University of Groningen Towards an integrated approach on RAAS-blockade Lely, Anna IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2007 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Lely, A. T. (2007). Towards an integrated approach on RAAS-blockade s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 31-12-2017
Samenvatting
Samenvatting 180
Inleiding Al meer dan honderd jaar is het renine-angiotensine aldosteron systeem (RAAS) bekend. In 1898 ontdekten de Finse fysioloog Robert Tigerstedt en zijn student Per Bergman dat nierextract van konijnen een vernauwend effect bloedvaten had. Zij toonden aan dat injectie van deze nierextracten een bloeddrukverhogend effect gaf. Hiermee, suggereerden zij dat renine wordt geproduceerd in de nier en dat het vervolgens een effect in het gehele lichaam geeft. Met deze ontdekking werd de grondslag gelegd voor een belangrijk hormonaal systeem. Samenvatting Het RAAS is betrokken bij de regulatie van bloeddruk, de bloeddoorstroming van de nieren en de water- en zouthuishouding van het lichaam. Het eindproduct van het RAAS is het hormoon angiotensine II (zie figuur 1). Dit ontstaat in het bloed uit het eiwit angiotensinogeen (voornamelijk afkomstig uit de lever) door inwerking van de enzymen renine (afkomstig uit de nieren) en angiotensine I-converterend enzym (ACE, in alle organen aanwezig). Angiotensine II is de actieve stof van het RAAS en zorgt er via binding aan receptoren voor dat bloedvaten samenknijpen waardoor de bloeddruk stijgt. Tevens regelt angiotensine II de doorbloeding van de nieren. Daarnaast voorkomt het dat het lichaam te veel zout en vocht verliest, via de stimulatie van het hormoon aldosteron. Tevens is angiotensine II betrokken bij de groei en reparatie van weefsels. Echter teveel aan angiotensine II tijdens ziekte kan littekenvorming veroorzaken. ACE remmers, die de vorming van angiotensine II remmen zijn daarom medicijnen die een belangrijke rol spelen bij de behandeling van hart-, vaat- en nierziekten. Een zoutrijke voeding belemmert de werking van ACE remmers. Het exacte mechanisme van de interactie tussen zoutinname en ACE remming is echter onbekend. Recent zijn twee nieuwe stoffen in het RAAS ontdekt, angiotensine 1-7 en ACE2. ACE2 zorgt ervoor dat angiotensine I en II worden omgezet tot angiotensine 1-7. Angiotensine 1-7 staat bekend als de natuurlijke tegenhanger van angiotensine II. Het heeft een vaatverwijdende werking en mogelijk weefsel/orgaan beschermende werking. Tijdens ACE remming stijgen angiotensine 1-7 spiegels. Een deel van het effect van ACE remming zou hierdoor kunnen worden verklaard. ACE genotype Er bestaan tussen verschillende individuen genetische verschillen in het RAAS, waarbij er variaties in de genen (genotypes), voor bijna alle componenten van het RAAS bekend zijn. Het ACE heeft een variant waarbij het gen iets korter is, het ACE insertie/deletie genotype, waarbij er bij de deletie een stukje mist. Het I/D (insertie/deletie) genotype in het ACE gen draagt bij aan de variatie van ACE activiteit. Het DD (dubbele deletie) genotype geeft een ongeveer twee maal zo hoge ACE activiteit als homozygote II genotype. Het DD genotype is geassocieerd met een snellere achteruitgang van nier en hartziekten. Eerder studies van onze afdeling laten zien dat mensen met het DD genotype een 181
Samenvatting snellere achteruitgang van nierziekten en een andere reactie op hoog zout inname hebben dan mensen met het ID en II genotype. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de snellere achteruitgang van nierziekten en de sterke reactie op zoutinname bij mensen met het DD genotype is onbekend. Ook is er veel onderzoek gedaan naar verschillen in therapie respons op ACE remming in relatie tot het ACE genotype. Echter een duidelijke relatie is nog niet vastgesteld. Deze bevinden hebben geleid tot het onderzoek beschreven in deel 1 van dit proefschrift. Doel van het onderzoek Naar de rol van ACE, het ACE genotype en ACE remming, in relatie tot hart en nierziekten is al veel onderzoek gedaan. Maar veel vragen zijn nog onbeantwoord. Het RAAS blijkt veel complexer dat oorspronkelijk werd gedacht. In het onderzoek beschreven in dit proefschrift proberen we een aantal van deze mechanismen verder te bestuderen. Met name hebben we geprobeerd meer inzicht te krijgen in het onbegrepen mechanisme, van de verbeterde werking van ACE remmers tijdens een laag zout dieet. Ook de relatie tussen het ACE genotype en nierfunctieachteruitgang, de zoutinname en therapie respons op ACE remming zijn onderzocht. Tot slot worden nieuwere stoffen in het RAAS; angiotensine 1-7, ACE2 en ook adiponectine (een stof dat in vetcellen wordt gemaakt en bescherming geeft tegen hart en vaatziekten) bestudeerd. Figure 1 Renine-angiotensine aldosteron systeem ACE, angiotensin I-converterend enzym ACE2, angotensin converterend enzym 2 182
Deel 1 ACE remming In hoofdstuk 2 wordt beschreven hoe het ACE genotype de achteruitgang van nierfunctie beïnvloed in relatie tot het effect van bloeddrukverlagende therapie. Eerder onderzoek van onze afdeling beschrijft dat mensen met het DD genotype (hogere ACE activiteit) een sneller achteruitgang van nierfunctie hebben. In dit onderzoek leek het erop dat mensen met het DD genotype minder baat hebben bij de behandeling met bloeddrukverlagende middelen. Echter in dit onderzoek is de periode voor aanvang van de studie niet geëvalueerd. We hebben daarom hebben gekeken naar de nierfunctie voordat patiënten begonnen aan het eerdere onderzoek. Een opvallende bevinding was dat mensen met het DD genotype juist een groter verschil hadden in de snelheid van nierfunctie achteruitgang voor en tijdens de studie. Dat wil zeggen dat er een afname van achteruitgangsnelheid was, terwijl er nauwelijks verbetering van de nierfunctie achteruitgangsnelheid was in de ID en II patiënten. Deze resultaten geven nieuwe inzichten in oude resultaten en laten zien dat de snelheid van nierfunctie achteruitgang een belangrijke parameter is die kan gebruik worden in toekomstig nierfunctie onderzoek en patiëntenzorg met nierpatiënten. Samenvatting Het is al geruime tijd bekend dat laag zout inname de werking van ACE remmers verbeterd. Het mechanisme hiervan is echter grotendeels onbekend. In hoofdstuk 3 beschrijven we verschuivingen van de verschillende componenten van het RAAS in het bloed bij gezonde jonge personen, tijdens hoog en laag zout inname, met en zonder ACE remming. De combinatie van laag zout met een ACE remmer leidde in het bloed tot verhoging van de vaatverwijdende stof angiotensine 1-7. Tevens veranderde deze therapie de balans tussen de verschillende angiotensines. Er wordt verondersteld dat angiotensine 1-7 een significante bijdrage levert aan het effect van ACE remmers. Wellicht is een verandering in het evenwicht tussen de verschillende angiotensines een verklaring voor de verbeterde effectiviteit van ACE remmers tijdens laag zout inname. Adiponectine, een nieuw ontdekte stof, die door vetcellen wordt gemaakt, heeft een beschermende werking tegen hart- en vaat ziekten. Steeds meer onderzoek laat zien dat het RAAS een belangrijke rol bij overgewicht speelt, een van de belangrijkste risicofactoren van hart- en vaatziekten. De regulatie van adiponectine is nog grotendeels onbekend. Mogelijk speelt het RAAS bij de regulatie, een rol omdat tijdens ACE remming stijging van adiponectine wordt gezien. In hoofdstuk 4 laten we zien dat door ACE remming, zout inname en angiotensine II infusie adiponectine spiegels veranderen. Deze resultaten suggereren dat angiotensine II een rol speelt in de regulatie van bloed spiegels van adiponectine. Dit kan voor een deel verklaren waarom ACE remmers een extra gunstig effect hebben bij overgewicht. Eerdere studies laten zien dat mensen met het DD genotype een versterkte reactie hebben op hoog zout inname. Hoofdstuk 3 en 4 beschrijven dat tijdens ACE remming, laag zout de therapie respons verbetert. De hypothese was dat er mogelijk een complexe interactie zou zijn tussen het ACE 183
Samenvatting genotype, ACE remming en zoutinname. De studie beschreven in hoofdstuk 5 laat zien dat alleen mensen met het DD genotype tijdens hoog zout een slechtere respons op ACE remming hebben, terwijl mensen met het ID en II genotype wel goede bloeddrukverlaging hebben tijdens hoog zout inname. Deze resultaten komen overeen met eerder dierexperimenteel onderzoek van onze afdeling. Daarom is het van groot belang om zoutinname te evalueren als men het effect van RAAS blokkade bestudeert in relatie tot genetische factoren. Deel 2 ACE en nierzieken Hoofdstuk 6 geeft een overzicht van de veranderingen in het RAAS tijdens diabetes mellitus type 1 (DM, suiker ziekte), met speciale aandacht voor ACE en het ACE I/D genotype. Tijdens DM is het RAAS geactiveerd; ACE spiegels zijn hoger. De resultaten laten zien dat mensen met het DD genotype (met hoger genetisch bepaalde ACE spiegels) ook nog een extra verhoging van het ACE hebben tijdens DM. Tevens laten we zien dat deze hogere ACE spiegels er voor zorgen dat er meer omzetting is van angiotensine I naar angiotensine II. De studies en resultaten beschreven in dit hoofdstuk benadrukken de rol van het ACE tijdens DM als causale factor, dat wil zeggen dat het bijdraagt aan de progressie van de ziekte. ACE remmers zijn van groot belang bij de behandeling van nierziekten. Echter de precieze rol die ACE speelt bij het ontstaan van nierziekten is niet geheel duidelijk. Daarom hebben we in hoofdstuk 7 gekeken in een ratten model voor nierziekten naar de rol van het ACE bij proteïnurie (eiwit in de urine). De ratten met hogere ACE activiteit ontwikkelden meer proteïnurie en nierschade. Deze resultaten bevestigen een causale rol van ACE in het ontstaan van nierschade. In 2000 is ACE2 ontdekt, een homoloog en natuurlijke tegenhanger van ACE, die ervoor zorgt dat er angiotensine 1-7 wordt gemaakt. De precieze functie van dit enzym is onbekend. Daarom hebben we in hoofdstuk 8 bekeken wat er gebeurt met ACE2 tijdens nierziekten. Zoals beschreven in hoofdstuk 6 gaat ACE omhoog tijdens nierziekten. In nierbiopten van verschillende nierziekten zagen we dat tijdens ziekte ACE2 op bepaalde plekken in de nier inees tot expressie komt. Mogelijk is dit een beschermend mechanisme tegen de achteruitgang van de nierziekte. Zoals beschreven in de eerdere hoofdstukken is het moeilijk om de precieze rol van het ACE genotype in relatie tot nierziekten en de behandeling daarvan met ACE remmers te bestuderen. Er zijn veel tegenstrijdige resultaten gepubliceerd. Daarom hebben we geprobeerd een ratten model voor het ACE genotype te ontwikkelen. In hoofdstuk 9 beschrijven we een ratten model voor het ACE genotype dat bruikbaar is voor vergelijking met het menselijk ACE I/D genotype. Vervolg onderzoek in dit model zal de complexe interacties tussen het ACE I/D genotype, andere componenten van het RAAS, ACE remming en zoutinname verder moeten verduidelijken. 184
Conclusies Dit proefschrift laat de diversiteit en complexiteit van het RAAS zien. Door genetica en fysiologie te integreren hebben we meer inzicht gekregen in de complexe pathofysiologie van het RAAS. Het onderzoek laat zien dat mensen met het DD genotype een slechtere bloeddruk respons op ACE remming hebben tijdens hoog zout maar dat dit gelijk is onder laag zout. Verder wordt aangetoond dat ratten met meer ACE gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van proteïnurie en nierschade. Samenvatting De resultaten laten zien dat angiotensine 1-7 en ACE2 veranderen tijdens nierziekte en ACE remming. Deze veranderingen in het evenwicht tussen de angiotensines dragen mogelijk bij aan de hogere effectiviteit van ACE remming tijdens laag zout. Uit dit onderzoek blijkt verder dat adiponectine, een nieuw ontdekte stof die beschermend tegen ontwikkeling van hart- en vaatziekten, wordt gereguleerd door angiotensine II. Al met al geeft dit onderzoek een geïntegreerde visie op remming van het RAAS middels ACE remmers en mogelijkheden om verschillen in therapie respons te verklaren en te optimaliseren. 185
186