-antistoffen van HSV, waarvan bij vijf ook niet op IgMantistoffen. De reden hiervoor was dat er te weinig materiaal was aangeleverd om op te testen. Met diezelfde reden is er eenmaal geen anti-rubella IgG bepaald. (zie tabel 6) Indicatie Toxoplasmose Rubella CMV HSV Parvo B19 lues Echodense 3 1 5 30 5 1 focus/darmen Ventriculomegalie/ hydrocefalie/ hydranencefalie 0 0 2 7 1 0 Obstetrische 0 0 0 0 0 0 cholestase/ verhoogd ALAT Polyhydramnion 0 1 1 1 0 0 Intra-uteriene 0 0 1 2 1 0 vruchtdood (IUVD)/ slechte neonatale uitkomst Microcefalie 1 1 5 16 3 2 Hydrops 0 0 2 6 1 0 foetalis/pericardvocht/ ascites/pleurale effusie IUGR 2 0 3 27 4 0 Multipele congenitale 0 0 2 2 afwijkingen Overig 0 2 3 7 3 0 Totaal (% van totaal) 6 (0,8%) 5(0,6%) 24(3,0%) 98(12,3%) 18(2,4%) 3(0,7%) Tabel 4: Aantal casus at risk voor een infectie op basis van de TORCH-screening per indicatie 10

5.1 Toxoplasmose Voor een toxoplasmose-infectie zijn patiëntes als at risk beschouwd wanneer er uit de TORCH-screening een positieve (of grenswaarde) uitslag voor IgM werd gevonden, met al dan niet een positieve IgG. In deze studie was dit in zes van de totaal 799 patiëntes het geval (0,8%). Er werden bij deze zes casus, én bij drie casus die op basis van de TORCH-screening niet at risk waren voor een toxoplasmose-infectie, in totaal 16 keer opnieuw een IgM en IgG bepaald in het 12 weeks-serum of in een nieuw monster. Daarnaast is er bij vier patiëntes een aviditeitstest gedaan, waarvan drie in het 20 weeks-serum en één in het 12 weeks-serum. Bij twee patiëntes is er ook een PCR uitgevoerd op het vruchtwater. In vier van de zes casus die at risk waren bleek na verificatie geen sprake te zijn van een primaire of recente toxoplasmose-infectie. Er was in deze vier gevallen geen sprake van een seroconversie, de gemeten aviditeit was hoog en de uitgevoerde PCR was ook negatief. Bij de twee overige casus was er op basis van de was er wel sprake van een actieve toxoplasmose-infectie bij de moeder. Zij testten beiden een positieve IgM en IgG voor toxoplasmose bij het 20 weeks-serum. Bij één van hen waren deze waarden gelijk in het 12 weeks-serum met in beide monsters een lage aviditeit. Dit laatste duidt erop dat er een trage afweerreactie plaatsvindt. De PCR van het vruchtwater was negatief op toxoplasmose, maar dit sloot een infectie nog niet 100% uit. Geconcludeerd is dat de moeder waarschijnlijk vroeg in de zwangerschap een primo-infectie heeft doorgemaakt waardoor, gezien het moment van infectie én de negatieve PCR de kans op een congenitaal geïnfecteerd kind minimaal is. De moeder werd terugverwezen naar haar oorspronkelijke verloskundige. Er zijn geen controlegegevens van het kind beschikbaar omdat de patiënte niet in het UMCG bevallen is en het kind is hier niet voor controle geweest. Na afloop van de zwangerschap informeerde de moeder het UMCG telefonisch over het verdere, ongecompliceerde beloop van haar zwangerschap, bij haar dochter zijn geen afwijkingen gevonden. Deze moeder werd verwezen voor een GUO vanwege gevonden echodense darmen in de eerste lijn. In de tweede casus kwam de patiënte vanwege een verdenking op ventriculomegalie bij 20+6 weken zwangerschapsduur, bij de GUO bleek hiervan echter geen sprake van. Wel werden er echodense darmen gevonden waarvoor de TORCH-screening is ingezet. Er was sprake van seroconversie van IgG die in het 12 weeks-serum nog negatief was. Op basis van de testuitslagen werd een primo toxoplasmose-infectie vastgesteld, welke volgens de beoordeling van de microbioloog waarschijnlijk tussen de zes en negen weken zwangerschapsduur is ontstaan. De PCR van het vruchtwater was ook in deze casus negatief en ook in deze casus was geen sprake van transmissie naar de foetus. Het kindje werd zonder aantoonbare afwijkingen geboren, er werden twee titerbepalingen bij de neonaat verricht en deze waren beide negatief voor IgM en positief voor IgG. Geen van de patiëntes behoefden verdere behandeling. 5.2 Rubella Voor rubella werden casus als at risk beschouwd wanneer zij een positieve, of grenswaardeuitslag voor IgM hadden. In de hele dataset waren dit vijf (<1%) van alle casus. 694 casus (86,9%) waren negatief voor IgM en positief voor IgG en 37 casus (4,6%) lieten een grenswaarde IgG zien bij een negatieve IgM. Van deze groep kan worden verwacht dat ze immuun zijn voor rubella, zeer waarschijnlijk dankzij het Rijksvaccinatieprogramma. Van de vijf casus die als at risk werden beschouwd is in vier gevallen actief geverifieerd op rubella. Bij alle vier bleek de titerbepaling fout-positief. Bij de casus waar geen verificatie 11

plaatsvond voor de grenswaarde IgM, werd de indicatie (foetale anemie) op basis waarvan de TORCH-screening werd aangevraagd verklaard door een mogelijk aanwezige thalassemie. Verwekker Toxoplasmose Toxoplasmose Reden verdenking Echodense darmen Echodense darmen Testuitslag Behandeling Uitkomst PCR vruchtwater negatief PCR vruchtwater negatief CMV*** IUGR Seroconversie tussen 12 en 20 weken CMV*** CMV*** CMV*** Echodense darmen Microcefalie met ventriculmegalie Microcefalie met ventriculmegalie IgM bij herhaling positief PCR vruchtwater positief IgM/IgG positief bij 26 weken n.v.t. n.v.t. Ganciclovir ** n.v.t. 6 weken Valganciclovir* Gestart met Ganciclovir i.v. * Geen afwijkingen Geen afwijkingen Vooralsnog geen afwijkingen in afwachting van follow-up Zwangerschapsafbreking Eenzijdig matig gehoorverlies en matig-gemiddelde taalontwikkeling. Ernstige congenitale afwijkingen met overlijden tot gevolg Geen restschade CMV*** Primo 1 e trimester PCR urine kind positief n.v.t. CMV Polyhydramnion PCR urine kind n.v.t. Geen afwijkingen negatief CMV MCA n.v.t. n.v.t. Afbreking zwangerschap bij chromosoom 14 afw. CMV Acites IgM negatief bij 12 weken en aviditeit hoog CMV IUVD Placenta pathologie duidt niet op infectie n.v.t. n.v.t. Congenitale afwijkingen niet te relateren aan CMVinfectie n.v.t. CMV MCA n.v.t. n.v.t. zwangerschapsafbre king HSV n.v.t. Serologie n.v.t. Geen afwijkingen positief Parvo B19*** Ascites en nekoedeem PCR serum positief Intra-uteriene transfusie * Geen restschade Parvo B19*** Primo 1 e trimester n.v.t. n.v.t. Geen afwijkingen Tabel 5: Overzicht van gevonden congenitale infecties (*Adequate behandeling. **Behandeling inadequaat *** Congenitale infectie) 12

5.3 Cytomegalovirus Van de 799 patiëntes waren er op basis van de TORCH-screening 24 at risk voor een primo CMV-infectie. Dit waren alle patiëntes bij wie in de TORCH-screening een positieve IgM (16) of een grenswaarde IgM (8) liet zien, ongeacht de IgG bepaling. Aangezien een CMVinfectie niet alleen schade kan aanbrengen bij een primo-infectie moet men hier ook bedacht zijn op een re-infectie. Daarom werd er voor CMV veel vaker een verificatietest uitgevoerd, ook bij casus waar een negatieve IgM met een positieve IgG werd gevonden. Het ging in deze casus vaak om een herhaling van het onderzoek later in de zwangerschap, dit is in totaal bij 31 niet at risk zijnde casus gebeurd en deze bleken allemaal negatief. Bij 13 van de 24 casus die at risk waren op basis van de serologie bleek na verificatie dat er geen sprake was van een actieve CMV-infectie bij de moeder en daarmee ook geen congenitale infectie. In één casus is er wel sprake van een infectie maar zijn er verder geen gegevens, er is in het UMCG een TORCH-screening ingezet met een positieve IgM en IgG voor CMV om onduidelijke redenen, nadien is patiënte niet meer geweest, waarschijnlijk omdat ze uit een andere regio kwam en elders wellicht onder controle is gekomen. Van de resterende tien casus was er wel sprake van een maternale infectie, waarbij bij de helft sprake was van transmisse. In de vijf gevallen waar géén transmissie werd aangetoond is dit uit de aanvullende diagnostiek (in de vorm van PCR s in het vruchtwater, in de urine van het kind of aan de hand van pathologisch onderzoek) en de dossiers op te maken. Twee van hen bevielen van een gezond kind na het doormaken van een primo infect het eerste trimester. Twee andere patiëntes kozen voor zwangerschapsafbreking na aanleiding van MCA op de GUO. Deze afwijkingen waren bij één van hen, op basis van pathologisch en genetisch onderzoek, te verklaren viel door een chromosoom 14-afwijking. Bij de andere patiënte werd gedacht aan een andere, al dan niet genetische, syndromale aandoening. Bij de laatste casus werd, na het constateren van een IUVD, bij de moeder een TORCH-screening verricht waar een grenswaarde IgM en een positieve IgG werd gevonden zonder dat er sprake was van een congenitale infectie. Van de vijf casus waar wél sprake was van transmissie waren de gevonden echo afwijkingen respectievelijk geen afwijking, een IUGR, echodense darmen en tweemaal microcefalie i.c.m. ventriculomegalie. Een overzicht: Bij casus 1 was er geen sprake van een echoafwijking. In deze casus werd in het eerste trimester al een primo-infectie vastgesteld. De ouders wensten geen invasieve diagnostiek, waarna postpartum alsnog een congenitale CMV-infectie werd bevestigd. Het kindje ontving geen behandeling en in de bekende follow-up (>3 jaar) is er geen restschade gevonden. In casus 2 met echodense darmen besloten de ouders, gezien de termijn van de zwangerschap (22 weken) en na consultering van een kinderarts, tot zwangerschapsafbreking. Ze waren dusdanig geschrokken van de mogelijke gevolgen dat zij geen andere keuze zagen. Bij casus 3, de eerste casus met microcefalie en ventriculomegalie, was de patiënte al 35 weken zwanger. Hierdoor hadden de aanvullende onderzoeken die plaatsvonden, waar de congenitale CMV-infectie uit naar voren kwam, geen gevolgen voor het beleid in de zwangerschap. De patiënte bleef tot aan de bevalling onder controle om de ventriculomegalie te monitoren. Na de geboorte werd het kind gedurende zes weken adequaat behandeld met Valganciclovir. Van deze casus is drie jaar follow-up bekend, waarin naar voren komt dat er sprake is van licht tot matig gehoorverlies aan het linker oor en een gemiddelde taalontwikkeling. 13

In casus 4, de tweede casus met microcefalie en ventriculomegalie, werden de echoafwijkingen al gevonden bij een zwangerschapsduur van 20 weken. De ouders zagen in dit geval bewust af van verdere perinatale (invasieve) diagnostiek. Bij een termijn van 26 besloten de ouders alsnog een TORCH-screening af te laten nemen waarmee (samen met een aviditeitstest en de afwijkingen) een primo-infectie bij de moeder kon worden vastgesteld en i.c.m. de echoafwijkingen een congenitale CMV-infectie vrijwel zeker werd. Door de termijn waarbij hier de CMV-infectie uiteindelijk werd vastgesteld was er ook hier geen ruimte voor een beleidswijziging. Bij een termijn van 40+6 weken werd het kind geboren met zeer ernstige cerebrale afwijkingen met een respiratoire insufficiëntie door een parese van de rechter diafragmahelft. Er werd direct gestart met beademing en er werd na bevestiging van de CMV-infectie ook hier gestart met Ganciclovir. De parese werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door de ontwikkelingsachterstand van de hersenen ten gevolge van de CMVinfectie. Bij een leeftijd van zes weken is het kindje overleden aan de gevolgen van deze infectie. Casus 5, de laatste casus waarbij een congenitale CMV-infectie is gevonden, werd de patiënte verwezen in verband met een IUGR, in het bijzonder ook een klein caput, duidend op een microcefalie. De verificatie vond plaats aan de hand van het 12 weeks-serum waar tevens een positieve IgM én IgG gevonden werd voor CMV. De aviditeit liet een verschil zien van laag avide bij 12 weken en hoog avide bij 21 weken. Patiënte werd uitgelegd wat de mogelijke gevolgen van een congenitale CMV-infectie zijn, zij opteerde niet voor verdere invasieve diagnostiek of voor zwangerschapsafbreking. Na de geboorte liet pathologisch onderzoek van de placenta geen afwijkingen zien. In de urine werden wel hoge concentraties viraal DNA gevonden, duidend op een congenitale CMV-infectie. Er was in deze casus sprake van een sociaal gecompliceerde situatie. Er werd behandeling met Ganciclovir voorgesteld en ook gestart maar later ook weer gestaakt, waardoor er in deze casus geen sprake is van een adequate behandeling. Twee maanden na de geboorte werd met behulp van Brainstem Evoked Response Audiometry (BERA) een eenzijdig gehoorverlies gevonden, echter is dit een bekend verschijnsel binnen de familie. Bij een follow-up van één jaar (meest recente controle) lijkt het gehoor beiderzijds normaal en komt de spraak-/taalontwikkeling goed op gang. Verdere follow-up van het gehoor en de taalontwikkeling zal nog moeten uitwijzen of dit kind blijvende schade heeft van de doorgemaakte CMV-infectie. 5.4 Herpes Simplex Virus Van alle 794 casus die getest warden op HSV type 1 of type 2 zouden op basis van de serologie 98 casus (12,3%) als at risk kunnen worden beschouwd. Dit zijn de casus bij wie er een positieve/grenswaarde IgM werd gevonden bij een negatieve IgG voor type 2 of voor de gecombineerde IgG type 1 en 2 bepaling. Op basis van de literatuur is de kans op transmissie uiterst klein, mede door het moment van afnemen (vaak rond de 20 weken). Toch werd in deze groep nog 23 keer een aanvullende titerbepaling gedaan in het 12 weeks-serum of in een nieuw monster. In vijf casus is een PCR op het serum verricht, zonder een positieve uitslag. Er werd bij slechts één casus een primo herpes simplex virusinfectie gevonden bij de moeder. In deze casus was er sprake van opname van de patiënte vanwege ziekteverschijnselen bij de moeder en er werden bij echografie geen afwijkingen gevonden. De herpesinfectie, gevonden bij 32 weken zwangerschap, had geen gevolgen voor het verdere beleid. Bij 36 weken was er geen sprake meer van een actieve infectie en de patiënte is in eerste lijn bevallen. 14

5.5 Humaan Parvo B19 Zoals het onderzoek van De Jong et al. beschrijft is het risico op verticale transmissie van een parvo B19 virus alleen aanwezig bij primaire infecties. Daarom zijn alleen casus met een positieve IgM zonder positieve IgG at risk voor een congenitale infectie. Het kan natuurlijk zo zijn dat ten tijde van de TORCH-screening er al wel IgG antistoffen zijn aangemaakt, maar dat er tijdens de huidige zwangerschap sprake is geweest van een primo-infectie. Daarom moet ook in deze groep (casus positief voor IgM èn IgG) gekeken worden naar het 12 weeksserum. Er zijn van de 799 geïncludeerde casus 744 (93,1%) ook gescreend op parvo B19. Van deze 744 casus waren er 18 casus (2,4%) at risk voor een actieve parvo B19-infectie. In 13 van deze casus werd een parvo-infectie uitgesloten met behulp van het 12 weeks-serum, dan wel met een PCR op het plasma. Van vier casus is geen informatie over aanvullende diagnostiek beschikbaar, volgens de verslagen is er echter geen sprake van een infectie noch waren er afwijkingen bij de geboorte. Bij één van de 18 casus die at risk waren werd een primo parvo B19-infectie vastgesteld. Er was bij de GUO sprake van ascites en nekoedeem, duidend op een anemie. De patiënte is doorverwezen naar het Leiden Universitair Medisch Centrum (LUMC), daar verbleef patiënte één nacht ter observatie en ontving zij een intra-uteriene bloedtransfusie. Nadien bleef de patiënte afwisselend onder controle in het LUMC en in het UMCG. Op de controles was bij echografie geleidelijk herstel zichtbaar van de ascites en andere oedeemvorming. Het kindje is geboren in het LUMC, zonder restschade. Naast deze laatste casus bevatte de dataset nog één casus bij wie in een ziekenhuis elders een primo parvo B19-infectie werd vastgesteld en om die reden kwam patiënte in het UMCG voor controle. Bij de GUO in het UMCG werd bij de foetus een microcefalie vastgesteld en om die reden werd er alsnog een TORCH-screening afgenomen (zonder Parvo B19), om die reden kwam deze casus in de dataset terecht. Bij de echo s waren geen afwijkingen te zien in de flow van de midcerebrale-arterie en waren er dus geen aanwijzingen voor anemie ten gevolge van de parvo B19-infectie. Hierdoor was doorverwijzing naar het LUMC niet noodzakelijk. Uiteindelijk is patiënte in het UMCG bevallen van een kindje zonder afwijkingen. 5.6 Lues Tot slot werden 402 (50,3%) patiëntes naast de standaard TORCH-screening ook gecontroleerd op lues. Hiervan vonden 349 testen (86,8%) plaats in de afgelopen 2,5 jaar. Van de in totaal 402 uitgevoerde testen waren drie uitslagen positief en daarmee at risk voor een (primo) lues-infectie. In twee van deze drie gevallen bleek uit de VDRL-test en de confirmatie blot dat er sprake was van een in het verleden doorgemaakte lues-infectie. In de derde casus die at risk was, was al bekend dat de patiënte in het 12 weeks-serum een actieve lues had, waarvoor zij adequaat is behandeld met penicilline. Postpartum is het kind getest op lues, waarbij passieve overdracht van maternale antistoffen werd aangetoond. Bij alle drie de gevallen werd een kindje geboren zonder aanwijzingen voor congenitale lues. Naast deze casus bevatte de onderzochte populatie nog één patiënte bij wie er met de TORCH-screening niet op lues werd getest vanwege een reeds bekende lues-infectie. De moeder was in deze casus seropositief voor lues in het 12 weeks-serum en werd hiervoor eerst behandeld met Penidural i.m., de titers daalden, maar niet voldoende. Daarop werd gestart met Benzyl penicilline met een goede respons. Bij de geboorte bleek na vervolg onderzoek dat er geen sprake van een congenitale lues, het kindje is overleden aan de gevolgen van een AVSD en hydrocefalie waar geen oorzaak voor werd gevonden. 15

5.7 Kosten De tabellen 5 en 6 geven een compleet overzicht van alle kosten die er gemaakt zijn betreffende de TORCH-screening. Alle kosten die gemaakt zijn voor de titerbepalingen in de oorspronkelijke aanvraag staan in tabel 6, in totaal gaat dit om 200.021,35. Daarnaast werd er voor 14.232,60 aan controle onderzoek uitgevoerd. (zie tabel 7) Dit brengt het totaal van de kosten over een periode van 6,5 jaar in het UMCG op 2.14253,95 met een gemiddelde van 32.962,14 per jaar, waarbij er in de laatste jaren meer én uitgebreider gescreend (van ±100 per jaar in 2010 tot mogelijk 150 in 2016) wordt dan de jaren daarvoor. Zo is er in 2015 bij alle 141 casus naar alle zes ziektes getest, dit heeft in totaal 36.925,08 gekost ten opzichte van 25.536,59 in 2010. Dit is een stijging van 44,6% in de jaarlijkse kosten, wanneer men rekent met gelijke kostprijzen in deze verschillende jaren. Bepaling Totaal Positief Grens Negatief Niet bepaald Kostprijs p/s Totale kosten Lues 402 3 0 399 397 14,59 5865,18 HSV type 1 en 794 93 54 647 5 26,85 21318,90 2 IgM HSV type 1 en 793 481 8 304 6 26,85 21292,05 2 IgG HSV type 2 793 43 5 745 6 26,85 21292,05 IgG CMV IgM 799 16 8 775 18,59 14853,41 CMV IgG 799 319 9 471 18,59 14853,41 Parvo B19 IgM 744 8 10 726 55 26,85 19976,40 Parvo B19 IgG 744 547 2 195 55 26,85 19976,40 Rubella IgM 799 2 3 794 18,59 14853,41 Rubella IgG 798 698 37 63 1 18,59 14834,82 Toxoplasmose 799 8 1 790 18,59 14853,41 IgM Toxoplasmose 799 116 4 679 18,59 14853,41 IgG afnamekosten 799 1,50 1198,50 Totaal 200021,40 Tabel 6: Totale kosten: Overzicht van het totale aantal uitgevoerde bepalingen in de standaard TORCHscreening De afnamekosten konden voor een deel achterhaald worden en zijn geschat op 1,5 euro per TORCH-screening. Dit gaat om de kosten van het gebruikte materiaal, deze kosten zijn niet variabel voor het aantal bepalingen er werden gedaan, omdat voor elke TORCH-screening dezelfde hoeveelheid serum is afgenomen. Arbeidskosten zijn in deze berekeningen niet meegenomen omdat deze niet te achterhalen zijn door onder andere inkomsten verschillen per medewerker. Naast deze arbeidskosten zijn er bij een aantal patiëntes nog herhaaldelijk aanvullende echo s gedaan. Deze zijn echter niet altijd te verbinden met een TORCH-infectie, de kosten die hiervoor gemaakt zijn, zijn daarom niet meegenomen in de berekening. 16

Verificatietesten Totaal uitgevoerd Kostprijs p/s Totale kosten Titerbepalingen: Toxoplasmose IgM 16 18,59 297,44 Toxoplasmose IgG 16 18,59 297,44 Rubella IgM 8 18,59 148,72 Rubella IgG 9 18,59 167,31 CMV IgM 44 18,59 817,96 CMV IgG 45 18,59 836,55 HSV type 1 en 2 IgM 23 26,85 617,55 HSV type 1 en 2 IgG 23 26,85 617,55 HSV type 2 IgG 23 26,85 617,55 Parvo B19 IgM 23 26,85 617,55 Parvo B19 IgG 25 26,85 671,25 Lues 6 14,59 87,54 Aanvullend: CMV aviditeitstest 24 18,59 446,16 CMV PCR 14 43,94 615,16 Parvo B19 PCR 14 43,94 615,16 Toxoplasmose aviditeitstest 4 18,59 74,36 Toxoplasmose PCR 3 55,41 166,23 Lues Confirmatie Blot 8 70,43 563,44 Lues VDRL 8 12,42 99,36 HSV PCR 5 43,94 219,70 Rubella PCR 4 43,94 175,76 PCR kind 5 43,94 219,70 vruchtwaterpunctie 6 865,11 5190,66 extra bloedafname 35 ± 1,50 52,50 Totaal 14232,60 Tabel 7: Kostenoverzicht van de uitvoerde aanvullende diagnostiek Toxoplasmose Rubella CMV HSV Lues* Parvo B19* Totaal aantal screeningen 799 799 799 794 403 746 NNTS Moeder 400-80 794 202 373 NNTS Kind - - 160 - - 373 Kosten per screening 37,18 37,18 37,18 80,55 14,59 53,70 Kosten per gevonden congenitale infectie - - 5.948,80 - - 20.030,10 Tabel 8: Number Needed To Screen per geïnfecteerde moeder /congenitale infectie *inclusief de niet bepaalde, maar reeds bekende infecties. 17

5.8 Number Needed To Screen Zoals tabel 8 laat zien zijn er grote verschillen in het NNTS van de verschillende verwekkers. De niet ingevulde cellen geven aan dat de NNTS hier niet te berekenen is, omdat hier geen infectie gevonden is. Er is een groot verschil te zien tussen screening op de verschillende verwekkers, een tienvoudig verschil van 794 bij de HSV tot 80 bij CMV. Worden de gemiddelde kosten te samen berekend, dan zijn de kosten per gevonden congenitale infectie met de huidige werkwijze 30.607,70. Met de huidige manier van screening is de PPV van de serologische uitslag voor een infectie bij de moeder het hoogst voor CMV (41,8%) gevolgd door toxoplasmose (33,3%). De PPV is voor de kinderen nog lager en bij toxoplasmose, rubella, HSV en lues in deze studie zelfs nul. (zie tabel 3) 6. Conclusie Een eerste conclusie die in deze studie getrokken kan worden is dat er, ondanks veel aandacht in de politiek en media, onder medische professionals veel onduidelijkheid is over de kosten van diagnostiek. Gedurende de studie heeft het flink wat tijd in beslag genomen, via veel verschillende afdelingen, om te komen tot de kostprijs van de TORCH-screening en eventuele andere diagnostiek. Er wordt in het UMCG heel uitgebreid onderzoek verricht wanneer er op basis van afwijkingen tijdens de GUO een verdenking is op een TORCH-infectie. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van zaken die met zekerheid anders kunnen en wat deze wijzigingen in het huidige beleid jaarlijks aan besparing kunnen opleveren. De genoemde besparing is de besparing in het UMCG, gebaseerd op 150 uitgevoerde TORCH-screeningen per jaar. 6.1 Conclusie ten aanzien van Toxoplasmose Gezien het minimale aantal gevonden maternale toxoplasmose-infecties, is de verzamelde data suggestief voor een overmatig uitgevoerde screening. De gegevens laten duidelijk zien dat congenitale toxoplasmose in Noord-Nederland een zeer zeldzame aandoening is. Op basis van de gevonden data is echter niet een concrete wijziging van beleid voor te stellen. Een mogelijk alternatief is dat screening op toxoplasmose vooraf gegaan kan worden door een risicoanalyse aan de hand van al dan niet aanwezige risicofactoren. 16 6.2 Conclusie ten aanzien van rubella Al in 1999 lieten onderzoekers zien wat de positieve effecten waren van het Rijksvaccinatieprogramma op de bescherming tegen rubella in Nederland. 29 Gezien de gegevens van RIVM betreffende de vaccinatiegraad in Nederland, is het vreemd dat er tot op heden nog steeds op zo een grote schaal wordt getest voor rubella. Een beleidswijziging op dit gebied is dan ook noodzakelijk. Er moet natuurlijk rekening gehouden worden met het feit dat er in Nederland inwoners zijn die zich op basis van geloofsovertuiging niet laten vaccineren, hetzelfde geldt voor immigranten die het Rijksvaccinatieprogramma (nog) niet hebben doorlopen. De data uit de huidige studie laten daarnaast overduidelijk zien dat rubella in het verzorgingsgebied van het UMCG geen rol meer speelt, geen enkele van de 799 onderzochte casus had immers een rubella-infectie. Daarom is er in elk geval één denkbaar alternatief te verzinnen om het beleid omtrent rubellascreening bij zwangere vrouwen met een echoafwijking te wijzigen. Wanneer specialisten ervoor kiezen om patiëntes alleen te screenen als zij zelf aangeven niet gevaccineerd te zijn en bij zwangere immigranten, zou betekenen dat, uitgaande van een 92% vaccinatiegraad, jaarlijks 5.130,84 bespaard wordt. Hierbij bestaat het risico dat patiëntes niet zeker weten of zij gevaccineerd zijn, ook in die gevallen zal er dan alsnog voor rubella getest moeten worden. 18

6.3 Conclusie ten aanzien van Cytomegalovirus Net als eerdere onderzoeken in andere landen hebben uitgewezen zijn de data uit deze studie een aanwijzing voor het vasthouden aan standaard screening op CMV. 10,30 Gezien de, mogelijk, zeer ernstige gevolgen van deze infectie is het van belang dat deze tijdig wordt vastgesteld, zodat ouders de gelegenheid hebben hier eventuele consequenties aan te verbinden. Zoals uit de data blijkt, is maar in één van de 799 casus, op basis van de TORCHscreening gedurende de zwangerschap, het beleid gewijzigd. Twee van de vijf gevonden congenitale infecties werden pas na 24 weken zwangerschap geconstateerd waardoor de screening hier geen invloed meer had op het te voeren beleid. Het opsporen van deze diagnoses kan echter postpartum gevolgen hebben, in de vorm van behandeling bij de neonaat. Mogelijk dient er eerder gescreend te worden op CMV om zo ook deze gevallen tijdig te kunnen opsporen. Jacquemard et al. deden al onderzoek om CMV intra-uterien te gaan behandelen door oraal Valacilovir toe te dienen bij de moeder, waardoor zowel in het maternale als in het foetale bloed therapeutische waardes ontstonden. 31 Als deze behandelingsmethode op termijn beschikbaar wordt in Nederland, na voldoende onderzoek naar de effectiviteit hiervan, biedt dit veel perspectief voor de uitkomst van de nu nog intrauterien onbehandelde infectie. 6.4 Conclusie ten aanzien van Herpes Simplex Virus Zoals te beoordelen aan de hand van de uitslagen in de TORCH-screening is HSV in Nederland een veel voorkomende infectie. Beoordeling van de immuunstatus van een patiënte geeft daarom vaak een positief testresultaat, echter is de kans op een congenitale infectie met HSV erg klein. 3 In het merendeel van de casus waar een positieve IgM voor HSV is gevonden werd de TORCH-screening aangeduid als geen bijzonderheden, omdat op het moment van waarneming deze al dan niet actieve infectie niet als gevaar voor de foetus beschouwd wordt. Op basis hiervan kan gesteld worden dat standaard screening op HSV bij het vinden van een echoafwijking geen doelmatig beleid is. In het UMCG vindt er alleen een actieve wijziging in het beleid plaats op het moment dat er rond de geboorte sprake is van een actieve, genitale herpes simplex virusinfectie. Op basis van de data uit deze studie kunnen we stellen dat screenen op HSV geen onderdeel hoeft te zijn van de standaard TORCH-screening. In geen van de onderzochte casus heeft het screenen op HSV immers invloed gehad op het te voeren beleid. Het staken van de standaard screening op HSV bij een gevonden echoafwijking zorgt in het UMCG voor een besparing van minimaal 12.082,50 per jaar. Men moet wél bedacht blijven op een actieve HSV-infectie gedurende de bevalling, dit is echter reeds bestaand beleid. 6.5 Conclusie ten aanzien van Parvo B19 De behandeling met intra-uteriene transfusie berust op de gedachte dat foetale anemie bij een parvo B19 ontstaat door een aplasie van het beenmerg. Door dit tekort op te heffen met rode bloedcellen van een donor herstelt de anemie. 32 Aangezien parvo B19 op dit moment de enige verwekker is in de TORCH-screening waar ook intra-uterien voor behandeld kan worden is het onnodig missen van deze diagnose ontoelaatbaar. 33 Wanneer hierop adequaat gescreend wordt, hoeft dit niet te leiden tot hogere kosten. De echoafwijkingen passend bij een parvo B19-infectie (foetale anemie, ascites en ventriculomegalie) zijn erg suggestief voor deze verwekker, waardoor niet bij alle echoafwijkingen hierop getest hoeft te worden. Men dient wel te waken voor onderdiagnosticering omdat de fase waarin zich een hydrops foetalis ontwikkelt moet zien te voorkomen. In die situatie is de prognose namelijk slechter en het behandel/controleproces duurder. 19

6.6 Conclusie ten aanzien van Lues De plaats van de screening op lues in de standaard TORCH-screening is twijfelachtig. In Nederland wordt er standaard gescreend op lues in het eerste trimester. Van de 799 onderzochte casus waren er twee patiëntes met een congenitale lues-infectie. Aangezien beide gevallen al bekend waren dankzij de screening in het eerste trimester heeft het screenen op lues samen met de TORCH-screening geen bijdrage geleverd. 7. Discussie Gezien het aantal casus beschreven in deze studie is dit onderzoek representatief voor de populatie die valt onder het verzorgingsgebied van het UMCG. Deze studie bevestigt de reeds bestaande gedachte dat de TORCH-screening doelmatiger kan worden toegepast. Gekeken naar het grote verschil in NNTS kan gesteld worden de doelmatigheid van de huidige screening per wekker erg varieert. Om in de toekomst te komen tot een doelmatigere manier van screening zal zowel de NNTS als de PVV respectievelijk omlaag en omhoog moeten voor parvo, toxoplasmose en lues. Zoals beschreven in eerdere studies is het standaard screenen op HSV, zoals dit in het UMCG nog steeds gebeurt, feitelijk achterhaald. 10 Screening voor rubella is in Nederland niet meer geïndiceerd als iemand gevaccineerd is. 10,11 Op basis van deze gegevens uit de huidige studie en de genoemde literatuur kan daarom gesteld worden dat er niet meer op deze twee verwekkers gescreend hoef te worden (mits iemand gevaccineerd is voor rubella). Geen van de 64 casus uit de huidige studie waar een TORCH-screening werd afgenomen vanwege een polyhydramnion was te linken aan een congenitale infectie. Dit onderschrijft de conclusies van Pasquini et al. en Fayyaz en Rafi, zij concluderen dat screenen op TORCHinfecties bij polyhydramnion als geïsoleerde marker niet zinvol. 34,35 Daarom zouden we dit in het UMCG ook niet meer moeten doen. Halawa et al. concludeerden al dat screening op toxoplasmose geen vast onderdeel meer zou moeten zijn in de TORCH-screening omdat deze infectie in hun populatie niet werd gevonden. Zij stellen dat er alleen nog gescreend dient te worden als er een aannemelijke kans op blootstelling is óf bij mogelijke foetale manifestaties. 25 In de huidige studie zien we slechts twee casus met een maternale infectie, zonder verticale transmissie, waardoor diezelfde beleidswijziging hier ook doelmatig zou zijn. Screening op toxoplasmose, maar ook op parvo B19 en lues, zal dus op basis van een nieuw algoritme doelmatiger moeten. Hiervoor dan de NTTS van CMV(80) als leidraad dienen. Deze studie is een goede opzet voor een landelijk, prospectief onderzoek op basis waarvan het beleid voor screening op toxoplasmose, parvo B19 en lues ook definitief gewijzigd kan worden. In deze studie zou men de TORCH-screening eerst op basis van het huidige beleid moeten blijven uitvoeren, maar daarnaast ook anamnestisch aanvullende informatie moeten verzamelen bij de patiënt. Met deze aanvullende gegevens de echoverslagen én de uitslag van de TORCH-screening kan dan beoordeeld worden of bij gebruik van het nieuwe algoritme, op basis van een risicoprofiel, doelmatiger gewerkt kan worden terwijl de kwaliteit van de zorg gelijk blijft. Het bepalen van dit risicoprofiel (zoals te zien in bijlage 3) kan dan een nieuwe leidraad worden in de diagnostiek rondom de TORCH-infecties. Aan de gegevens die verzameld zijn met het risicoprofiel kan men nog kennis uit de bestaande literatuur toevoegen. Door de studie uit te voeren op basis van gegevens uit ziekenhuizen door het hele land kan men een predictiemodel voor het nieuwe algoritme maken dat op heel Nederland van toepassing is. 36 20

Doordat de kostprijs gedurende de afgelopen jaren veranderd is, laat deze studie niet exact zien hoeveel kosten er gemaakt zijn voor de TORCH-screening. Doordat de kosten echter gebaseerd zijn op de huidige kostprijs, zijn de vermeldde gegevens wel representatief voor de te verwachten besparing. Verder onderzoek dient gedaan te worden naar het moment waarop we screenen voor CMV. Is het de moeite waard om al bij het eerste trimester te screenen voor CMV? De Vries et al. deden al onderzoek naar de prevalentie en risicofactoren in Nederland en toonden aan dat in regio s waar veel kinderen wonen de infectiekans groter is. Verder was de incidentie hoger in regio s waar veel niet-westerse immigranten wonen. 37 Daarnaast moet er verder onderzoek komen naar wanneer er wèl en wanneer er níét op toxoplasmose gescreend hoeft te worden. In hoeverre heeft de screening op lues een positieve bijdrage als er ook al in het eerste trimester op getest is en moet parvo B19 inderdaad vast onderdeel blijven van de TORCH-screening? Of kan dit in specifieke gevallen worden aangevraagd? Als we ervoor wil zorgen dat de zorgkosten houdbaar blijven, is het noodzaak om het kostenbewustzijn van artsen bij verschillende verrichtingen op een beter niveau te brengen. Dit zou onder andere kunnen met tussentijdse scholing of gedurende opleiding. Bewustzijn van de kosten hoeft geen consequenties met zich mee te brengen over wie al dan niet in aanmerking komt voor een bepaalde vorm van behandeling of diagnostiek, maar kan een arts wel aan het denken zetten om tot nieuwe inzichten te komen naar effectievere methoden. Acknowledgements Graag dank ik dr. A.D.I. van Asselt, dr. A. Elvan, mevrouw L. Gard, dr. M. Knoester, dr. A. Riezebos en mijn begeleiders dr. C.L. Vermont en dr. S.J. Gordijn voor hun bijdrage aan de totstandkoming én succesvolle afronding van deze studie. 21

8. Literatuurlijst 1. Nahmias AJ, Walls KW, Steward JA, Herrmann KL, Flynt WJ. The ToRCH complexperinatal infections associated with toxoplasma and rubella, cytomegalo- and herpes simplex viruses. Pediatric Research 1971;5: 405 406. 2. Tolan RWJ. Passing the TORCH. Infectious Diseases in Clinical Practice 2008;16: 4 5. 3. Dunn D, Wallon M, Peyron F, Petersen E, Peckham C, Gilbert D. Mother-to-child transmission of toxoplasmosis: risk estimates of clinical counselling. The Lancet 1999;353: 1829-1833. 4. Jong de EP, Vossen ACTM, Walther FJ, Lopriore E. How to use neonatal TORCH testing. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98: 93 98. 5. Naing ZW, Scott GM, Shand A, Hamilton ST, Zuylen van J, Basha J et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: A review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaeology 2016;56: 9-18. 6. Hemelaar SJAL, Poeran J, Steegers EAP, Meijden van der WI. Neonatal herpes infections in The Netherlands in the period 2006-2011. Journal of Maternal-Fetal &Neonatal Medicine 2015;28(8): 905-909. 7. Jong de EP, Haan de TR, Kroes ACM, Beersma MFC, Oepkes D, Walther FJ. Parvovirus B19 infection in pregnancy. Journal of Clinical virology 2006;36: 1-7. 8. Bowen V, Su J, Torrone E, Kidd S, Weinstock H. Increase in incidence of congenital syphilis- United states, 2012-2014. Morbidity & Mortality Weekly Report 2015;64(44): 1241-1245 9. Fiumara NJ. Syphilis in newborn children. Clinical Obstetrics and Gynecology 1975;18(1): 183-189. 10. Abdel-Fattah SA, Bhat A, Illanes S, Bartha JL, Carrington D. TORCH test for fetal medicine indications: Only CMV is necessary in the United Kingdom. Prenatal Diagnosis 2005;25: 1028-1031. 11. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu [Website].[Geraadpleegd in oktober 2016] Beschikbaar via: a. http://www.rivm.nl/onderwerpen/c/cytomegalovirusinfectie/cytomegalovirusinfect ie_cmv_en_zwangerschap b. http://rivm.nl/documenten_en_publicaties/professioneel_praktisch/richtlijnen/infect ieziekten/lci_richtlijnen/ LCI_richtlijn_Toxoplasmose. c. http://www.rivm.nl/documenten_en_publicaties/professioneel_praktisch/richtlijnen /Infectieziekten/LCI_richtlijnen/LCI_richtlijn_CMV_infectie d. http://www.rivm.nl/documenten_en_publicaties/professioneel_praktisch/richtlijnen /Infectieziekten/LCI_richtlijnen/LCI_richtlijn_Herpessimplexvirusinfecties e. http://www.rivm.nl/documenten_en_publicaties/professioneel_praktisch/richtlijnen /Infectieziekten/LCI_richtlijnen/LCI_richtlijn_Erythema_infectiosum_vijfde_ziekte f. http://www.rivm.nl/documenten_en_publicaties/professioneel_praktisch/richtlijnen /Infectieziekten/LCI_richtlijnen/LCI_richtlijn_Syfilis 12. Cannon MJ, Schmid DS, Hyde TB. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection. Review Medical Virology 2010;20: 202-2013. 13. Gilbert RE, Tookey PA, Cubitt WD, Ades AE, Masters J, Peckham CS. Prevalence of toxoplasma IgG among pregnant women in west London according to country of birth and ethnic group. British Medical Journal 1993;306: 185. 22

14. Allain JP, Palmer CR, Pearson G. Epidemiological study of latent and recent infection by Toxoplasma gondii in pregnant women from a regional population in the U.K. Journal of Infection 1998;36: 189-196 15. Peckham CS, Logan S. Screening for toxoplasmosis during pregnancy. Archives of disease in childhood 1993;68: 3-5. 16. Baril L, Ancelle T, Goulet V, Thulliez P, Tirard-Fleury V, Carme B. Risk factors for Toxoplasma infection in pregnancy: a case-control study in France. Scand J Infect Dis 1999;31(3): 305-9. 17. Bale JF. Fetal Infections and Brain Development. Clinics in Perinatology 2009;36(3): 639-653. 18. Kortbeek LM, Melker de HE, Veldhuijzen IK, Conyn-Spaendonck van MAE. Population-Based Toxoplasma Seroprevalence Study in the Netherlands. Epidemiology and Infection 2004;132(5): 839-845. 19. Rijksinstituut voor Vloksgezondheid en Milieu. Vaccinatiegraad Rijksvaccinatieprogramma Nederland: Jaarverslag 2016. RIVM, 30-06-2016. 20. Centraal Planbureau. Trends in gezondheid en zorg. Den Haag: CPB, 29 november 2011. 21. Augustijn DC, Papatsonis DNM, Heydanus R. TORCH screening bij polyhydramnion, een wassen neus? Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie 2016; 129: 40-43. 22. Edlin R, McCabe C, Hulme C, Hall P, Wright J. Cost Effectiveness Modelling for Health Technology Assessment. Eerste Editie. New York: Springer International Publishing Switzerland; 2015. 23. Bristow CC, Larson E, Anderson LJ, Klausner JD. Cost-effectiveness of HIV and Syphilis antenatal screening: A modeling study. Sexually Transmitted Infections 2016;0: 1-7. 24. Neovius M, Tiblad E, Westgren M, Kublickas M, K Neovius, Wikman D. Costeffectiveness of first trimester non-invasive fetal RHD screening for targeted antenatal anti-d prophylaxis in RhD-negative pregnant women: a model-based analysis. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2016;123: 1337 1346. 25. Halawa S, McDermott L, Donati M, Denbow M. TORCH screening in pregnancy. Where are we now? An audit of use in a tertiary level centre. Journal of Obstetrics and Gynaecology 2014;34: 309 312. 26. Vauloup-Fellous C, Berth M, Heskia F, Dugua JM, Grangeot-Keros L. Re-Evaluation of the VIDAS( ) cytomegalovirus (CMV) IgG avidity assay: determination of new cut-off values based on the study of kinetics of CMV-IgG maturation. Journal of Clinical Virology 2013;56: 118 123. 27. Fisher S, Genbacev O, Maidji E, Pereira L. Human Cytomegalovirus Infection of Placental Cytotrophoblasts In Vitro and In Utero: Implications for Transmission and Pathogenesis. Journal of Virology 2000;74(15): 6808-6820. 28. Pereira L, Maijdji E. Cytomegalovirus infection in the human placenta: maternal immunity and developmentally regulated receptors on trophoblasts converge. Current topics in microbiology and immunology 2008;325: 383-95. 29. Haas de R, Hof van der S, Berbers GAM, Melker HE, Conyn-van Spaendonck MAE. Prevalence of antibodies againt rubella virus in the Netherlands 9 years after changing from selective to mass vaccination. Epidemiology and Infection 1999;123(2): 263-270. 30. Beke A, Latkóczy K, Nagy GR, Dudnyikova A, Csaba A, Szabó I et al. Comparison of prevalence of toxoplasma and cytomegalovirus infection in cases with fetal ultrasound markers in the second trimester of pregnancy. Prenatal Diagnosis 2011;31: 945-948. 23

31. Jacquemard F, Yamamoto M, Costa JM, Romand S, Jaqz-Aigrain E, Dejean A et al. Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2007;114: 1113 1121. 32. Fairley CK, Smoleniec JS, Caul OE, Miller E. Observational study of effect of intrauterine transfusions on outcome of fetal hydrops after parvovirus B19 infection. Lancet 1995;346: 1335-1337 33. Enders M, Weidner A, Zoellner I, Searle K, Enders G. Fetal morbidity and mortality after acute human parvovirus B19 in pregnancy: prospective Evaluation of 1018 cases. Prenatal Diagnosis 2;24(7): 513-518. 34. Pasquini L, Seravalli V, Sisti G, Battaglini C, Nepi F, Pelagalli R et al. Prevalence of a positive TORCH and parvovirus B19 screening in pregnancies complicated by polyhydramnios. Prenatal Diagnosis 2016; 36: 290-293. 35. Fayyaz H, Rafi J. TORCH screening in polyhydramnios: an observational study. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2012;25(7): 1069 1072. 36. Visser M. Dwalingen in de methodologie. XXXIV. Predictiemodellen stellen vaak teleur. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2001;145(23): 1109-1112. 37. Vries de JJC, Korver AMH, Verkerk PH, Rusman L, Claas ECJ, Loeber JG et al. Congenital Cytomegalovirus Infection in the Netherlands: Birth Prevalence and Risk Factors. Journal of Medical Virology 2011;83: 1777-1782. 24

9. Bijlagen 9.1 Bijlage 1: Overzicht congenitale ziektebeelden Bijlage 1: Congenitale ziektebeelden van TORCH(eS) Verwekker Toxoplasmose 11 Rubella 11 CMV 11 HSV 11 Parvo B19 7,11 Lues 8,9 Congenitaal ziektebeeld - 1 e trimester: hydrocefalus, cerebrale verkalkingen, mentale retardatie, microcefalie, oogafwijkingen, doofheid en soms intra-uteriene Vruchtdood - 2 e /3 e trimester: minder ernstig. Geboorte met koorts, huiduitslag, anemie, ooginfectie. >60% zonder symptomen. Congenitaal Rubella Syndroom (CRS). Afhankelijk van moment van infectie en welk orgaan op dat moment in ontwikkeling is. Zie LCI-richtlijn (RIVM) voor afwijkingen per orgaansysteem. Bij geboorte: petechiën, hepato-splenomegalie, icterus, microcefalie. Later: sensorisch gehoorverlies ontwikkelingsachterstand, visusproblemen. Drie verschijningsvormen: 1. Infectie blijft beperkt tot de huid en de slijmvliezen van ogen en/of mond (Skin Eye Mouth) 5-10% heeft neurologische schade 2. Infectie van centraal zenuwstelsel(czs) met of zonder betrokkenheid van de huid/slijmvliezen. >50% mortaliteit bij enkel CZS verschijnselen 3. Gegeneraliseerde infectie. Zonder antivirale therapie is mortaliteit >80%. Intra-uterien manifesteert de infectie als een hydrops foetalis, die al dan niet spontaan herstelt. Ernstige gevallen kan tot IUVD leiden. Er is geen bewijs voor een link tussen een Parvo B19-infectie en congenitale afwijkingen. Twee vormen: 1. Vroege congenitale Syfilis: leeftijd <2 jaar met onder andere rhinitis, hepatomegalie, glomerulonefritis, lymfadenopathie. 2. Late congenitale syfilis: leeftijd >2 jaar met interstitiële keratitis, Hutchinsontanden, skeletafwijkingen, doofheid en soms neurosyfilis. 25

9.2 Bijlage 2: Toestemmingsverklaring METc 26

9.3 Bijlage 3: Flowchart risicobepaling TORCH-screening Flowchart 1: Risicobepaling van de verschillende verwekkers. (* alleen primo-infectie heeft verhoogd risico ** Hydrops Foetalis *** onbeschermde gemeenschap, zelf of partner?) 27