Hoofdstuk 2 Celstofwisseling Intermezzo 2.1 De chemische binding 2 Intermezzo 2.2 Aminozuren en eiwitten 5 Intermezzo 2.3 Controle van DNA, RNA en eiwitten 8 Intermezzo 2.4 Epigenetische regulatie van genexpressie 10 Intermezzo 2.5 Lipiden en vetzuren 12 Intermezzo 2.6 Suikers 14 Intermezzo 2.7 De ademhalingsketen in het mitochondrion 15 Intermezzo 2.8 De vorming van ketonlichamen bij suikerziekte (diabetes 16 mellitus) Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 1
Intermezzo 2.1 De chemische binding Een molecuul, de kleinste eenheid van een stof, bestaat uit atomen. Als de atomen aan elkaar gelijk zijn, gaat het om een element; zijn de atomen verschillend, wat als regel zo is, dan is de stof een chemische verbinding. In een verbinding zijn de atomen onderling verbonden door koppeling van elektronen die in 1-7 banen (schillen) om de atoomkern draaien. Deze schillen representeren verschillende energieniveaus die men zich kan voorstellen als de energie die aanwezig is om het negatief geladen elektron op afstand te houden van de positief geladen kern. Hieruit is te begrijpen dat het niveau van de buitenste schil het hoogst is, omdat deze elektronen zich het verst van de kern handhaven. Als een elektron van schil verwisselt, komt daarbij energie vrij of moet juist energie worden toegevoerd, afhankelijk van het nummer van de schil. Het maximumaantal elektronen per schil neemt toe van binnen naar buiten. De binnenste schil bevat slechts 1 (waterstof-) of 2 (helium)elektronen, de volgende maximaal 8, dan maximaal 32; naar buiten toe neemt het aantal elektronen weer af. Een paar voorbeelden: titanium (Ti): aantal elektronen (= atoomnummer) 22, verdeeld over 4 schillen: 2, 8, 10, 2; ijzer (Fe): aantal elektronen 26, verdeeld over 4 schillen: 2, 8, 14, 2; radon (Rn): aantal elektronen 86, verdeeld over 6 schillen: 2, 8, 18, 32, 18, 8; radium (Ra): aantal elektronen 88, verdeeld over 7 schillen: 2, 8, 18, 32, 18, 8, 2. De buitenste schil bevat nooit meer dan 8 elektronen. Als dat inderdaad het geval is, zoals in het geval van radon, dan is er sprake van een stabiele situatie; deze elementen noemt men inert omdat er geen neiging bestaat tot elektronuitwisseling, dus tot het aangaan van een verbinding (= reactie). Dit zijn onder natuurlijke omstandigheden gassen, de edelgassen, waaronder ook helium valt, omdat hier de binnenste schil al vol is bij 2 elektronen. Als de buitenste schil minder dan 8 elektronen bevat (of minder dan 2 in de binnenste schil in geval van H), bestaat de neiging door het afstaan van elektronen of juist het overnemen daarvan, van atomen van een ander element in de vorm van een verbinding, voor beide elementen de gewenste situatie te scheppen. Bij het tot stand komen van een verbinding gaan elektronen dus over naar een ander atoom of bewegen ze zich in een gemeenschappelijke baan om beide kernen. Dit levert verbindingen met zeer verschillende eigenschappen. Wij onderscheiden drie hoofdtypen van chemische bindingen. 1. Ionbinding. Een ion ontstaat doordat de buitenste schil elektronen wint of verliest. Zijn er buiten de kern meer elektronen dan protonen (de +-lading van de kern), dan is het ion negatief geladen; dit is een anion. Verliest het atoom een of meer elektronen, dan is het ion positief geladen: een kation. Deze termen hebben betrekking op het gedrag van ionen in een waterige oplossing indien daar een stroom doorheen loopt. De anionen worden aangetrokken door de anode (+-pool), de kationen door de kathode ( -pool). Het aantal verloren of gewonnen elektronen wordt aangegeven met de waardigheid (valentie) van het ion. Voor de cel belangrijke ionen zijn de eenwaardige kationen H +, Na +, K +, de eenwaardige anionen Cl, HCO 3, H 2 PO 4, de tweewaardige kationen Ca 2+, Mg 2+ en de tweewaardige anionen HPO 4 2 en SO 4 2. Verbindingen ontstaan doordat zich neutrale moleculen vormen, waarbij het tekort aan elektronen van de kationen wordt gecompenseerd door het teveel aan de kant van de anionen. Een tweewaardig kation (bijv. Ca 2+ ) bindt zich daarom aan twee eenwaardige anionen (bijv. 2Cl ). In droge toestand vormen geïoniseerde verbindingen (chemisch aangeduid als zouten), kristallen waarin de ionen zijn gefixeerd. Deze kristallen lossen uitstekend op in water, waarbij de ionen vrij van elkaar bewegen. Er kan echter geen enkel positief ion uit de oplossing verdwijnen zonder een negatief ion met een even grote maar tegengestelde lading. De oplossing als geheel is dus altijd elektroneutraal. Doordat de ionen zich vrij in de Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 2
oplossing kunnen bewegen, kan een ionenoplossing elektrische stroom geleiden, waarbij het geleidingsvermogen groter is naarmate de ionenconcentratie hoger is. Figuur 2.1.1 A Opbouw van een C-atoom: de kern draagt zes positieve ladingen (protonen); daaromheen draaien zes elektronen in twee schillen. B Opbouw van methaan: het C-atoom deelt elektronen met vier H-atomen. 2. Covalente binding. Het verschil met de ionbinding is dat nu geen elektronen overspringen, maar door twee of meer atomen worden gedeeld. Daarbij is het streven het aantal elektronen in de buitenste schil op acht te krijgen, met als uitzondering waterstof, met alleen de binnenste schil. Een paar voorbeelden: elementair koolstof heeft vier elektronen in de buitenste ring (figuur 2.1.1A) en zou er dus vier bij willen, waterstof wil er één bij, zodat uit beide methaan, CH 4, kan ontstaan. In de structuurformule geeft men deze binding aan met een enkel streepje, bijvoorbeeld H-O-H (H 2 O). Het koolstof- of het zuurstofatoom deelt dus één paar elektronen met ieder waterstofatoom (figuur 2.1.1B). Deze binding noemt men een enkele of monovalente covalente binding. Er kunnen door twee atomen ook twee paar elektronen worden gedeeld, bijvoorbeeld tussen een koolstofen een zuurstofatoom. In structuurformules geeft men dat aan met =, bijvoorbeeld O=C=O (CO 2, kooldioxide). Dit noemt men een dubbele of divalente covalente binding. Zo bestaan er ook trivalente bindingen waarbij drie elektronenparen worden gedeeld. Deze verbindingen zijn in principe ongeladen, omdat geen elektronen worden overgedragen. Het komt echter vaak voor dat de verdeling van de elektronen niet zo symmetrisch is als hierboven is beschreven. Kleine atoomkernen trekken minder hard aan de elektronen dan grote, zodat de kans dat een elektron zich in de schil van deze laatste Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 3
bevindt groter is. Het zal van de ruimtelijke structuur van het molecuul afhangen of dit tot een effectief verschil in ladingsverdeling komt. Bij water is dat zo: de twee kleine H- kernen bevinden zich aan één kant van het zuurstofatoom en de gemeenschappelijke elektronen bevinden zich meer aan de zuurstofkant, zodat het molecuul daar negatief geladen is en aan de waterstofkant positief. Dit molecuul noemt men polair, het watermolecuul vormt een dipool. Bij CH 4 daarentegen bevinden de waterstofatomen zich rondom het koolstofatoom en is er geen verschil in ladingsverdeling: de stof is apolair. Polaire stoffen lossen beter in water op dan apolaire. 3. Waterstofbrug. Een waterstofbrug is de zwakste chemische binding, waarbij een reeds covalent gebonden waterstofatoom de elektronen gaat delen met nog een ander atoom. Dat gebeurt vaak in grote moleculen, bijvoorbeeld eiwitmoleculen, waardoor een bepaalde ruimtelijk structuur gehandhaafd kan worden (zie intermezzo 2.2). Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 4
Intermezzo 2.2 Aminozuren en eiwitten De aminozuren in de eiwitten zijn uitsluitend α-aminozuren, dat wil zeggen dat het α-atoom (het eerste C-atoom) dat altijd gebonden is aan de carboxylgroep hier ook gebonden is aan een aminogroep. Daarnaast is er nog een binding met een H-atoom en een korte of lange zijketen (R-groep). In totaal bestaan er dus bindingen met vier verschillende groepen (figuur 2.2 in boek). Deze kunnen in ruimtelijke ordening verschillen zodat er een optische asymmetrie is en onderscheid kan worden gemaakt tussen een rechtsdraaiende (D-) en linksdraaiende (L-)vorm van het aminozuurmolecuul. De cel verwerkt bij zijn eiwitopbouw vrijwel uitsluitend de L-vorm. De aminozuren kunnen op verschillende manieren worden ingedeeld. Een functioneel belangrijke indeling volgt uit hun oplosbaarheid in water (figuur 2.2.1). Naarmate de verdeling van de elektrische lading over het molecuul minder gelijkmatig is (van apolair naar polair), neemt de oplosbaarheid in water toe. Hydrofiele moleculen zijn dus polair. Figuur 2.2.1 De in de eiwitten van het lichaam voorkomende aminozuren onderverdeeld naar hun oplosbaarheid in water. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 5
De hydrofiele aminozuren zijn: arginine, histidine en lysine (positief geladen bij ph 7, d.w.z. dat ze zich dan als kation gedragen); aspartaat en glutamaat (negatief geladen bij ph 7, gedragen zich als anion); asparagine, glutamine, serine, threonine en glycine bevatten een of meer polaire groepen, maar reageren neutraal in een neutrale omgeving. De hydrofobe aminozuren zijn: alanine, valine, leucine, isoleucine en methionine. Deze bevatten niet in water oplosbare alifatische (langgerekte) zijketens. fenylalanine, tyrosine, tryptofaan en proline. Deze bevatten niet in water oplosbare ringstructuren. cysteïne. Dit bevat een zwavelatoom (S) dat zich aan het S-atoom van een ander cysteïnemolecuul kan binden tot een disulfidebinding (S-S). Door de grote variatie in bouw loopt de molecuulmassa van aminozuren uiteen; gemiddeld bedraagt die 115 dalton (Da), een getal dat bruikbaar is om de molecuulmassa van een eiwit te schatten indien het aantal samenstellende aminozuren bekend is. Een van de kleinere bloedeiwitten is albumine, met een molecuulmassa van 68.000 Da (= 68 kda). Dit eiwit bevat dus bij benadering 68.000/115 = 590 aminozuurmoleculen. Sommige van de genoemde aminozuren kunnen in het lichaam worden omgevormd tot andere (transaminering). Voor negen aminozuren geldt echter dat ze niet in het lichaam kunnen worden aangemaakt en daardoor onmisbaar zijn in de voeding. Deze noemt men de essentiële aminozuren; in figuur 2.2.1 zijn ze met een E aangegeven. De gemarkeerde aminozuren zijn onmisbaar voor iedereen. Voor arginine en histidine geldt dat ze pas op volwassen leeftijd in voldoende mate kunnen worden gevormd; voor kinderen behoren deze twee aminozuren dus ook tot de essentiële aminozuren. De eiwitten die door aaneenkoppeling van aminozuren worden gevormd, hebben een ruimtelijke structuur die varieert van een samenstel van enkele ketens, bijvoorbeeld enzymen, tot zeer complexe ruimtelijke vormsels, zoals kanaaleiwitten in celmembranen, die een kokervorm hebben waardoorheen deeltjes getransporteerd kunnen worden. Vaak zijn hydrofiele en hydrofobe aminozuren niet gelijkmatig over het molecuul verdeeld. Hydrofiele aminozuren bijvoorbeeld bevinden zich aan de buitenzijde, zoals in bolvormige eiwitten als globulinen, waardoor het eiwit in water oplosbaar is, terwijl hydrofobe aminozuren binnenin het water afstoten. In de opbouw van een eiwit kunnen verschillende niveaus worden onderscheiden. De primaire structuur (figuur 2.2.2A) geeft alleen de volgorde van de aminozuren aan, aangeduid met letters (tabel 2.2.1). De secundaire structuur laat zien hoe de hoofdketen van opeenvolgende peptidebindingen ruimtelijk gerangschikt is. Men onderscheidt spiraalvormig gewonden moleculen (α-helix) (figuur 2.2.2B), rechte ketens (strands) die een vel (β-sheet) (figuur 2.2.2C) kunnen vormen en U-bochten, waardoor het molecuul een knik vertoont. Deze structuur is vast omdat hij door waterstofbruggen is verankerd. De tertiaire structuur (figuur 2.2.2D) is de ruimtelijke vorm van het volledige molecuul en is vaak een zeer complexe kluwen van zijketens. Deze conformatie komt tot stand door zwakkere krachten in het molecuul, zodat gemakkelijk conformatieveranderingen kunnen optreden die de eigenschappen van het eiwitmolecuul kunnen wijzigen. Aan grote eiwitmoleculen, die opgebouwd zijn uit een aantal soms zeer complexe peptideketens (subeenheden = subunits), kent men nog een quaternaire structuur toe die aangeeft welke subeenheden deel van het molecuul uitmaken en hoe deze zijn gerangschikt. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 6
Figuur 2.2.2 Primaire (A), secundaire (B en C), tertiaire (D) en quaternaire (E) structuur van een eiwitmolecuul. In de meeste eiwitten zijn aan de uit aminozuur opgebouwde hoofdstructuur andere chemische groepen gebonden. In enzymmoleculen wordt een eiwitdeel onderscheiden, het apo-enzym, dat bepaalt met welke stof (substraat) de reactie plaatsvindt, en een niet-eiwitdeel, het co-enzym, dat de aard van de reactie bepaalt. Een ander bekend voorbeeld is de structuur van de rode bloedkleurstof, de hemoglobine (figuur 17.2 in het boek). Dit is een relatief klein eiwit, met een molecuulmassa van 64.450, bestaande uit vier subeenheden van ieder circa 140 aminozuren. Elke subeenheid bevat naast het uit aminozuren opgebouwd globinedeel, een rond een ijzeratoom gerangschikt haemdeel. Dit laatste zorgt voor het transport van zuurstof, de belangrijkste functie van hemoglobine. Ten slotte kunnen eiwitmoleculen een binding aangaan met andere grote moleculen, zodat omvangrijke complexen ontstaan. Goede voorbeelden zijn glycoproteïnen, een combinatie van eiwit en koolhydraten, die als een spons (matrix) de extracellulaire ruimte opvullen, en lipoproteïnen, een combinatie van eiwit en lipiden, die een belangrijk bestanddeel van membranen vormen. Deze complexe moleculen noemt men macromoleculen. Tabel 2.2.1 Aminozuren, hun chemische codeaanduiding en de bijbehorende codons in het mrna aminozuur 1-lettercode 3-lettercode codons in mrna alanine A Ala GCU, GCC, GCA, GCG arginine R Arg CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG asparagine N Asn AAU, AAC aspartaat D Asp GAU, GAC cysteïne C Cys UGU, UGC fenylalanine* F Phe UUU, UUC glutamaat E Glu GAA, GAG glutamine Q Gln CAA, CAG glycine G Gly GGU, GGC, GGA, GGG histidine** H His CAU, CAC isoleucine* I Ile AUU, AUC, AUA Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 7
aminozuur 1-lettercode 3-lettercode codons in mrna leucine* L Leu CUU, CUC, CUA, CUG, UUA, UUG lysine* K Lys AAA, AAG methionine* M Met AUG proline P Pro CCU, CCC, CCA, CCG serine S Ser AGU, AGC threonine* T Thr ACU, ACC, ACA, ACG tryptofaan* W Try UCG tyrosine Y Tyr UAU, UAC valine* V Val GUU, GUC, GUA, GUG *Essentiële aminozuren. Deze dienen in de voeding aanwezig te zijn, omdat ze niet in het lichaam worden aangemaakt. **Alleen essentieel bij kinderen; volwassen kunnen histidine vormen door transaminering. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 8
Intermezzo 2.3 Controle van DNA, RNA en eiwitten Het proces van replicatie is misschien wel het belangrijkste van de talloze reactieketens die in de cel plaatsvinden, omdat daarmee het voortbestaan van het weefsel en soms van het gehele individu wordt bepaald. Een fout in de constructie van het DNA zal worden overgedragen op dochtercellen en op hun nakomelingen, zodat de afwijking wordt verveelvoudigd en als erfelijke eigenschap worden doorgegeven aan de volgende generaties. Daarom is het van groot belang dat de cel beschikt over een nauwkeurig werkend controlesysteem dat waakt over de correcte productie van nieuw DNA en het DNA eventueel repareert als er bij de nieuwvorming iets misgaat (DNA mismatch repair). Als de schade de reparatiemogelijkheden te boven gaat, treedt het apoptoseproces (zie par. 1.1.6 in het boek) in werking en wordt de cel opgeruimd. De DNA-reparatie vindt globaal als volgt plaats. Als de replicatie faalt, ontstaan een of meer afwijkende nucleotiden met een onjuist basenpakket. Specifieke eiwitten, de mismatch repair proteins, sporen de fout op, breken het DNA-molecuul ter plaatse van de mismatch open en herstellen de gewenste basenvolgorde. Een goedwerkend DNA-reparatiesysteem is voor het individu van levensbelang. Men neemt aan dat de verhoogde kans op maligne celgroei bij ouderen ten minste voor een deel het gevolg is van een vermindering van de activiteit van dit systeem (zie par. 25.2 in het boek). Bovendien is vastgesteld dat bepaalde vormen van kanker (bijv. het coloncarcinoom) berusten op een mutatie in de genen voor de vorming van eiwitten van dit reparatiesysteem. Naast de controle van DNA gebruiken eukaryote cellen ook een uitgebreid systeem voor de controle van het RNA. Dit systeem zorgt ervoor dat de RNA-productie en afbraak gereguleerd wordt en onderdrukt de vorming van viraal en parasitair RNA. Klontering (aggregatie) van beschadigde of slecht gevouwen eiwitten vormt de basis van ernstige ziekten zoals de ziekte van Huntington en Parkinson. Om het verkeerd vouwen (misfolding) en hierdoor klontering van eiwitten te voorkomen beschikt de cel over een specifiek systeem dat deze processen tegengaat. Een uitgebreid systeem van chaperonne eiwitten zorgt voor correctie van verkeerd gevouwen eiwitten en afbraak van beschadigde of geklonterde eiwitten. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 9
Intermezzo 2.4 Epigenetische regulatie van genexpressie Terwijl het humane genoom ongeveer 25.000 genen bevat, wordt in gespecialiseerde cellen slechts een gedeelte van dit volledige aantal genen gebruikt. Gedurende de ontwikkeling kiest de cel de specifieke genen die zij nodig heeft voor zijn differentiatie via een mechanisme dat transcriptionele regulatie genoemd wordt. Naast tal van transcriptiefactoren die de gentranscriptie kunnen stimuleren of remmen zijn er additionele mechanismen die zeer specifiek de effectiviteit van de DNA-transcriptie kunnen moduleren. Deze mechanismen worden samengevat onder de term epigenetische regulatie omdat ze door modulering van het DNA, zonder dat de sequentie van het DNA verandert, het fenotype van een cel ingrijpend kunnen wijzigen. Er zijn drie epigenetische vormen van genregulatie bekend: 1. DNA-methylering: door de toevoeging van methylgroepen aan de cytosine nucleotiden van het DNA treedt een verminderde toegankelijkheid van het DNA op, waardoor transcriptiefactoren en transcriptie enzymen niet aan het DNA kunnen binden zodat er geen transcriptie kan plaatsvinden. Vaak bevinden zich aan de startzijde van het gen DNA-sequenties met een hoog gehalte aan cytosinenucleotiden, zogenoemde CpGeilanden. Methylering van deze CpG-eilanden zorgt voor een effectieve blokkade van de transcriptie. De enzymen die de cytosinenucleotiden methyleren, worden methyltransferases genoemd en de enzymen die methylgroepen van cytosine verwijderen, methylases. 2. Histonmodulatie: in de celkern is het DNA rond histoneiwitten gewikkeld (zie figuur 2.4.1); deze nucleosoomeenheden liggen nauw gerangschikt en vormen samen de chromosomen. De N-terminale einden van de histoneiwitten liggen aan de buitenkant van de nucleosomen. Afhankelijk van de chemische modificatie liggen de histoneinden in meer of mindere mate tegen het DNA aan. De meest bekende modificaties zijn acetylering en methylatie van lysinen in de histoneinden. In het geval van acetylering van het histon stoten negatief geladen acetylgroepen en het eveneens negatief geladen DNA elkaar af, zodat het DNA vrij toegankelijk is voor transcriptie. Als de histoneinden gemethyleerd zijn, liggen ze dichter bij DNA en is het DNA minder toegankelijk (zie figuur 2.4.1). 3. Regulatie door microrna: naast het coderende messenger-rna produceert de cel ook korte RNA-sequenties (ongeveer 20 nucleotiden lang) die niet coderen voor een eiwit. Dit RNA; dat vanwege zijn geringe lengte ook wel microrna genoemd wordt, kan aan complementaire sequenties van mrna binden, waardoor het mrna niet meer gebruikt kan worden voor eiwittranslatie en ook gemakkelijker afgebroken wordt. Zoals reeds beschreven zijn deze drie epigenetische regelmechanismen een belangrijke factor bij de ontwikkeling en differentiatie van cellen. Het is echter ook bekend dat factoren uit de directe omgeving deze epigenetische mechanismen ook zelf weer kunnen beïnvloeden. Een bekend voorbeeld hier van is de Hongerwinter van 1943-1944, de chronische ondervoeding heeft duidelijke sporen nagelaten bij de nakomelingen van de hongerslachtoffers die een veranderd metabolisme en een verhoogde gevoeligheid voor cardiale aandoeningen zoals hartinfarcten vertonen. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 10
Figuur 2.4.1 A Het DNA is op vaste afstanden rond histoneiwitcomplexen gewonden. De winding van het DNA rond een histoneiwitcomplex wordt een nucleosoom genoemd. Het DNA met de nucleosomen liggen dicht opeengepakt (gecondenseerd) als chromatine draden die deel uitmaken van een chromosoom. B De uiteinden van de histoneiwitten in het nucleosoom steken naar buiten en kunnen gemethyleerd en geacetyleerd worden. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 11
Intermezzo 2.5 Lipiden en vetzuren Net als koolhydraten zijn lipiden alleen opgebouwd uit koolstof, waterstof en zuurstof, en missen ze het voor nucleïnezuren en eiwitten kenmerkende stikstofatoom. De meest voorkomende lipiden zijn de glyceriden die men zich kan voorstellen alsof ze bestaan uit een romp van glycerol waaraan één tot drie langwerpige vetzuurmoleculen gehecht zijn (figuur 2.5.1A en B). De vetzuurketens kunnen worden onderverdeeld in verzadigde en onverzadigde; in het laatste geval bevinden zich in de keten twee of meer koolstofatomen die via een dubbele binding (intermezzo 2.1) aan elkaar gekoppeld zijn. Deze onverzadigde vetzuren zijn essentieel voor de opbouw van een belangrijke groep lipiden, de prostaglandinen, maar kunnen niet in het lichaam worden gevormd uit andere stoffen. Daarom behoren ze tot de essentiële vetzuren die met de voeding moeten worden toegediend, omdat ze voor het lichaam onmisbaar zijn, maar niet kunnen worden aangemaakt. Bekende onverzadigde vetzuren zijn linoleenzuur (18 C-atomen) en arachidonzuur (20 C-atomen) die voorkomen in onder andere zonnebloemolie (tabel 2.5.1). Tabel 2.5.1 Enkele belangrijke vetzuren (uit: Schuit FC. Medische biochemie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2000) structuur (geïoniseerd) lengte triviale systematische naam naam verzadigde vetzuren CH 3 (CH 2 ) 8 COO C10 caproaat decanoaat 32 CH 3 (CH 2 ) 10 COO C12 lauraat dodecanoaat 44 CH 3 (CH 2 ) 12 COO C14 myristaat tetradecanoaat 54 CH 3 (CH 2 ) 14 COO C16 palmitaat hexadecanoaat 63 CH 3 (CH 2 ) 16 COO C18 stearaat octadecanoaat 70 CH 3 (CH 2 ) 18 COO C20 arachidaat eicosanoaat 77 CH 3 (CH 2 ) 20 COO C22 behenaat docosanoaat 82 CH 3 (CH 2 ) 22 COO C24 lignoceraat tetracosanoaat 86 CH 3 (CH 2 ) 24 COO C26 cerotaat hexacosanoaat 89 onverzadigde vetzuren CH 3 (CH 2 ) 5 CH=CH(CH 2 ) 7 COO C16 palmitoleaat cis-9-hexadeconoaat 0 CH 3 (CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 7 COO C18 oleaat cis-9-octadecanoaat 16 CH 3 (CH 2 ) 4 (CH=CHCH 2 ) 2 (CH 2 ) 6 COO C18 linoleaat cis,cis-9,12-octadecadiënaat 5 CH 3 CH 2 (CH=CHCH 2 ) 3 (CH 2 ) 6 COO C18 linolenaat all cis-9,12,15- octadecatriënaat CH 3 (CH 2 ) 4 (CH=CHCH 2 ) 4 (CH 2 ) 2 COO C20 arachidonaat all cis-5,8,11,14- eicosatriënaat smeltpunt ( C) Als alle drie bindingsplaatsen van de glycerol bezet zijn door een vetzuurketen, is de verbinding een triglyceride ofwel neutraal vet dat dient voor opslag van energie (figuur 2.5.1B). Zijn de ketens kort, of wel lang maar voorzien van een of meer dubbele bindingen (mono- of poly-onverzadigd), dan is het vet meestal vloeibaar bij kamertemperatuur (olie). Dit vet heeft voornamelijk een plantaardige oorsprong. Zijn de ketens lang en volledig verzadigd, dan heeft het vet een vaste vorm. Dit vinden wij meer in dierlijk materiaal. Neutraal vet is apolair en daardoor niet in water oplosbaar. Dat verandert wanneer één of twee vetzuurketens zijn vervangen door een niet-vetzuurgroep, zodat mono- en diglyceriden ontstaan (figuur 2.5.1C, bovenste structuur). Vooral deze laatste groep is biologisch interessant omdat deze de hoofdmoot vormt van de structurele lipiden (= vetachtige stoffen) in de membranen. In een belangrijke groep membraanlipiden vormt sfingosine in plaats van glycerol het skelet van het molecuul. Dit zijn de sfingolipiden (figuur 2.5.1C, middelste structuur). De belangrijkste eigenschap van zowel de glycerolipiden als de sfingolipiden is hun amfoteer gedrag in water; de vetzuurstaart is apolair en daarom hydrofoob, de niet- 11 50 Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 12
vetzuurgroep is polair en daardoor wel oplosbaar in water (hydrofiel). Daardoor vormen deze stoffen in water gemakkelijk membranen die bestaan uit een dubbellaag van moleculen, met de hydrofobe vetzuurstaarten in het midden en de hydrofiele polaire groep aan weerszijden naar het water gekeerd. Afhankelijk van de aard van de polaire groep worden onderscheiden: fosfolipiden: de polaire groep bevat fosfor, met daaraan een kleine of grote restgroep gekoppeld. Bekende membraancomponenten die tot deze groep behoren zijn fosfatidylcholine en fosfatidylinositol, behorend tot de glycerolipiden, en sfingomyeline uit de groep van de sfingolipiden. glycolipiden: de polaire groep is een suikermolecuul. Ook hiervan komen veel verschillende soorten voor, vooral aan de buitenzijde van celmembranen. Behalve de hierboven besproken glyceriden en sfingolipiden vormen de steroïden een belangrijke groep lipiden. Steroïden hebben als basisstructuur vier aan elkaar gebonden koolwaterstofringen. Het eenvoudigste molecuul is cholesterol (figuur 2.5.1D). Tot deze groep behoren ook de steroïdhormonen, zoals oestradiol en testosteron, en vitamine D. Deze stoffen lossen slecht op in water. Figuur 2.5.1 Chemische structuur van enkele vetzuren en glyceriden. A Een verzadigd vetzuur. In het bovenste model zijn alle atomen weergegeven, in het middelste alleen het koolstofskelet met nummering van de C-atomen, in het onderste de code voor de eerste en laatste C-atomen. B De structuur van een vetmolecuul: een glycerolmolecuul (rechts) is verbonden met een aantal (hier drie) vetzuurmoleculen. C De structuur van twee membraanlipiden. D De structuur van cholesterol. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 13
Intermezzo 2.6 Suikers De koolhydraten waar het bij de aerobe en anaerobe splitsing om gaat zijn suikers die bestaan uit C, H en O in de algemene formule C n (H 2 O) m. Veel voorkomende suikers zijn triosen (C 3 ), zoals pyrodruivenzuur en glyceraldehyde, pentosen (C 5 ), zoals ribose en desoxyribose in respectievelijk RNA en DNA, en hexosen (C 6 ), zoals glucose en fructose (figuur 2.6.1). De aanwezigheid van pentosen in de nucleïnezuren geeft al aan dat suikers niet uitsluitend als brandstof mogen worden beschouwd, maar dat zij ook deel uitmaken van de celstructuur. Datzelfde geldt voor een groep hexosen, waarvan één van de COH-groepen is vervangen door een aminozuur; deze hexosaminen maken deel uit van glycoproteïnen in bot- en bindweefsel. Pentose- en hexosemoleculen kunnen aan elkaar worden gekoppeld tot grotere eenheden: disachariden, trisachariden of polysachariden. Voorbeelden van deze laatste zijn zetmeel (plantaardig) en glycogeen, waarin een zeer groot aantal glucosemoleculen met elkaar verbonden is. Deze moleculen dienen om glucose op te slaan, vooral in lever- en spiercellen, zonder dat dit het osmotisch evenwicht verstoort (zie par. 3.1.5 in het boek). Figuur 2.6.1 De chemische structuur van een triose, een pentose en een hexose. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 14
Intermezzo 2.7 De ademhalingsketen in het mitochondrion Bij de oxidatiestappen in de glycolyse en in de citroenzuurcyclus wordt niet direct zuurstof aan het substraat gebonden, maar wordt waterstof daaraan onttrokken, wat chemisch gezien op hetzelfde neerkomt. Via NAD en FAD wordt de waterstof in de binnenmembraan van de mitochondriën via tien reacties die gezamenlijk de ademhalingsketen vormen, uiteindelijk wel aan zuurstof gebonden. De enzymen die bij deze uiterst ingewikkelde reeks processen als hulpmiddel werken, hebben als bijzonderheid dat het vrijwel alle metaalbevattende eiwitten zijn. De grootste familie is die van de cytochromen, sterk roodgekleurde, ijzerhoudende enzymen die elektronen kunnen doorgeven. Dit elektronentransport vormt de basis van de werking van de ademhalingsketen en maakt het mogelijk dat in ruime mate ATP wordt gevormd uit ADP en fosforzuur (oxidatieve fosforylering). Aan het begin van de keten worden de waterstofatomen van NADH + H + en FADH 2 afgenomen, zodat deze weer naar het cytoplasma kunnen terugkeren om de oxidatiestappen in de glucosesplitsing voort te zetten. De waterstofatomen worden enzymatisch gesplitst in een proton (H + -ion) en een elektron. Dit laatste wordt van enzym naar enzym doorgegeven. Bij iedere stap verliezen de elektronen wat aan de energie die gebruikt wordt om de protonen naar de ruimte tussen de binnen- en buitenmembraan van het mitochondrion te pompen. Hierdoor ontstaat een elektrochemische protongradiënt (= concentratieverschil) over de binnenmembraan omdat de concentratie tussen de membranen veel hoger is dan binnen in het mitochondrion. Als gevolg daarvan worden de protonen naar binnen gedrukt. De enige weg die ze hierbij kunnen volgen, loopt via ATP-synthetiserende enzymen (ATP-synthetasen) die de energie van de langsstromende protonen gebruiken om ATP te vormen. Het mechanisme wordt gestimuleerd door ophoping van ADP in het inwendige van het mitochondrion. Door giftige stoffen zoals dinitrofenol (DNP) wordt het elektronentransport van de ATP-vorming gescheiden. De in de ademhalingsketen vrijkomende energie verlaat de cel dan in de vorm van warmte. Aan het einde van de keten wordt het elektron overgedragen aan zuurstof. Het dan ontstane zuurstofradicaal bindt zich aan waterstof tot water. Omdat alleen in het mitochondrion de elektronenoverdracht mogelijk is, betekent dit dat al het water dat bij de glucosesplitsing ontstaat, in het mitochondrion wordt gevormd. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 15
Intermezzo 2.8 De vorming van ketonlichamen bij suikerziekte (diabetes mellitus) Behalve koolhydraat behoort ook vet tot de brandstoffen van het lichaam, omdat ook van vet de belangrijkste functie is het leveren van energie door middel van katabole processen. Uit het oogpunt van energie maakt het daardoor niet uit welke van de twee wordt verbrand, zij het dat verbranding van 1 g vet ruim tweemaal zo veel energie oplevert als van 1 g koolhydraat. Toch kan vet in de stofwisseling de rol van koolhydraat niet volledig overnemen en moet een deel van de verbranding op glucosesplitsing gebaseerd zijn. De oorzaak hiervan is de omkeerbaarheid van de glycolyse. Als er een groot tekort aan glucose is, kan vanuit de laatste stap in de citroenzuurcyclus het dan gevormde oxaalazijnzuur worden teruggevormd tot glucose. Dit oxaalazijnzuur is echter ook het molecuul dat zich aan acetyl-coa bindt bij het begin van de cyclus; een tekort daaraan resulteert in een ophoping van acetyl-coa. Dit laatste wordt dan in de lever afgebroken tot stoffen die, vanwege hun ketonstructuur, ketonlichamen worden genoemd: acetoazijnzuur, β-hydroxyboterzuur en aceton. Ophoping van deze stoffen veroorzaakt een sterke verzuring van het bloed (acidose) en eventueel stoornissen in de functie van het zenuwstelsel. Aceton is soms in de uitademingslucht te ruiken. Een dergelijk extreem tekort aan glucose kan zich voordoen tijdens een extreme vermageringskuur waarbij alle koolhydraten uit de voeding zijn weggelaten, of als complicatie van een vorm van suikerziekte, de insulineafhankelijke diabetes (Eng.: insulindependent diabetes mellitus, IDDM), waarbij het hormoon insuline, dat cellen in staat stelt glucose op te nemen, in onvoldoende mate wordt aangemaakt. In het laatste geval kan er, ondanks een hoge glucoseconcentratie in het bloed, intracellulair een zodanig tekort ontstaan dat de ophoping van ketonlichamen voert tot een diabetisch coma. Toediening van insuline, waardoor het glucosetransport op gang komt, is dan levensreddend. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. http://extras.bsl.nl/leerboekmedischefysiologie 16