ARTERIËLE HYPERTENSIE EN GROEI VAN DE FOETUS

Tijdschr. voor Geneeskunde, 58, nr. 14-15, 2002 KLINISCHE BIJDRAGE ARTERIËLE HYPERTENSIE EN GROEI VAN DE FOETUS K. HANSEN 1, Y. JACQUEMYN 1, 3, G. RUYSSINCK 2, G. MARTENS 2, L. JOCHEMS 1, P. BUYTAERT 1 Inleiding Hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap treden bij 10% van de zwangeren op en vormen wereldwijd een belangrijke oorzaak van moederlijke en perinatale sterfte en ziekte (1). Een verminderde doorbloeding van de placenta speelt een belangrijke rol in het ontstaan van hypertensie tijdens de zwangerschap en in de gevolgen ervan voor het ongeboren kind (2). In dergelijk geval bestaat een verminderde uteroplacentaire doorbloeding en valt een verminderde foetale groei te verwachten en bijgevolg een voor de zwangerschapsduur lager geboortegewicht. Hypertensie wordt als een klassieke oorzaak voor intra-uteriene groeivertraging vermeld (3). Recent onderzoek heeft dit eenvoudige verband echter in twijfel getrokken. Niet alleen blijkt preëclampsie uit te monden in een groep kinderen met een voor de zwangerschapsduur relatief hoog geboortegewicht, ook wordt vastgesteld dat een antihypertensieve therapie een ongunstige invloed kan hebben op de foetale groei (4-7). Doelstelling Met ons onderzoek wensten wij de hypothese te toetsen die stelt dat hypertensie tijdens de zwangerschap zowel met een hoger als lager gewicht voor de zwangerschapsduur gepaard kan gaan en dat bijgevolg twee verschillende groepen kunnen worden onderscheiden. Samenvatting Hypertensie tijdens de zwangerschap wordt veelal in verband gebracht met een verminderde groei van de foetus. Recent onderzoek toont aan dat een deel van deze kinderen een relatief hoog geboortegewicht heeft. Voor Vlaanderen werd een gevallencontroleonderzoek verricht, gebaseerd op gegevens van het jaar 1999 van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie, waarbij gecontroleerd werd voor geslacht, pariteit en zwangerschapsduur. Uit de gegevens blijkt dat in geval van hypertensie er merkelijk meer sprake is van een laag geboortegewicht (< 2.500 g), maar dat er tegelijkertijd een neiging bestaat tot het meer voorkomen van een relatief hoog geboortegewicht (> 4.000 g). Dit wijst op het bestaan van twee groepen hypertensieve zwangeren: een groep met een meer dan voldoende foetale groei (en waarschijnlijk dus ook een goede uteroplacentaire circulatie) en een groep met een beperking van de foetale groei (en waarschijnlijk een verminderde uteroplacentaire circulatie). Er bestaat nood aan een methode die toelaat zo vroeg mogelijk beide groepen van elkaar te onderscheiden. 1 Dienst Gynaecologie-Verloskunde, Universitair Ziekenhuis Antwerpen. 2 Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie, Brussel. 3 Correspondentieadres: dr. Y. Jacquemyn, Dienst Gynaecologie-Verloskunde, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem. Materiaal en methoden Een retrospectieve gevallen-controlestudie werd uitgevoerd voor alle ziekenhuisbevallingen in Vlaanderen van het jaar 1999, gebaseerd op gegevens van het Studiecentrum voor Perinatale 980

Epidemiologie (SPE). Het SPE verzamelt gegevens van alle bevallingen in alle Vlaamse kraamklinieken van elke geboorte van een kind van 500 g of meer. De studiegroep bevat alle moeders die in 1999 bevallen zijn van een voldragen (37-42 weken) eenling bij wie de diagnose hypertensie werd vermeld. De gegevens lieten niet toe een verder onderscheid te maken tussen chronische hypertensie, zwangerschapshypertensie en preëclampsie. Voor elk kind uit de studiegroep werd in het SPE-bestand een controlekind van hetzelfde geslacht gezocht, in 1999 geboren uit een moeder met dezelfde pariteit na dezelfde zwangerschapsduur. Diabetes bij de moeder vormde een exclusiecriterium. Het is bekend dat geslacht, pariteit en zwangerschapsduur de meest belangrijke determinanten van het geboortegewicht zijn (8). Voor deze twee groepen werden het gemiddeld geboortegewicht, het aantal met een laag geboortegewicht (< 2.500 g) en het aantal met een hoog geboortegewicht (> 4.000 g) vergeleken, evenals enkele andere zwangerschapsuitkomsten, met name: het aantal doodgeboren kinderen, de vroegneonatale, perinatale en infantiele sterfte, het aantal keizersneden, het inleiden van de arbeid, het intra-uterien transport naar een derdelijnscentrum en de opname van de pasgeborene op een neonatale afdeling. De verschillen werden met een chi-kwadraattest en een T-toets vergeleken (p < 0,05 werd als betekenisvol beschouwd) en, waar relevant, werden kansverhoudingen (odds ratio, OR) en 95%-betrouwbaarheidsintervallen (95%- BI) berekend. Resultaten Het gemiddeld geboortegewicht in de groep met hypertensie bedroeg 3.035 g, wat bij de normotensieve groep 3.122 g bedraagt. Dit is niet statistisch betekenisvol verschillend (p = 0,49). De resultaten voor de drie gewichtsklassen worden in tabel 1 gegeven. Hypertensie gaat gepaard met een betekenisvol hoger aantal kinderen met een geboortegewicht lager dan 2.500 g (p < 0,001; OR: 1,63; 95%-BI: 1,37-1,95). Het aantal kinderen met een gewicht hoger dan 4.000 g is hoger in de groep met hypertensie, maar dit verschil is niet statistisch betekenisvol (p = 0,12; OR: 1,25; 95%-BI: 0,94-1,67). Tabel 2 geeft een overzicht van andere aspecten van de zwangerschapsuitkomst voor de beide groepen. Opvallend is enerzijds het hoog percentage intra-uteriene transporten, inleidingen, keizersneden en opnamen van de pasgeborene op de neonatale afdeling en anderzijds de lagere percentages voor doodgeboorte, vroegneonatale sterfte en perinatale sterfte. Bespreking Onze studie laat niet toe de invloed van enkele andere belangrijke determinanten van foetale groei te bepalen, waaronder de invloed van het maternale rookgedrag. Roken tijdens de zwangerschap is enerzijds verantwoordelijk voor intra-uteriene groeivertraging en gaat anderzijds gepaard met een 30 tot 40% vermindering van het risico voor het ontwikkelen van preëclampsie via een tot nu toe niet volledig begrepen mechanisme (9). De gegevens, zoals zij voor de bestudeerde periode werden geregistreerd door het SPE, maken geen onderscheid tussen chronische hypertensie, zwangerschapshypertensie en preeclampsie (hypertensie met proteïnurie). Dit betekent dat verwikkelde en niet-verwikkelde hypertensie niet te onderscheiden zijn. Algemeen wordt voor de diagnose hypertensie tijdens de zwangerschap een herhaaldelijk gemeten systolische druk boven 140 mmhg en/of een diastolische druk boven 90 mmhg bij een patiënte in rust aanvaard. Tijdens de bestudeerde periode werd geen strikt criterium gehanteerd om de diagnose hypertensie aan te duiden op het SPE-formulier; evenmin werd geregistreerd op welk moment van de zwangerschap deze diagnose werd gesteld. Vanaf het jaar 2001 organiseert het SPE een registratie waar aan dit euvel verholpen wordt. Een lagere perinatale sterfte in geval van hypertensie, en dan vooral in afwezigheid van proteïnurie, werd voor een Zuid-Afrikaanse populatie vastgesteld door Rankethoa et al. (10). In ons onderzoek kunnen wij geen onderscheid maken tussen de aan- of afwezigheid van proteïnurie. Andere onderzoekers stellen in geval van proteïnurie een minder goede neonatale prognose vast vergeleken met premature kinderen geboren uit niet-proteïnurische moeders (11). Een duidelijke verklaring voor deze tegenstrijdige bevindingen ontbreekt. 981

TABEL 1 Uitkomst per geboortegewicht Hypertensie Geen hypertensie p OR 95%-BI Gemiddeld geboortegewicht (g) 3.035 3.122 0,12 - - N % N % Totaal aantal kinderen 2.066-2.066 - - Aantal kinderen met geboortegewicht <2.500 g 368 17,8 242 11,7 < 0,001 1,63 1,37-19.5 Aantal kinderen met geboortegewicht >4.000 g 119 5,8 96 4,6 0,12 1,25 0,94-1,67 N: aantal; OR: odds ratio; 95%-BI: 95%-betrouwbaarheidsinterval TABEL 2 Zwangerschapsuitkomst voor hypertensieve en normotensieve zwangeren Uitkomst Hypertensie Normotensie p OR 95%-BI Totaal 2 066 2 066 N % N % IUT 56 2,7 22 1,1 < 0,0001 2,59 1,57-4,25 Inleiding van de arbeid 12.3 58,7 489 23,7 < 0,0001 4,58 4,01-5,24 Keizersnede 618 29,9 317 15,3 <0,0001 2,35 2,02-2,74 Epidurale anesthesie 1 530 74,1 1 241 60,1 < 0.0001 1,89 1,66-2,16 Transfer (1) 660 31,9 442 21,4 < 0,0001 1,72 1,49-1,98 Doodgeboren 12 0,6 45 2,2 < 0,0001 0,26 0,14-0,49 Vroegneonatale sterfte 5 0,2 15 0,7 0.025 0,33 0,12-0,91 Perinatale sterfte 17 0,8 60 2,9 < 0,0001 0,27 0,16-0,47 Kindersterfte 11 0,5 20 1,0 0.105 0,55 0,26-1,15 Foeto-infantiele sterfte 23 1,1 65 3,1 < 0,0001 0,34 0,21-0,56 IUT: intra-uterien transport naar een derdelijnscentrum; (1) transfer: pasgeborene overgebracht naar een dienst voor neonatale zorgen (zogenaamde M*- of MIC-functie); OR: odds ratio; 95%-BI: 95%-betrouwbaarheidsinterval. Sibai et al. toonden aan dat in geval van tweelingzwangerschap normotensieve moeders meer risico hebben hun tweeling vroegtijdig en met een relatief lager geboortegewicht op de wereld te zetten, vergeleken met moeders die tijdens de zwangerschap hypertensie ontwikkelen (12). Zowel in Canadees als in Zuid-Afrikaans onderzoek werd aangetoond dat hypertensie tijdens de zwangerschap leidt tot een hoger geboortegewicht in vergelijking met een normotensieve groep zwangeren (4, 10). Een hoog geboortegewicht op zich betekent niet noodzakelijk een beter intra-uterien milieu (cf. zwangerschapsdiabetes). Xiong et al. voerden in Canada een retrospectief cohortonderzoek uit bij 97.270 zwangeren om de invloed na te gaan van preeclampsie en zwangerschapshypertensie op het voorkomen van kinderen met een hoog geboortegewicht (in deze studie gedefinieerd als groter of gelijk aan 4.200 g), een hoog geboortegewicht voor de termijn, een laag geboortegewicht (< 2.500 g) en een laag geboortegewicht voor de termijn (4). Zwangerschapshypertensie ging gepaard met een verhoogd voorkomen van hoog geboortegewicht. Voor preëclampsie was dit verschil net niet statistisch betekenisvol. Voor zowel zwangerschapshypertensie als preëclampsie bestond een statistisch betekenisvol verband met een laag geboortegewicht. Tevoren hadden dezelfde onderzoekers dit reeds vastgesteld bij Chinese zwangeren (13). Ons eigen onderzoek bevestigt de tendens tot een tweedeling naar zowel een hoger als een lager geboortegewicht. Vroegere studies, waarin steeds enkel een gemiddeld geboortegewicht werd vergeleken, toonden de groep vrouwen met kinderen met een hoger geboortegewicht niet aan. Andere verschillen in zwangerschapsuitkomst tussen hypertensieve en normotensieve 982

zwangeren betreffen onder meer het gegeven dat hersenletsel ( cerebral palsy ) minder vaak voorkomt bij preterm geboren kinderen van moeders met hypertensie vergeleken met normotensieve moeders (11). Von Dadelszen et al. voerden een metanalyse uit van 45 gerandomiseerde onderzoeken over orale antihypertensieve behandeling wegens milde hypertensie tijdens de zwangerschap en stelden vast dat hoe groter de bekomen daling van de maternale bloeddruk was, hoe groter ook het aantal kinderen met intra-uteriene groeivertraging (7). Deze gegevens hebben geen betrekking op kortdurende (intraveneuze) therapie wegens ernstige hypertensie. In geval van zeer ernstige en verwikkelde hypertensie tijdens de zwangerschap zoals het HELLP-syndroom (acroniem van hemolysis, elevated liver test, low platelets ) bestaat een duidelijk verhoogd risico op een laag geboortegewicht en ernstige intra-uteriene groeiretardatie (1, 14). Het is te eenvoudig te stellen dat hypertensie zonder proteïnurie een gunstige toestand met een hoog neonataal gewicht zou zijn en dat in geval van hypertensie met proteïnurie een ontsporing zou optreden, die tot een laag geboortegewicht leidt. Inderdaad stellen sommigen vast dat het geboortegewicht van kinderen van hypertensieve moeders met proteïnurie significant lager is dan bij moeders met hypertensie zonder proteïnurie (15). Anderen kunnen dit niet bevestigen. Zo bemerken Olofsson et al. dat hypertensieve zwangeren die een omgekeerd circadiaans ritme voor de bloeddruk vertonen (dit wil zeggen dat de bloeddruk s nachts gemiddeld hoger is dan overdag), meer proteïnurie vertonen zowel als een hoger geboortegewicht (16). Men tracht de schijnbare paradox die er bestaat in de bewering die stelt dat hypertensie tijdens de zwangerschap zowel met een hoger als een lager dan gemiddeld geboortegewicht gepaard gaat te verklaren vanuit de zogenaamde conflict-hypothese (1, 9). Het conflict bestaat eruit dat moeder en foetus elk voor zich een maximaal gebruik van de beschikbare voedingsstoffen trachten te maken. De foetus kan zich onder meer verweren door de vrijstelling van factoren die zowel het hartminuutvolume van de moeder doen toenemen als vaatvernauwend werken op de niet-placentaire vaten. De uteroplacentaire spiraalarteriën verliezen in fysiologische omstandigheden hun spierwand zodat in dit vaatbed geen vaatvernauwing optreedt. De gevolgen van een hoge maternale systemische bloeddruk zijn in dit kader gunstig voor de foetale voedselvoorziening. Wanneer echter de mogelijkheid van vernauwing van de spiraalarteriën blijft bestaan door persisteren van de lamina muscularis, zoals bij preëclampsie, en vooral wanneer de spierwand van de spiraalarterie bewaard is gebleven, helt de balans over naar onvoldoende toevoer van voedingsstoffen naar de foetus. Een bijkomende verklaring kan geboden worden door de vaststelling dat in geval van zwangerschapshypertensie (zonder proteïnurie) een toegenomen insulineresistentie wordt vastgesteld (en dus meer perioden met een hogere glykemie en meer transfer van glucose naar de foetus), daar waar bij preëclampsie (met proteïnurie) deze verhoogde insulineresistentie niet aanwezig blijkt te zijn (17, 18). Besluit Hypertensie tijdens de zwangerschap gaat bij een belangrijke groep gepaard met een laag geboortegewicht. Tegelijkertijd kan hypertensie in de zwangerschap ook gepaard gaan met een hoger geboortegewicht; het intra-uterien milieu wordt hier waarschijnlijk minder ongunstig beïnvloed. Opheldering van de factoren die deze tweedeling veroorzaken en een identificatie van de patiëntengroepen kan tot de verbetering van het beleid van hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap leiden. De heterogeniteit van de bestudeerde populatie heeft echter niet toegelaten dit voor de groep in deze studie uit te maken. Dankbetuiging Onze dank gaat uit naar alle kraamklinieken die het mogelijk gemaakt hebben deze gegevens te verzamelen. Abstract Maternal hypertension and fetal growth Pregnancy hypertension has been associated with intrauterine growth retardation. Recent research however demonstrated that some hyper- 983

tensive pregnant women have infants with a relatively high birthweight. A case-control study was performed for the Flanders region, based on data of the Centre for Perinatal Epidemiology of 1999. Cases and controls were matched for parity, fetal sex and duration of pregnancy. In case of hypertension a low birthweight (<2500g) is more frequent, but a trend for high birthweight (>4000 g) was also noted. Our data seem to confirm the concept of two groups of hypertensive pregnant women: one with a more than sufficient fetal growth (and probably excellent uteroplacental circulation) and one with restricted fetal growth (and probably decreased uteroplacental circulation). There is a need for a method to distinguish between both groups as early as possible. LITERATUUR 1. DEKKER G, SIBAI B. Primary, secondary and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet 2001; 357: 209-215. 2. DEKKER GA, SIBAI BH. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1359-1375. 3. National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1691-1712. 4. XIONG X, DEMIANCZUK NN, BUEKENS P, SAUN- DERS LD. Association of pre-eclampsia with high birth weight for gestational age. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 148-155. 5. HAUTH JC, EWELL MG, LEVINE RJ, et al. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol 2000; 95: 24-28. 6. CAMPBELL DH, MACGILLIVRAY I. Preeclampsia in twin pregnancies: incidence and outcome. Hypertens Pregnancy 1999; 18: 197-207. 7. VON DADELSZEN P, ORNSTEIN MP, BULL SB, LOGAN A G, KOREN G, MAGEE LA. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet 2000; 355: 87-92. 8. CONDE-AGUDELO A, BELIZAN J M. Risk factors for preeclampsia in a large cohort of Latin American and Caribbean women. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: 75-83. 9. HAIG D. Genetic conflicts in human pregnancy. Q Rev Biol 1993; 68: 495-532. 10. RANKHETHOA MM, MOODLEY J, ADHIKARI M, GOUWS E. Perinatal outcome of babies born to black South-African women with hypertension. East Afr Med J 1998; 75: 388-391. 11. GRAY PH, O'CALLAGHAN MJ, MOHAY HA, BURNS YR, KING JF. Maternal hypertension and neurodevelopmental outcome in very preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 79: F88-F93. 12. SIBAI BH, HAUTH I, CARITIS S, et al. Hypertensive disorders in twin versus singleton gestation. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 938-942. 13. XIONG X, MAYES D, DEMIANCZIUK N, et al. The impact of pregnancy-induced hypertension on fetal growth. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 207-213. 14. WITHAGEN MI, VISSER W, WALLENBURG HC. Neonatal outcome of temporizing treatment in early-onset pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 94: 211-215. 15. MOODLEY I, MPHATSOE M, GOUWS E. Pregnancy outcome in primigravidae with late onset hypertensive disease. East Afr Med J 1989; 76: 490-494. 16. OLOFSSON P, POULSEN H. Reversed circadian blood pressure rhythm preserves fetal growth in preeclamptic pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 75: 133-138. 17. CARUSO A, FERRAZZANI S, DE CAROLIS S, et al. Gestational hypertension but not pre-eclampsia is associated with insulin resistance syndrome characteristics. Hum Reprod 1999; 14: 219-223. 18. ROBERTS RM, HENRIKSEN JE, HADDEN DR. Insulin sensitivity in pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 1095-1100. 984