Eindrapport van het GMP en GMP-API inspectiebezoek aan Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V. te Heerenveen en Oudehaske, op 7 en 8 februari 2017 Utrecht, 2017
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V. Neptunus 12 8448 CN Heerenveen Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V. Appelhof 13 8465 RX Oudehaske 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 7 en 8 februari 2017 4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 2860 F (vet); 10860 F Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer Importeur 6313 6. Datum vorige inspectie: 7 en 8 januari 2014 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) is een loonfabrikant van niet-steriele geneesmiddelen en maakt onderdeel uit van Sharp Packaging Solutions dat opereert onder de vlag van UDG Healthcare Plc (Ierland). MPF voert voornamelijk verpakkingswerkzaamheden uit op locaties Heerenveen en Oudehaske, maar bereid ook vloeistoffen en poeders op locatie Oudehaske. Daarnaast wordt een aantal geneesmiddelen vrijgegeven voor de markt en ook geïmporteerd in bulk. MPF heeft een humane en veterinaire fabrikantenvergunning en ook een API registratie voor import en verder F005/03 Bladzijde 2 van 11
verwerken van API s. De veterinaire vergunning omvat enkel secundair verpakken in blisters van tubes vlooiendruppels op locatie Oudehaske. MPF voert geen distributiewerkzaamheden uit en beschikt niet over een eigen QC laboratorium. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - Nieuwe medewerkers: (site director), (Hoofd QA/QP), (QP), (QP), (QP) en onder andere enkele nieuwe medewerkers in de QA afdeling. - Vertrokken medewerkers: (Manager QA/QP) en (QP). - Het aantal medewerkers is van 2014 tot 2017 toegenomen van 120 naar 160. - De fabrikantenvergunning is uitgebreid met klinische geneesmiddelen. - MPF heeft een API registratie voor mengen van enkele API s met hulpstoffen en import uit van twee API s (). - De faciliteiten op locatie Oudehaske zijn gemoderniseerd en er zijn enkele kleine verbouwingen uitgevoerd. Er zijn niet of nauwelijks wijzigingen in de apparatuur geweest. - Er is een aantal nieuwe producten geïntroduceerd. - Vanaf maart 2017 worden deviaties, CAPA s en klachten gedocumenteerd in de module SmartCAPA van het bestaande Pilgrim document management systeem. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP API-GMP API-GDP Toelichting: nvt Ontvangen documenten: *Site Master File *Overzicht van vrijgegeven geneesmiddelen *Overzicht van geïmporteerde API s *Kopieën van de bedrijfspresentaties Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Locaties Heerenveen en Oudehaske: Productie, magazijnen; kwaliteitssystemen; documentatie. Niet geïnspecteerde activiteiten: F005/03 Bladzijde 3 van 11
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Site Director Netherlands QP (consultant) QA Compliance Supervisor Operations Manager QP (consultant) QA Validation Officer (consultant) 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 7 en 8 januari 2014 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 7 en 8 februari 2017. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. 15.1 Kritische Er waren geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke 15.2.1 De aanpak van kwalificatie en validatie is in een aantal gevallen niet correct: a. Voor de acht blisterlijnen waren in totaal slechts drie OQ s uitgevoerd met als reden dat de overige lijnen als identiek aan één van de drie gekwalificeerde lijnen worden beschouwd. b. In het schoonmaakvalidatie assessment is het nieuwe product niet opgenomen. Voor dit product is ook geen onderbouwing opgesteld dat er geen impact is op de procesvalidatie. c. Het OQ protocol voor lijn 97 bevat een aantal voorgedrukte observed results. Het protocol sluit verder niet volledig aan bij de URS. Een aantal failures van testen wordt namelijk geaccepteerd met als motivatie dat de geteste eisen niet zijn opgenomen in de URS. [EU GMP Annex 15] Huidige situatie: Na de vorige inspectie is een project gestart om de validatie- en kwalificatieaanpak te herzien en de ontbrekende studies uit te voeren. Dit project is afgerond. Conclusie: De tekortkoming is op voldoende wijze geadresseerd. 15.2.2 De line clearance was aantoonbaar onvoldoende effectief waardoor grote risico op batch vermenging aanwezig was. Dit bleek onder andere uit: a. De afhandeling van correctieve acties was niet altijd traceerbaar waardoor niet altijd duidelijk was of de acties waren uitgevoerd. b. Heroptreden van specifieke problemen werd niet altijd afdoende voorkomen via de gedefinieerde correctieve acties. c. De training en kwalificatie voor line clearance omvat geen praktijktraining met daaraan gekoppelde kwalificatie. [EU GMP 5.44, 5.45] Huidige situatie: In 2014 is een project gestart om het line clearance proces te verbeteren. Van 2013 naar 2016 was er een sterke afname te zien van problemen die (mede) veroorzaakt werden door een ondermaatse line clearance. Het project wordt voortgezet om meer verbeteringen door te voeren. Conclusie: De tekortkoming is op voldoende wijze geadresseerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. F005/03 Bladzijde 4 van 11
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Management review De procedure en werkwijze voor site management review zijn doorgenomen en akkoord bevonden. Product Quality Review De procedure voor PQR is doorgenomen en akkoord bevonden. De keuze om een PQR op te stellen hangt af van de wens van de klant, er wordt dan één PQR per klant samengesteld. De 2015 PQR s voor de klanten en blistered products - zijn ingezien. Hierover is een aantal opmerkingen gemaakt: - De tijd tussen het einde van de rapportageperiode en de completering en goedkeuring van PQR s is in een aantal gevallen te lang. - Een aantal geneesmiddelen voor de wordt door MPF vrijgegeven voor de markt. De PQR van deze producten is echter incompleet. Zo bevat de PQR geen gegevens over de productie van de bulk tabletten en over de QC analyses. Deviaties en CAPA Uit het overzicht van deviaties 2015-2016 is een aantal records geselecteerd voor nadere review: - DR-2016-529-O: Tablet op de vloer gevonden. - DR-2016-521-OH: Falende validatie schoonmaakresidue. - DR-2016-431-O: Tablet in afvulmachine van een aantal orders terug. - DR-2016-383-O: Blister line clearance. - DR-2016-288-O: OOS gehalte excipient. - DR-2016-201-O: geplande deviatie over plaatsen van een koelinstallatie en verplaatsen van goederen. Uit het overzicht van CAPA s 2015-2016 is het volgende record geselecteerd voor nadere review: - AF-000433-I: Temperatuurbewaking voor transport tussen de beide locaties. Over één van de deviaties is onderstaande opmerking gemaakt. - Deviatie DR-2016-521-OH is geïnitieerd op 20 december 2016 evenals de resulterende CAPA. Ten tijde van de inspectie was het deviatieformulier echter nog niet ingevuld en de betrokken operators nog niet geïnterviewd. Er wordt geen (periodieke) trending uitgevoerd en gerapporteerd van deviaties. Er is geen proces voor verificatie van de effectiviteit van CAPA s. Change control Het overzicht van changes 2015-2016 is ingezien. De change records voor de product introductie van producten voor zijn gereviewed, namelijk 2015-034, 2015-035 en 2015-036. Geen opmerkingen. Klanten Het Quality Agreement met is ingezien en akkoord. Bij MPF worden ongeveer tien klantenaudits per jaar uitgevoerd. Import van API s De werkwijze voor import van API s is besproken. API s worden per container bemonsterd en geanalyseerd door externe laboratoria, vaak in opdracht van de klant. De beoordeling en auditen van API fabrikanten vindt plaats door de klanten. 11.2 Personeel Het personeelsbestand bedraagt ongeveer 160 medewerkers waarvan 16 QA en QC. Het trainingsdossier van een supervisor productie is doorgenomen wat heeft geleid tot een observatie: De introductietraining, waaronder GMP training, van een supervisor productie die bijna een jaar in dienst was, was nog niet afgerond. F005/03 Bladzijde 5 van 11
11.3 Gebouwen en apparatuur Beide locaties zijn bezocht tijdens de inspectie. Voor meer informatie over faciliteiten en apparatuur wordt verwezen naar de Site Master File. Tijdens de tours is een aantal opmerkingen gemaakt, zie hieronder. Locatie Heerenveen De goederensluizen tussen magazijn en productie worden betreden door zowel productie- als magazijnmedewerkers. Er is echter niet vastgelegd en aangeduid waar de grens ligt tussen de schone en vuile zijde. Locatie Oudehaske De faciliteiten op locatie Oudehaske zijn gemoderniseerd en er zijn enkele kleine verbouwingen uitgevoerd. Vloeren en wanden zijn deels vervangen of vernieuwd. In de productie zijn twee ruimtes ingericht waarvan de luchtvochtigheid op een lager niveau geregeld kan worden. In de vloeistofafdeling worden nog enkele charges per jaar geproduceerd, maar het ligt in de lijn der verwachting dat deze activiteit beëindigd gaat worden. De goederensluizen tussen magazijn en productie worden betreden door zowel productie- als magazijnmedewerkers. Er is echter niet vastgelegd en aangeduid waar de grens ligt tussen de schone en vuile zijde. In de productieafdeling waren harmonicaslangen in gebruik voor het stofafzuigsysteem; dit type slang is lastig te reinigen waardoor er risico is op kruiscontaminatie. Validatie en kwalificatie Het site VMP 2016 is besproken. Er is een standaard aanpak voor procesvalidatie geïntroduceerd. Apparatuur wordt driejaarlijks geherkwalificeerd aan de hand van een evaluatie van onder andere deviaties en changes. De kwalificatie van één van de twee ruimtes met lagere luchtvochtigheid is ingezien en akkoord bevonden. Jaarlijks worden alle ruimtes (Oudehaske) geherkwalificeerd door. SOP PROC-02-32-00053 betreft de new product safety and quality assessments (PSQA). De reikwijdte is beperkt tot veiligheid en schoonmaakbaarheid. Overige aspecten van de introductie van nieuwe producten, zoals apparatuur, documentatie, verpakkingsmaterialen, ERP system, verloopt via het standaard change control proces. Deze werkwijze herbergt het risico dat er onderwerpen of processtappen vergeten worden. Er is geen complete procedure voor introductie van nieuwe producten alhoewel dat voor MPF als standaardproces beschouwd kan worden. Een productintroductie is beoordeeld aan de hand van de change records (zie onder 11.1 Change control). Ook is van een andere productintroductie () de PSQA ingezien. Een belangrijk onderdeel van de PSQA is een schoonmaakvalidatie assessment. De schoonmaakvalidatie van blisterlijnen is ingezien wat heeft geleid tot onderstaande observatie: In het ingevulde protocol DOC-02-32-00241 voor de schoonmaakvalidatie van een blisterlijn was bij de vraag of de demontage en schoonmaak volgens procedure was uitgevoerd niets ingevuld. 11.4 Documentatie De batch documentatie van batch tabletten in blister voor klant is ingezien. Deze batch is vrijgegeven voor de markt door MPF. Over het charge verpakkingsprotocol is de volgende opmerking gemaakt: In de batch documentatie van een batch. is op de invulbladen voor de voorgeschreven IPC controles en overige controles gedurende een aantal periodes n.v.t. ingevuld zonder verdere verklaring. Ook is er in de batch documentatie productie genoteerd in periodes waarin er geen operators in de ruimte aanwezig waren. De vrijgifteprocedure en bijbehorende instructie zijn ingezien en akkoord bevonden. 11.5 Productie Na de vorige IGZ inspectie is een project gestart om het line clearance proces te verbeteren. Tijdens F005/03 Bladzijde 6 van 11
de onderhavige inspectie is het project toegelicht en is een overzicht gepresenteerd van de resultaten. Van 2013 naar 2016 was er een sterke afname te zien van problemen die (mede) veroorzaakt werden door een ondermaatse line clearance. Het project wordt voortgezet om meer verbeteringen door te voeren. De procedures voor in-process controle en kartonneren zijn ingezien en akkoord bevonden. Ten behoeve van serialisatie en aggregatie zijn voorbereidingen getroffen en apparatuur aangekocht. De apparatuur is nog niet geïnstalleerd en gekwalificeerd. Bij het offline coderen van vouwdoosjes wordt er geen reconciliatie van de doosjes uitgevoerd. Vier keer per jaar worden alle productieruimtes bemonsterd om te testen op microbiologische kwaliteit. Daarvoor worden bezinkplaatjes, contactplaatjes en luchtmonsters gebruikt. De resultaten vanaf 2009 zijn ingezien en zagen er voldoende uit; enkele keren is er een microbiologische identificatie gedaan maar dit heeft niet geleid tot aanvullende acties. 11.6 Kwaliteitsbewaking 11.7 Uitbestede activiteiten De procedures voor het vendor audit programma en quality agreements zijn ingezien. De aanpak is akkoord evenals de overzicht van leveranciers met bijbehorende status. QC analyses worden uitbesteed aan. Het Quality Agreement met is ingezien evenals het laatste audit rapport. Dit heeft niet geleid tot observaties. 11.8 Klachtenbehandeling, productdefecten, terugroepen van producten en vervalsingen Het klachtenoverzicht 2015-2016 is ingezien. Het volgende record is nader besproken: - CI-2015-001-0: Geen imprint op vouwdoosjes. Deze klacht is op afdoende wijze afgehandeld. Er wordt geen (periodieke) trending uitgevoerd en gerapporteerd van klachten. MPF is de afgelopen drie jaar niet betrokken geweest bij recalls. Elke twee jaar wordt een mock recall uitgevoerd conform de recall instructie. Het verslag van de mock recall in 2016 is ingezien en akkoord. 11.9 Zelfinspectie Uit de interne audit schema s 2015, 2016 en 2017 blijken sommige onderwerpen jaarlijks en andere twee- of driejaarlijks worden geaudit. Er worden zes interne audits per jaar uitgevoerd. 11.10 Distributie en verzending In alle gevallen zijn de klanten verantwoordelijk voor transport en distributie. 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, gedateerd 1 februari 2017. Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Tijdens de inspectie is afgesproken dat MPF een verzoek doet aan Farmatec om de categorieën anders vast te verwijderen van de fabrikantenvergunning, omdat deze niet (meer) van toepassing zijn. F005/03 Bladzijde 7 van 11
12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige 15.3.1 De goederensluizen tussen magazijn en productie worden betreden door zowel productie- als magazijnmedewerkers. Er is echter niet vastgelegd en aangeduid waar de grens ligt tussen de schone en vuile zijde (Heerenveen en Oudehaske). [EU GMP 3: Principle] 15.3.2 Er wordt geen (periodieke) trending uitgevoerd en gerapporteerd van deviaties en klachten. [EU GMP 1.4] 15.3.3 Er is geen proces voor verificatie van de effectiviteit van CAPA s. [EU GMP 1.4] 15.3.4 De tijd tussen het einde van de rapportageperiode en de completering en goedkeuring van PQR s is in een aantal gevallen te lang. [EU GMP 1.10] 15.3.5 Een aantal geneesmiddelen voor de wordt door MPF vrijgegeven voor de markt. F005/03 Bladzijde 8 van 11
De PQR van deze producten is echter incompleet. Zo bevat de PQR geen gegevens over de productie van de bulk tabletten en over de QC analyses. [EU GMP 1.10] 15.3.6 In de batch documentatie van een batch is op de invulbladen voor de voorgeschreven IPC controles en overige controles gedurende een aantal periodes n.v.t. ingevuld zonder verdere verklaring. Ook is er in de batch documentatie productie genoteerd in periodes waarin er geen operators in de ruimte aanwezig waren. [EU GMP 4.8] 15.3.7 In de productieafdeling waren harmonicaslangen in gebruik voor het stofafzuigsysteem; dit type slang is lastig te reinigen waardoor er risico is op kruiscontaminatie (Oudehaske). [EU GMP 3.14, 5.19, 5.21] 15.3.8 Bij het offline coderen van vouwdoosjes wordt er geen reconciliatie van de doosjes uitgevoerd. [EU GMP 5.8] 15.3.9 Deviatie DR-2016-52-OH is geïnitieerd op 20 december 2016 evenals de resulterende CAPA. Ten tijde van de inspectie was het deviatieformulier echter nog niet ingevuld en de betrokken operators nog niet geïnterviewd. [EU GMP 4.8] 15.3.10 Er is geen complete procedure voor introductie van nieuwe producten alhoewel dat voor MPF als standaardproces beschouwd kan worden. [EU GMP 4: Principle] 15.3.11 De introductietraining, waaronder GMP training, van een supervisor productie die bijna een jaar in dienst was, was nog niet afgerond. [EU GMP 2.10, 2.11] 15.3.12 In het ingevulde protocol DOC-02-32-00241 voor de schoonmaakvalidatie van een blisterlijn was bij de vraag of de demontage en schoonmaak volgens procedure was uitgevoerd niets ingevuld. [EU GMP 4.8] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: F005/03 Bladzijde 9 van 11
17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concludeert de inspecteur dat Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V., locaties Neptunus 12 te Heerenveen en Appelhof 13 te Oudehaske, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (de GMP certificaten zijn al in een eerdere fase toegestuurd). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Op grond van bovenstaande concludeert de inspecteur dat Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V., locaties Neptunus 12 te Heerenveen en Appelhof 13 te Oudehaske wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP-API. voldoet aan GMP-API indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP-API Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de tekortkomingen door uw bedrijf voldoende zijn gecorrigeerd en de genomen maatregelen zijn geïmplementeerd en worden nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 7 en 8 februari 2017 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 10 van 11
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 11 van 11