Nieuwe ontwikkelingen in ALS onderzoek, ALS-genen en klinische implicaties

Nieuwe ontwikkelingen in ALS onderzoek, ALS-genen en klinische implicaties Jan Veldink, neuroloog UMC Utrecht 01/10/2016 1

Overzicht PAN onderzoek Project MinE ALS prognose Translationeel ALS onderzoek Project TryMe/ TRICALS/ Geneesmiddelen (Kennisplatform, zorgonderzoek, cognitie, imaging) 01/10/2016 2

Keuzes maken Optimale patientenzorg (voor heel Nederland) Patient-gebonden onderzoek (is ALS 1 ziekte?) Fenotype + Cognitie Genetisch Risicofactoren in omgeving en levensstijl Biomarkers, imaging Therapie Translationeel onderzoek 01/10/2016 3

Keuzes maken Optimale patientenzorg (voor heel Nederland) Patient-gebonden onderzoek (is ALS 1 ziekte?) Fenotype + Cognitie Genetisch Risicofactoren in omgeving en levensstijl Biomarkers, imaging Therapie Translationeel onderzoek Nieuwe technologie Internationaal Patienten participatie Communicatie en voorlichting 01/10/2016 4

Prospective ALS study Netherlands

Sporadische ALS Genes ALS Environment 61% 39%

01/10/2016 7

Prospective ALS study Netherlands Start: Januari 1, 2006 Grote landelijke population-based studie Patienten Meerderer bronnen ALS, PLS, PSMA Controles Via huisarts, gematched voor leeftijd en geslacht

Individuele factoren Hoog calorisch dieet Lager BMI Meer fysieke inspanning tijdens vrije tijd Minder hypercholesterolaemie Minder cardiovasculair ziekten + Roken + Diesel/ fijn stof - Alcohol

-log(p) -log(p) 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 25 general smoking & alcohol medical history dietary pattern nutrition physical activity job exposure medication PAN Bonferroni threshold hormones family Euromotor Bonferroni threshold Exposure Discovery Replication Coh cohort cohort com OR P value OR P value OR a BMI 0.86 9.9x10-4 0.84 1.4x10-3 0.85 b Height 0.83 2.4x10-3 0.74 4.1x10-5 0.80 c Weight 0.84 2.5x10-4 0.75 2.1x10-6 0.80 d Current smoking 1.62 2.0x10-5 2.03 6.4x10-7 1.76 e Ever alcohol use 0.56 1.7x10-5 0.57 2.7x10-3 0.57 f Current alcohol use 0.38 6.8x10-20 0.42 4.3x10-10 0.39 g Breakfast frequency 0.89 4.6x10-3 0.86 1.7x10-3 0.88 h Total dietary calories 1.23 3.5x10-6 1.21 7.9x10-4 1.22 i Vegetable protein ND 0.79 1.1x10-7 0.77 3.0x10-6 0.78 j Total fat ND 1.23 1.6x10-6 1.25 2.2x10-5 1.23 k Saturated fatty acid ND 1.33 1.8x10-11 1.39 2.5x10-10 1.35 l Monounsaturated fatty acid ND 1.15 1.0x10-3 1.10 5.5x10-2 1.13 m Trans fatty acid ND 1.20 1.0x10-5 1.29 1.0x10-6 1.24 n Polysaccharide ND 0.86 3.5x10-4 0.88 1.8x10-2 0.87 o Fibre ND 0.81 3.4x10-6 0.81 1.9x10-4 0.81 p Alcohol ND 0.89 1.1x10-2 0.85 2.8x10-3 0.87 q Vitamin C ND 0.87 3.6x10-3 0.87 1.8x10-2 0.87 r Flavonoid ND 0.78 1.6x10-6 0.80 3.0x10-4 0.79 s Vitamin B6 ND 0.81 3.3x10-6 0.83 4.8x10-4 0.82 t Retinol ND 1.12 4.4x10-3 1.16 2.9x10-3 1.14 u Betacryptoxanthine ND 0.82 3.9x10-5 0.81 3.4x10-4 0.82 v Lipid modifying medication 0.49 7.0x10-9 0.66 3.2x10-3 0.56 general moking & alcohol medical history dietary pattern nutrition physical activity job exposure medication hormones family

Principale componenten 1: Vegetable protein/flavonoids/betacryptoxanthine PC OR P-value 1 0.9 1.3x10-3 21 1.2 1.3x10-8 23 0.7 4.7x10-19 21: Height/Total energy intake 23: Current alcohol/ever alcohol 01/10/2016 11

Conclusie Gewicht Dieet Roken Alcohol Vetzuren Poly saccharide BMI ALS Lengte Ontbijtfreq ALS Statines Retinol Anti oxydanten 01/10/2016 12

Conclusie Gewicht Vetzuren Lengte Hypermetabole staat Poly saccharide Ontbijtfreq Statines 01/10/2016 13

01/10/2016 14

Wat is DNA? 01/10/2016 16

Wat is DNA? 01/10/2016 17

Genetica van ALS 10% familiair 61% vanuit de genen (DNA) Tweelingen Omgevingsfactoren

DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit

DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Variatie

DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Meer / minder / ander

DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Meer / minder / ander Effect = afh. ernst van verandering

01/10/2016 23

01/10/2016 24

Overzicht project MinE Fase 1 2a 2b 3 4 % compleet 100% 80% in NL toekomst toekomst toekomst Aantal chips 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 0 uitbreiden Aantal genomen 0 2000 up to 22,500 22,500 uitbreiden Analyse Associatie phasing/impu tatie/associati e phasing/impu tatie/associati e genic burden en associatie / regional burden en associatie workpackages

Status project MinE 6,500 genomen klaar 2,000 worden klaar gemaakt voor opsturen Samenvoegen met andere 7,000 Unieke dataset! Fase 1 2a 2b 3 4 % compleet 100% 80% in NL toekomst toekomst toekomst Aantal chips 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 0 uitbreiden Aantal genomen 0 2000 up to 22,500 22,500 uitbreiden Analyse Associatie phasing/impu tatie/associati e phasing/impu tatie/associati e genic burden en associatie / regional burden en associatie workpackages

Wat is er tot nu toe al bereikt? 01/10/2016 27

Genetische opmaak 01/10/2016 28

Wat is er tot nu toe al bereikt? Ism internationale collega s, 4 (!) nieuwe ALS genen in 2 jaar tijd: TUBA4A TBK1 C21orf2 NEK1 Drie stukjes DNA (gen nog niet zeker) We moeten naar de 22,500.! Therapie. 01/10/2016 29

- Belgische and NL overheid - ALS association (US) - Stichting ALS (NL) - ALS Liga (BE) - MND association (UK) - AriSLA (IT), Canada, - Australie, Ierland, Frankrijk, Zweden, Israel, - Turkije, Spanje & Portugal) 01/10/2016 30

Uitdagingen/investeringen MinE: - Mensen: - Internationale samenwerking - State of the art analyses ( smart people ) - Regels: - Workpackages definieren voor externen - Gedragsregels - Infrastructuur - Databasing/ Computing - Biobanking

Compute e-infrastructure @ SURFsara Cartesius National Supercomputer (Phase 1) Bull bullx, 13984 cores, 59.5 TB of memory, 2.4 PB of disk space, 481 TFlop/s LISA National Compute Cluster Dell cluster 8960 cores 30 TB of memory, 158 TFlop/s Grid Resources & mass storage 5000 Cores, >4 PB disk, >6 PB tape 11 BioInfo Sites Life Science Grid High Energy Physics, Astronomy, BioInfo Innovative Infrastructures HPC Cloud Hadoop Beehub

Compute e-infrastructure @ SURFsara Cartesius National Supercomputer (Phase 1) Bull bullx, 13984 cores, 59.5 TB of memory, 2.4 PB of disk space, 481 TFlop/s Grid Resources & mass storage 5000 Cores, >4 PB disk, >6 PB tape 11 BioInfo Sites Life Science Grid High Energy Physics, Astronomy, BioInfo Innovative Infrastructures HPC Cloud Hadoop Beehub LISA National Compute Cluster Dell cluster 8960 cores 30 TB of memory, 158 TFlop/s Number 45 in top 500 supercomputers in the world!

Network services For data transfers Point-to-point lightpaths: Connect two sites with a high bandwidth always-on connection Bandwidth On Demand (BoD): Connect multiple sites using lightpaths and create connections when needed 1-10 GB/s SURFconext authorization & authentication 01/10/2016 34

Herclassificatie van ALS 01/10/2016 35

Her-classificatie van ALS 01/10/2016 36

Personalized medicine 01/10/2016 37

Precision medicine 01/10/2016 38

Al ons onderzoek = 1 Doel = behandeling 01/10/2016 39

Prognose Country Number of patients The Netherlands 1936 Ireland 1818 Italy 1023 United Kingdom 1 1246 United Kingdom 2 1187 United Kingdom 3 864 Belgium 833 Portugal 594 Germany 1 506 Germany 2 344 Germany 3 443 France 1 190 France 2 202 Switzerland 286 TOTAAL 11472 01/10/2016 40

Voorspelling voor individuele patient (relatief goede prognose) 01/10/2016 41

Voorspelling voor individuele patient (slechte prognose) 01/10/2016 42

Doel: minstens 25% van alle patiënten in trials Big data in ALS trials Europa/internationaal Trial design 01/10/2016 43

Vragen? 01/10/2016 44

01/10/2016 46

01/10/2016 47

Translationeel ALS onderzoek Fundamenteel onderzoek Patiënt-gericht onderzoek 01/10/2016 48

Doel onderzoek 01/10/2016 49

MIND Faciliteit IPSC Organoids Alleen in Utrecht Ultramic Lightsheet II 01/10/2016 50

Trials Newron-VEGF: gestopt ABScience-masitinib: loopt, positieve interim analyse CHDR-CHDR1417: loopt, positieve interim analyse LEVALS levosimendan: loopt (inclusie compleet) Vitality-ALS Tirasemtiv (Cytokinetics): loopt (inclusie compleet) Biogen ALS methodology: aanvraag ligt bij METC Treeway TW001 (Edaravone): protocol voorbereiding fase 3 Measure metabolisme : goedgekeurd, opstarten ALS A- C9Orf natuurlijk beloop : loopt (inclusie) 01/10/2016 51

80% van de ALS patienten in Nederland 40 gespecialiseerde ALS zorg teams Focused, driven, researchers (klinisch en preklinisch) ALS is 1 van de 20 ziekten van het UMC Utrecht 70% van de familiaire genen bekend, modellen, ipscells, genetica Internationaal leidend ENCALS, TRICALS, Project MinE, Project TryMe (Inter)nationale prijzen Al ons onderzoek vormt 1 samenhang