$FKWHUJURQGLQIRUPDWLHYRRUDDQYUDJHUVYDQSDUWLMJHZLM]HYULMJLIWHYDQ NOLQLVFKSURHIPDWHULDDOYDQLPPXQRORJLVFKHIDUPDFHXWLVFKHSURGXFWHQ EDVLVGRFXPHQW,QOHLGLQJ Overeenkomstig het Besluit Immunologische Farmaceutische Producten art 5.1.e mogen bepaalde ongeregistreerde immunologische farmaceutische producten (,)3) waarmee proeven worden genomen in het kader van medisch-wetenschappelijk onderzoek bij mensen (zowel gezonde vrijwilligers als patiënten), slechts worden afgeleverd indien zij partijgewijs zijn vrijgegeven door de Hoofdinspecteur voor de Farmacie en Medische Technologie van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. =LHRRN: Besluit immunologische farmaceutische producten (versie geldig vanaf 01-08-2001) 5HLNZLMGWH Partijen vrijgegeven door de fabrikant/bereider QDDXJXVWXV (de implementatiedatum van de wijziging in het BIF) vallen onder de partijgewijze vrijgifte van ongeregistreerde immunologische farmaceutische producten door de Hoofdinspecteur voor de Farmacie en Medische Technologie. Dit geldt ook als de partij wordt gebruikt in een klinische studie die vóór 1 augustus 2001 is gestart of goedgekeurd door een Medisch Ethische Toetsingscommissie. Partijen vrijgegeven door de fabrikant/bereider YyyUDXJXVWXV vallen niet onder de partijgewijze vrijgifte van ongeregistreerde immunologische farmaceutische producten door de Hoofdinspecteur voor de Farmacie en Medische Technologie. Ongeregistreerde immunologische farmaceutische producten, welke door de hoofdinspecteur moeten worden vrijgegeven voor aflevering ten behoeve van medisch-wetenschappelijk onderzoek bij mensen zijn: a) levende vaccins b) immunologische farmaceutische producten, die bij de eerste vaccinatie van jonge kinderen of van andere risicogroepen worden gebruikt c) immunologische farmaceutische producten, die bij de immuniseringsprogramma s in het kader van de volksgezondheid worden gebruikt d) nieuwe immunologische farmaceutische producten of immunologische farmaceutische producten, die met behulp van nieuwe- of gewijzigde technieken worden vervaardigd of die voor een bepaalde fabrikant nieuw zijn (bijvoorbeeld monoclonale antistoffen voor therapeutische- en in vivo diagnostische toepassing). Voor nieuwe producten is niet altijd duidelijk of zij binnen de definitie van immunologisch farmaceutisch product vallen en vrijgegeven moeten worden (i.e. vallend onder artikel 5 1 d van het BIF). Een product wordt als immunologisch farmaceutisch product beschouwd als het beoogde effect is gebaseerd op een immunologisch principe, dat wil zeggen een antilichaam-antigen reactie of een T-cel gemedieerde immuunrespons. In elk geval vallen de volgende nieuwe producten onder de verplichting tot partijgewijze vrijgifte: - preventieve en therapeutische vaccins (ook synthetisch bereide vaccins, autologe vaccins en plasmid DNA vaccins) - monoclonale antilichamen, ook monoclonale antilichamen bereid met behulp van rdna technologie en fragmenten van monoclonale antilichamen - gentherapeutica waarvan de werkzaamheid is gebaseerd op immunologische principes versie 3; november 2003 1
- nieuwe producten op basis van toxinen, waarvan de werkzaamheid is gebaseerd op immunologische principes - allergenen die bereid zijn met behulp van rdna technologie Ook geregistreerde immunologisch farmaceutische producten, waarmee klinisch onderzoek wordt gedaan ten behoeve van indicatie-uitbreiding of ten behoeve van het onderbouwen van grote wijzigingen in het bereidingsproces kunnen onder de verplichting tot vrijgifte vallen. Indien de aanvrager twijfelt of een specifiek product valt onder het BIF en onder de verplichting tot vrijgifte kan hierover uitsluitsel worden gevraagd per e-mail ( bif-info@rivmnl ). 2YHUOHJPHW0HGLVFK(WKLVFKH7RHWVLQJVFRPPLVVLHFT&&02 Het protocol van de klinische studie, waarin een immunologisch farmaceutisch product wordt toegepast, zal ook beoordeeld worden door een Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC) of door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Met instemming van de aanvrager voor vrijgifte kan door het secretariaat van de vrijgifte contact worden opgenomen met de betreffende METC of met de CCMO. Er kan dan overleg plaatsvinden om overlap in de beoordeling te voorkomen. Voor gentherapie-protocollen, die beoordeeld worden door de CCMO, bestaan met de CCMO afspraken voor een gezamenlijk vooroverleg. 3URFHGXUHSDUWLMJHZLM]HYULMJLIWH 6HFUHWDULDDWYRRUGHYULMJLIWH De hoofdinspecteur voor de farmacie en medische technologie heeft het Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie (%07), voorheen Laboratorium voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen (/*0), van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (5,90) belast met het secretariaat en de uitvoering van deze partijgewijze vrijgifte van klinisch proefmateriaal. Het %07 is daarmee het contactadres voor de partijgewijze vrijgifte van ongeregistreerde immunologische farmaceutische producten. 9HUWURXZHOLMNKHLG De partijgewijze vrijgifte van een niet-geregistreerd IFP bestaat uit een beoordeling van door de aanvrager overgelegde documentatie ter zekerstelling van de kwaliteit en de veiligheid van de betreffende partij. De overgelegde documentatie wordt strikt vertrouwelijk behandeld. Informatie betreffende de vrijgifte-procedure wordt uitsluitend aan de aanvrager verstrekt. Het is daarom van belang op het aanmeldingsformulier duidelijk te vermelden wie de aanvrager is en wie namens de aanvrager als contactpersoon optreedt. 9HUJRHGLQJYRRUGHYULMJLIWH Zoals bepaald in de Regeling vrijgifte ingevolge artikel 3a WOG bedraagt de vergoeding voor het in behandeling nemen van een verzoek om vrijgifte 4000,-. Dit bedrag is vrij van BTW en dient bij aanvraag betaald te zijn. Bij het verzoek om vrijgifte dient een bewijs van betaling te worden overgelegd. Hiertoe kan een kopie van de betalingsopdracht dienen. De vergoeding wordt betaald door overschrijving op: versie 3; november 2003 2
bankrekening nummer 378 344 900; t.n.v. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, debiteurenadministratie Swiftcode IBAN NL 36 Rabo International; PO BOX 2626 3500 GP Utrecht The Netherlands Onder vermelding van: Vrijgifte Klinisch proefmateriaal V/605900, de naam en nummer van de vrij te geven partij ongeregistreerd farmaceutisch product en het protocolnummer van het betreffende klinisch onderzoek $DQYUDDJYULMJLIWH Een verzoek om vrijgifte van een partij van een niet-geregistreerd IFP dient te worden gericht aan: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie (postbak 50) RYYYULMJLIWHNOLQLVFKSURHIPDWHULDDO Postbus 1 3720 BA Bilthoven telefoon: 030-2742759 telefax: 030-2744421/4422 e-mail: bif-info@rivm.nl Na ontvangst van de aanvraag bij het BMT/RIVMontvangt de aanvrager een schriftelijke ontvangstbevestiging. Het verzoek om vrijgifte dient vergezeld te gaan van de volgende documentatie LQ GULHYRXG: - Een volledig ingevuld aanvraagformulier (zie Annex I). Controleer op het gebruik van de meest recente versie. - Een bewijs van betaling van de vergoeding (kopie van de betalingsopdracht volstaat; zie 4.3 Vergoeding voor de vrijgifte). - Een analysecertificaat van de partij waarvoor vrijgifte wordt gevraagd - chemisch-farmaceutisch-biologische documentatie met ten minste de volgende informatie: - Een volledig ingevulde lijst met aanvullende vragen (zie Annex 2). Controleer op het gebruik van de meest recente versie. (Internet adres vermelden??) * de samenstelling van het product (samenstelling van het eindproduct; container) * de productontwikkeling (development genetics; productiecellijn; cell bank systeem) * een beschrijving van het productieproces, inclusief celkweek, oogst c.q. synthese, down-stream processing, zuiveringsproces (batch formule, beschrijving productieproces en in-process controles; controles van kritische stappen en intermediairen; procesvalidatie en/of evaluatie; virustesten) versie 3; november 2003 3
* controle van de grondstoffen, werkzame stof en het eindproduct (specificaties; beschrijving analytische procedures; controle materialen; karakterisatie/structuuranalyse; referentiestandaarden en materialen; onzuiverheden; batch analyse; microbiële kwaliteit/steriliteit eindproduct, virale veiligheid grondstoffen en eindproduct) * stabiliteit van het product (opslagcondidties; houdbaarheidstermijn) * resultaten van de in-process controles en controles op het eindproduct van de partij, waarvoor vrijgifte wordt aangevraagd (analysecertificaat; vrijgifteverklaring van de fabrikant) - Preklinische/klinische informatie: * een omschrijving van, voor zover bekend, de voorziene werking van het IFP, een opgave van de intentionele indicaties, de contra-indicaties en de bijwerkingen, alsmede een opgave van de dosering, de wijze van gebruik en de wijze van toediening van het IFP * de reeds beschikbare gegevens van klinische aard, zoals resultaten van eerder verrichte klinische studies. * een opgave van alle resultaten van de met betrekking tot het IFP en van de met betrekking tot de actieve bestanddelen van het IFP verrichte preklinische proeven van farmacologische en toxicologische aard. * het protocol van de klinische studie, waarin de vrij te geven partij wordt toegepast. * de meest recente versie van de Investigator s Brochure van de klinische studie, waarin de vrij te geven partij wordt toegepast. De verstrekte gegevens zijn opgesteld in het Nederlands en/of het Engels. =LHRRNKHWGRFXPHQW³$DQYXOOHQGHYUDJHQWHQEHKRHYHYDQSDUWLMJHZLM]HYULMJLIWH YDQRQJHUHJLVWUHHUGHLPPXQRORJLVFKHIDUPDFHXWLVFKHSURGXFWHQ$QQH[ Er zijn geen eisen voor wat betreft het format waaraan de documentatie moet voldoen. Indien mogelijk heeft het de voorkeur wanneer data worden gepresenteerd in het format van het Common Technical Document (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 2, Notice to Applicants Volume 2B Presentation and Content of the Dossier, Common Technical Document (adopted July 2001); http://pharmacos.eudra.org/f2/eudralex/vol-2/b/ctdmay02.pdf. De documentatie kan echter beknopt zijn en indien mogelijk in tabelvorm gepresenteerd worden. Het is echter vooral van belang dat de informatie helder, eenduidig en toegankelijk wordt aangeleverd. %HRRUGHOLQJYDQGHLQJHGLHQGHJHJHYHQV De ingediende gegevens worden door het BMT van het RIVM beoordeeld. De bevindingen worden gerapporteerd aan de Hoofdinspecteur voor de Farmacie en Medische Technologie. De beslissing omtrent vrijgifte van een partij van een nietgeregistreerd IFP wordt door de Hoofdinspecteur voor de Farmacie en Medische Technologie schriftelijk medegedeeld aan de verzoeker om vrijgifte. De termijn waarbinnen de beslissing van de hoofdinspecteur voor de farmacie en medische technologie aan de aanvrager wordt medegedeeld is 60 dagen na indiening van het verzoek om vrijgifte. De termijn van 60 dagen start zodra alle benodigde documentatie en het bewijs van betaling zijn ontvangen. Indien de overgelegde documentatie daartoe aanleiding geeft, kan tijdens de procedure door het secretariaat van de vrijgifte aanvullende informatie worden gevraagd bij de aanvrager van de vrijgifte. De klok voor de termijn van 60 dagen versie 3; november 2003 4
staat stil zodra een verzoek om aanvullende informatie is gedaan. Indien de gevraagde documentatie is ontvangen gaat de klok weer lopen. Indien het verzoek om vrijgifte een partij betreft van een product, dat als geneesmiddel is geregistreerd in een lidstaat van de EU en de partij in die lidstaat is vrijgegeven door een officiële overheidsinstantie, wordt de vrijgifte van deze partij erkend. Hiertoe dient een kopie van het vrijgifte-certificaat te worden overgelegd. In dit geval is de aanvrager geen vergoeding verschuldigd. Indien voor dezelfde klinische studie gelijktijdig verzocht wordt om vrijgifte van meerdere partijen van hetzelfde product dienen de gegevens van elke partij op het aanvraagformulier te worden ingevuld. Naast de gegevens, die voor de partijen identiek zijn, dienen de partij-specifieke gegevens per partij te worden ingediend. In dit geval kan de aanvraag in dezelfde procedure worden afgehandeld, waardoor slechts eenmaal de betaling van de vergoeding verschuldigd is. Indien voor dezelfde klinische studie na vrijgifte van een eerdere partij opnieuw om vrijgifte van een volgende partij wordt verzocht, wordt een nieuwe vrijgifte-procedure gestart. Hiervoor is opnieuw betaling van de vergoeding verschuldigd. Na een negatieve beslissing over een verzoek om vrijgifte door de hoofdinspecteur voor de farmacie en medische technologie kan een partij opnieuw voor vrijgifte worden ingediend indien voldoende nieuwe gegevens beschikbaar zijn. Er wordt een nieuwe vrijgifte-procedure gestart, waarvoor betaling van de vergoeding verschuldigd is. Indien na vrijgifte van een partij ongeregistreerd immunologisch farmaceutisch product het protocol van de klinische studie wijzigt, dient de aanvrager herziening van de vrijgifte aan te vragen indien sprake is van een wijziging van de intentionele indicaties, contra-indicaties, dosering, wijze van gebruik of wijze van toediening. Ook dient de aanvrager herziening van de vrijgifte aan te vragen indien sprake is van gebruik van de vrijgegeven partij in een andere klinische studie. Indien het gewijzigde dan wel nieuwe protocol een nieuwe beoordeling van de preklinische en klinische gegevens noodzakelijk maakt, dient een nieuwe vrijgifte-procedure te worden gestart. Hiervoor is betaling van de vergoeding verschuldigd. De aanvrager ontvangt hierover bericht na indiening van de gegevens. $QQH[: $QQH[: Aanmeldingsformulier voor de partijgewijze vrijgifte van ongeregistreerde immunologische farmaceutische producten. Aanvullende vragen ten behoeve van partijgewijze vrijgifte van ongeregistreerde immunologische farmaceutische producten. versie 3; november 2003 5