Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan PharmaCell B.V. te Maastricht op 3 december 2015 Utrecht, 2016
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): PharmaCell B.V. Oxfordlaan 70 6229 EV MAASTRICHT 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 03-12-2015 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer 108806 F Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 14 februari 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: PharmaCell B.V. is een zelfstandige productie organisatie voor medicinale celtherapie producten, die ze ontwikkelt en produceert voor derden. De belangrijkste activiteiten omvatten bulk productie en bereiding van eindproduct van zowel geregistreerde producten als producten voor klinisch onderzoek. Het bedrijf levert ook pre-klinische services, zoals het maken van celbanken, upstream processing en afvullen. Veranderingen sinds de vorige inspectie: Sinds de vorige inspectie heeft er een acquisitie plaatsgevonden van het bedrijf. De functionarissen die de sleutelposities invulden in Maastricht, vervullen deze nu ook in Geleen. Het aantal medewerkers op de locatie in Maastricht is lager dan bij de vorige inspectie. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. F129/01 Bladzijde 2 van 10
Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: -Kwaliteitsmanagementsysteem -Ontmanteling van contract met opdrachtgever van geregistreerd product -Personeel -Productie -Apparatuur -Uitbesteding -Interne audits Niet geïnspecteerde activiteiten: -Kwalificatie van startmaterialen. Een programma hiervoor loopt en heeft als target sluitingsdatum 01 augustus 2016. 10. Aanwezige medewerkers bij introductie: CEO Head of Facilities Engineering and ICT Head of Manufacturing Director QA/QP Director Business Development & Project Management Manager QA Manager Production and Warehouse Senior Engineer QA Officer Senior QC Associate Team Leader Production Manager QC F129/01 Bladzijde 3 van 10
11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 14 februari 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 3 december 2015. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. 15.1. Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd 15.2. Belangrijke 15.2.1. De klasse B productieruimtes zijn erg vol en het is niet aangetoond of ze voldoende product bescherming kunnen bieden, wanneer de productiebelasting verder toeneemt. De kleedkamers die direct toegang bieden tot deze klasse B ruimtes zijn bovendien niet als B geclassificeerd. Ook worden deze kleedkamers tijdens gebruik/productie niet gemonitored op deeltjes, (GMP hoofdstuk 3, principle; Annex 1 &10; Annex 1 &51). PharmaCell heeft aangetoond dat onder de huidige condities er voldoende maatregelen zijn genomen om productbescherming te bieden. Het monitoringsprogramma is aangepast. Hiermee is deze tekortkoming adequaat gecorrigeerd. 15.2.2. De tekst op het label van zowel de primaire als de secundaire verpakking van het eindproduct voldoet niet aan annex 13 van de GMP. Kritisch informatie, zoals bijv. de vereiste opslag temperatuur is op geen van de labels aangegeven (GMP, Annex 13, &26 tot &30). Tijdens de vorige inspectie is deze observatie gemaakt op basis van onvolledige informatie. De labelling voldoet wel aan annex 13 van de GMP. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Sinds de overname door PharmaCell van de voormalige is een programma gestart om het kwaliteitssysteem op beide locaties te harmoniseren. Dit heeft ertoe geleid dat er één quality manual is voor beide sites en dat ongeveer 90 % van de policies geharmoniseerd is. Het management van PharmaCell heeft een aantal objectives voor 2015 gedefinieerd. De objectives die gerelateerd zijn aan het kwaliteitssysteem beperken zich tot overschrijdingen van doorlooptijden van Non-Conformities (NC), Corrective and Preventive Actions (CAPA), Planned Deviations (PD) en Change Request Forms (CRF). De gezette doelen zijn weinig ambitieus. Wanneer minder dan 20% overschrijdingen worden gevonden, wordt dit beoordeeld als uitstekend, bij 20-40 % als goed, bij 40-60 % als gemiddeld en pas boven 60 % als niet acceptabel. Deze Kwaliteits Performance Indicatoren (KPI) worden éénmaal per maand bediscussieerd door de Quality Review Board. De werkwijze van deze board is beschreven in SOP-MST-QA-004. In SOP-QA-007 is de behandeling van NC beschreven. De onderliggende oorzaak van een NC wordt wel bepaald, maar er wordt niet op routinematige basis een trending van uitgevoerd. Er zijn geen condities gedefinieerd wanneer een CAPA moet worden gestart. Een aantal NC, CRF en OOS zijn ingezien. Dit heeft niet geleid tot opmerkingen. 11.2 Personeel Doordat één van de belangrijkste producten (code SPN) niet meer gemaakt wordt, omdat de registratiehouder het Europese dossier heeft ingetrokken, is het aantal personeelsleden significant gedaald en wordt er niet meer in shifts gewerkt. F129/01 Bladzijde 4 van 10
Voordat een QP gekwalificeerd is om een bepaald product vrij te geven, dient hij alle aan dat productieproces gerelateerde documenten te hebben gelezen. Geconstateerd is dat bij de training van één van de QPs van de WON gerelateerde procedures tussen het tijdstip waarop de procedure gelezen is door de QP en het tijdstip van de autorisatie door de afdelingsmanager 1½ jaar verstreken is. De bevoegdheid van een QP voor het vrijgeven van een bepaald product is niet formeel vastgelegd. Ook is vastgesteld dat ongoing GMP training van QPs niet is geborgd. Bovendien is er geen systeem voor de evaluatie van het effect van nieuwe of veranderde regulatoire richtlijnen op de eigen procedures en werkwijzen. 11.3 Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt door het magazijn, het laboratorium en de opslagruimte vriezers (vloeibare stikstof). Een deel van de cleanrooms is vanaf de buitenzijde gezien. De enige activiteit die op dat moment in de voor de inspecteur zichtbare ruimtes werd uitgevoerd, was monstername voor environmental monitoring. Het magazijn waar de inkomende goederen ontvangen en opgeslagen worden is gelegen op de 2 e verdieping. Temperatuurmonitoring vindt plaats in de ruimte en in koelkast en vriezer (de resultaten zijn niet ingezien). In het magazijn bevinden zich 2 stellingen met goederen, geplaatst direct voor 3 radiatoren. Tijdens de inspectie gaven de radiatoren geen warmte af, maar ze kunnen wel warmte afgeven. De kwaliteit van de opgeslagen goederen is hiermee onvoldoende gegarandeerd. Ongediertebestrijding is uitbesteed. Lokdozen zijn zichtbaar opgesteld. Vastlegging van de monitoring is niet ingezien tijdens de inspectie. De opslagruimte in het magazijn is vrijwel volledig in gebruik. Ten tijde van het SPN product was een tweede magazijnruimte in gebruik, ook gelegen op de 2 e verdieping. Deze ruimte is nu uit gebruik genomen, maar is tijdens de inspectie wel bekeken. Mogelijk wordt deze ruimte opnieuw in gebruik genomen indien de activiteiten en daarmee de hoeveelheid goederen weer toenemen. Over deze reserveruimte zijn geen opmerkingen gemaakt. Op de 5 e verdieping bevindt zich de opslagruimte met de -180 C vriezers (vloeibare stikstof). De voorraadvaten met stikstof staan daar ook (en ook elders). Het stikstofniveau wordt automatisch gecontroleerd en dagelijks automatisch bijgevuld. In de -180 C vriezers worden de diverse materialen (drug substance, retain, QC monsters, eindproduct; quarantaine en vrijgegeven) bij elkaar opgeslagen. Vastgestelde posities in de rekken zijn daarbij toegewezen aan de hiervoor genoemde typen. Producten voor het WON product zijn in een dedicated vriezer opgeslagen. De verantwoordelijkheid voor het voorraadbeheer en het inzetten/uithalen van materialen ligt bij QC. Er zijn logboeken per vriezer en in een Excel sheet worden de voorraden bijgehouden. De Excel sheets worden geprint en gearchiveerd. Bij inzetten/uitnemen vindt altijd een controle plaats door een tweede persoon die daarbij ook de gegevens in het logboek en Excel sheet controleert. Aan de hand van het logboek van de WON-vriezer en de bijbehorende Excel sheets is het proces van inzetten/uitnemen en controle toegelicht. Ook een tweede logboek is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Vanaf de buitenzijde is ruimte 5950 gezien (een klasse B met LAF-kast). De ruimte was niet in gebruik voor productie. De kleedsluis naar deze ruimte is ook vanaf de buitenzijde gezien. Deze kleedsluis is gelegen aan een klasse D-ruimte. Er is dus niet zoals gebruikelijk een klasse C ruimte tussen de D- en B-ruimte. In de klasse D-ruimte vindt alleen opslag van materialen plaats (in plastic dozen). Ook ruimte 5908 (een klasse B met LAF-kast; BSL2) is vanaf de buitenzijde gezien. Ook hier waren geen productieactiviteiten. 11.4 Documentatie De batch documentatie van SPN #317325-3 is ingezien. Dit heeft niet geleid tot opmerkingen. Ook de batch documentatie van WON #215K1601 is ingezien, inclusief de bijbehorende PSF. Er zijn veel losse documenten, maar aan de hand van een checklist waarop uitgifte, verificatie en afsluiting (na productie) aangetekend zijn, is de compleetheid van de batch documentatie geborgd. Conformiteit met Annex 13 voor wat betreft labeling is hierbij ook bekeken. Ingezien zijn daartoe ook de procedure Labeling and Shipping of drug product for WON project (SOP-WON-MFG-001; mede getekend door de sponsor) en Generation and control of Master Labels for finished product (SOP-QA-031). Over de batch documentatie en de procedures zijn geen opmerkingen gemaakt. De logboeken van twee productieruimte zijn ingezien (ruimtelogboeken van 5.950 en 5.950B en de bijbehorende logboeken van de LAF-kasten). Ruimte 5.950 is frequent in gebruik geweest, de F129/01 Bladzijde 5 van 10
andere ruimte niet. Producten en wekelijkse schoonmaak zijn gedocumenteerd. 11.5 Productie In het magazijn is het proces van ontvangst en vrijgifte inkomende goederen toegelicht aan de hand van de daarbij gebruikte formulieren. Goederen worden voorzien van quarantaine etiketten die handmatig worden gemaakt en door een tweede persoon gecontroleerd worden, inclusief reconciliatie. Na vrijgifte worden volgens hetzelfde principe vrijgifte etiketten aangebracht op de inkomende goederen. Eén en ander wordt goed vastgelegd. De voorraad wordt bijgehouden in een Excel database waarvan maandelijks overzichten geprint worden en gearchiveerd worden door de afdeling QA. Aan de hand van een BOM (bill of materials) verzamelt de magazijnmedewerker de goederen voor de productieafdeling. De goederen worden in het magazijn afgenomen met IPA waarna ze in een afgesloten plastic doos (ook afgenomen met IPA) naar de productieafdeling vervoerd worden. Ingezien is de procedure Changeover for production rooms (SOP-MST-MFG-003). Uit de procedure en het bijbehorende formulier komt niet duidelijk naar voren dat schoonmaak en line clearance door 2 verschillende mensen uitgevoerd worden (4-ogen principe). Echter, vanuit de batch documentatie is wel inzichtelijk dat het 4-ogen principe hierbij wordt gehanteerd. 11.6 Kwaliteitsbewaking Het laboratorium bevindt zich op de 4 e verdieping. Productie brengt zelf de monsters en informeert daarbij vooraf het laboratorium. Overhandiging wordt vastgelegd in een logboek. Tijdens de rondgang over het laboratorium vonden geen activiteiten plaats. Momenteel zijn de activiteiten beperkt tot enkele testen voor het WON project (endotoxines, mycloplasma en celtelling) en testen van EM monsters. Logboeken zijn aanwezig bij de apparatuur (enkele logboeken ingezien). Resultaten worden direct bij het apparaat door een tweede analist gecontroleerd. Groeipromotietesten worden uitgevoerd op media. Er loopt een project voor de implementatie van een steriliteitstest met de voor het WON project (protocol ). De validatie hiervan is nog niet volledig afgerond. Voor omgevingsmonitoring (Environmental Monitoring (EM) zijn twee procedures aanwezig: SOP- QC-001 Process related EM program en SOP-QC-006 Routine EM of classified areas. In klasse A wordt tijdens productie gemonitord (contactafdrukken, valplaten en continue deeltjesmeting). Van de operators in klasse A worden naast vingerafdrukken ook afdrukken gemaakt van de kleding (mouwen en borstdeel). Deeltjes en micro-organismen worden in klasse B gemeten. In klasse B/C/D worden oppervlakken alleen gemonitord in rust en niet tijdens productie. Daarnaast wordt voor contactafdrukken een onderscheid gemaakt tussen vloeren en andere oppervlakken in de klassen B/C/D waarbij de grenzen voor de vloer minder streng zijn dan vermeld in Annex 1 van de EU-GMP (grenzen zijn 2x zo hoog). In de praktijk blijkt de vloer in de klasse B-ruimtes wel te voldoen aan de eis van Annex 1. Wekelijks worden de EM-resulaten in een rapport beoordeeld. In deze rapporten is een algemeen overzicht opgenomen van de voorgaande weken van het bewuste jaar en is er een 10 weken trend voor de afzonderlijke ruimtes opgenomen (proces EM). De rapporten bieden hierdoor onvoldoende inzicht in trending over langere tijd zodat bv. seizoensinvloeden opgemerkt kunnen worden. Het EM rapport van week 47/2015 is ingezien. Gedurende het jaar worden enkele overschrijdingen van alertlimieten beschreven en incidenteel een overschrijding van een actielimiet. Een overschrijding van een actielimiet is ingezien (NC#15030). Dit kon toegeschreven worden aan een fout van de uitvoerder van de monitoring. Indien een actielimiet overschreden wordt, vindt identificatie plaats van het micro-organisme. Maar aangezien dit weinig plaatsvindt, is weinig bekend over de huisflora. Hiervoor het bedrijf reeds een CAPA geopend. De twee meest voorkomende organismen worden meegenomen in de groeipromotietesten. In 11.3 is beschreven dat de sluis naar de B-ruimtes verbonden is met een klasse D-ruimte. Bij EM worden de vloeren van de sluis als B ( schone zijde) en C ( vuile zijde) geclassificeerd en de lucht als B/B. De resultaten zoals gezien in het rapport van week 47/2015 laten zien dat voldaan wordt aan de gestelde limieten. F129/01 Bladzijde 6 van 10
11.7 Uitbestede activiteiten Alle productieactiviteiten die bij PharmaCell plaatsvinden, gebeuren in opdracht van derden. Van het ATMP product (code SPN) dat PharmaCell maakte voor een Amerikaans bedrijf en dat vorig jaar goedgekeurd is door de EMA, heeft de registratiehouder de Europese licentie ingetrokken. De ontmanteling van dit project heeft plaats gevonden met een change control #CC15012. Deze wijziging heeft plaatsgevonden in de periode april tot juli 2015 en omvatte de uit te voeren acties en vast te leggen verantwoordelijkheden voor de diverse aspecten, zoals documentatie, open projecten, stabiliteit, retentie monsters enz. In geval van faillissement van PharmaCell wordt de originele ingevulde batch documentatie naar de registratiehouder verzonden en worden IGZ en EMA hiervan op de hoogte gesteld. Geconcludeerd is dat als resultaat van dit project alle noodzakelijke stappen beoordeeld en vastgelegd zijn. Momenteel zijn er onderhandelingen gaande over productieactiviteiten voor het bedrijf voor een nieuw product. Het concept quality agreement van PharmaCell met dit bedrijf is ingezien en bevatte een duidelijk overzicht van alle activiteiten en verantwoordelijkheden. Tussen PharmaCell (Maastricht) en PharmaCell Cell Manufacturing Facility (Geleen) vindt uitwisseling plaats van personeel, hebben managers voor beide bedrijven verantwoordelijkheden en worden ondermeer testen uitbesteed. De verantwoordelijkheden tussen de sites op het gebied van uitwisseling personeel en verantwoordelijkheden van manager is vastgelegd in een overeenkomst tussen beide bedrijven. Deze overeenkomst is ingezien. Daarnaast is een Quality Technical Agreement opgesteld. Hierin zijn verantwoordelijkheden uiteengezet, maar zijn beide sites verantwoordelijk voor dezelfde activiteiten. Hiermee is onduidelijk welke activiteit aan wie uitbesteed is. 11.8 Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Niet van toepassing 11.9 Zelfinspectie Zelfinspectie is beschreven in SOP-QA-014. Iedere afdeling wordt minstens één keer per jaar geaudit. De QA afdelingen van beide sites voeren de audits bij elkaar uit. 11.10 Distributie en verzending Is niet de verantwoordelijkheid van PharmaCell. Aan de hand van het batch record van het WON product (zie bij 11.4) is gezien dat bij het cold chain transport een temperatuurlogger gevoegd wordt. Verpakinstructies zijn duidelijk. Hierover zijn geen opmerkingen. 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF-MST-QA-001, V01, gedateerd 10 november 2015. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing. 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing. 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing. F129/01 Bladzijde 7 van 10
13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1. Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige 15.3.1 Er wordt niet op routinematige basis een trending uitgevoerd van de oorzaak van een non conformance. Er zijn geen condities gedefinieerd wanneer een CAPA moet worden gestart. (EU GMP H1.10) 15.3.2 Bij de training van één van de QP s van de WON gerelateerde procedures is tussen het tijdstip waarop de procedure gelezen is door de QP en het tijdstip van de autorisatie door de afdelingsmanager 1½ jaar verstreken. De bevoegdheid van een QP voor het vrijgeven van een bepaald product is niet formeel vastgelegd. Ook is vastgesteld dat ongoing GMP training van QP s niet is geborgd. (EU GMP Annex 16 H8.4) 15.3.3 Er is geen systeem voor de evaluatie van het effect van nieuwe of veranderde regulatoire richtlijnen op de eigen procedures en werkwijzen. (EU GMP Annex 16 H2.2) 15.3.4. In het magazijn bevinden zich 2 stellingen met goederen direct voor 3 radiatoren, die handmatig aangezet kunnen worden. De kwaliteit van de opgeslagen goederen is hiermee onvoldoende gegarandeerd (EU GMP H3.3) 15.3.5. Voor contactafdrukken wordt voor de acceptatie limiet een onderscheid gemaakt tussen vloeren en andere oppervlakken in de klassen B/C/D waarbij de grenzen voor de vloer minder streng zijn dan vermeld in Annex 1 van de EU-GMP. 15.3.6. Wekelijks worden de EM-resulaten in een rapport beoordeeld. In deze rapporten is een algemeen overzicht opgenomen van de voorgaande weken van het bewuste jaar en is er een 10 weken trend voor de afzonderlijke ruimtes opgenomen (proces EM). De rapporten bieden hierdoor onvoldoende inzicht in trending over langere tijd zodat bv. seizoensinvloeden opgemerkt kunnen worden. (EU GMP H3, principle) F129/01 Bladzijde 8 van 10
15.3.7. Er is een Quality Technical Agreement opgesteld tussen de site in Geleen en de site in Maastricht. Omdat voor meerdere activiteiten beide sites verantwoordelijk zijn, is onduidelijk welke activiteit aan wie is uitbesteed. (EU GMP H 7, principle) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Niet van toepassing Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat PharmaCell B.V., Oxfordlaan 70 te Maastricht wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 9 van 10
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 10 van 10