Samenvatting 163
Appendices Inleiding In dit proefschrift is een aantal biologische verklaringen voor het ontstaan van depressieve symptomen onderzocht. Mijn onderzoek is gefocusseerd op depressieve stemmingen tijdens zwangerschap en na de bevalling. Van een depressie wordt gesproken als iemand langdurig een sombere stemming heeft of niet meer kan genieten van activiteiten die normaal als plezierig worden ervaren, wat leidt tot verlies van interesse voor deze activiteiten. Deze twee kernsymptomen van depressie komen vaak samen met andere symptomen zoals slaapproblemen, verlies van eetlust of juist overeten, verlies of toename van lichaamsgewicht, vermoeidheid, het gevoel waardeloos te zijn, irreële schuldgevoelens, een onrustige of vertraagde motoriek, concentratieproblemen, en gedachten aan de dood en suïcide. Deze symptomen komen veel voor in de bevolking, de meest recente schatting voor Nederland is dat 6% van de Nederlanders onder 65 een depressie heeft. De mogelijke oorzaken van depressie zijn op elk niveau van het menselijk functioneren gezocht, en variëren van sociaal-maatschappelijke problemen tot het functioneren van cellen en genetische oorzaken. In dit proefschrift worden een aantal theorieën die een biologische verklaring voor depressie geven nader onderzocht. De eerste is de zogenaamde mono-amine hypothese, die stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort van een aantal signaalstoffen in het brein. De tweede theorie stelt dat depressie samenhangt met verstoringen in de aansturing van de uitscheiding van het stresshormoon cortisol. Verder zal er aandacht worden gegeven aan genetische oorzaken, de rol vetzuren zoals visolie en de effecten van de vrouwelijke hormonen oestrogeen en progesteron op de stemming. De invloed van al deze stoffen en verschillende genen is onderzocht tijdens de zwangerschap, omdat zich tijdens de zwangerschap grote veranderingen voordoen in de aanmaak van deze hormonen en signaalstoffen in de hersenen. Daarom kan de invloed van deze factoren op het ontstaan en voortbestaan van depressieve symptomen juist in deze periode uitstekend worden onderzocht. 164
Samenvatting Oestrogeen, Progesteron & Kraamvrouwentranen Depressie komt twee keer zoveel voor bij vrouwen als bij mannen. Dit sekseverschil ontstaat tijdens de puberteit en verdwijnt na de overgang. Deze gegevens suggereren dat het sekseverschil in depressie samenhangt met de maandelijkse hormooncyclus van de vrouw. Deze gedachte wordt ondersteund door onderzoeken die laten zien dat vrouwelijke hormonen oestrogeen en progesteron verschillende hersengebieden, hersenfuncties en gedrag kunnen beïnvloeden. Tijdens de zwangerschap stijgt de bloedspiegel van oestrogeen met een factor 50 en die van progesteron met een factor 10. Na de bevalling dalen de bloedspiegels in ongeveer drie dagen tot het niveau van voor de zwangerschap. Als veranderingen in de bloedspiegels van deze twee hormonen gedrag beïnvloeden dan moet dat effect zeker zichtbaar zijn in de periode na de bevalling. Er is daarom tijdens deze periode veel onderzoek gedaan naar effecten van hormonen op stemming. Dit onderzoek heeft zich met name toegespitst op kraamvrouwentranen (postpartum blues). Kraamvrouwentranen zijn de stemmingswisselingen, angstaanvallen en huilbuien die ongeveer bij de helft van de kraamvrouwen voorkomen in de eerste week na de bevalling. De resultaten van onderzoek naar kraamvrouwentranen zijn niet eenduidig; sommige onderzoekers rapporteren een relatie tussen hormoonspiegels en de ernst van de kraamvrouwentranen, in andere studies wordt deze relatie niet gevonden. Een andere vraag is waarom slechts een klein deel van de vrouwen kraamvrouwentranen heeft, terwijl alle kraamvrouwen de veranderingen in hormoonspiegels doormaken. Wij veronderstellen dat sommige vrouwen beter in staat zijn zich aan de veranderde hormoonspiegels aan te passen. Vrouwen die dat minder goed kunnen ontwikkelen stemmingsproblemen. Omdat er naast deze veranderingen in hormoonspiegels nog veel meer gebeurt rondom de bevalling (zorg voor een kind, gestoorde slaap etc.), is het onmogelijk om de zuivere effecten van de hormonen te onderzoeken. Daarom hebben wij in een dierproef onderzocht wat de gedragseffecten zijn van een hormoondaling zoals die zich voordoet na de bevalling. Deze proef staat beschreven in hoofdstuk 2. In dit experiment zijn ratten drie weken behandeld met een hoge dosis oestrogeen en progesteron. Na drie weken is deze behandeling gestaakt, waardoor de hormoonspiegels dalen. De effecten van verschillen in aanpassing aan hormoonspiegels zijn onderzocht door een groep dieren met een snelle daling van hormoonspiegels te vergelijken met een groep dieren waarvan de hormonen langzaam dalen. Beide groepen dieren zijn vergeleken met twee andere groepen, één die continu hormonen en één die geen hormonen kregen toegediend. De effecten van de hormoondaling op gedrag zijn onderzocht door de 165
Appendices eerste drie dagen na de hormoondaling de reactiviteit van de dieren te testen. Hiervoor zijn de dieren in een kooi geplaatst waar ze een kort hard geluid (120 db) kregen te horen. In de schrikreactie (startle) hierop maakten de dieren een sprongetje. De heftigheid van deze sprong werd gemeten door het platform waarop de kooi was geplaatst. Daarnaast is de reactie van de dieren op een nieuwe omgeving geobserveerd. De dieren zijn hiervoor in een grote ronde bak (diameter 1 meter) geplaatst. Het loopgedrag is vastgelegd door een camera en geanalyseerd met behulp van een computer. De totaal afgelegde afstand, en de tijd die aan de rand en in het centrum van de bak zijn doorgebracht geven een indicatie van de nieuwsgierigheid en dus de mate van angst/depressie van deze dieren. Na drie dagen zijn de dieren opgeofferd, waarna de hersenen zijn verwijderd, die vervolgens met een microscoop zijn onderzocht. Bij de dieren met een snelle daling van de hormoonspiegels observeerden wij een duidelijk verhoogde startle reactie en een veranderd looppatroon, waarbij minder tijd werd doorgebracht in het centrum van de bak. Wij interpreteerden de toename in startle response als een verhoogde reactiviteit (startle) en het gewijzigde looppatroon als toegenomen angst. Beide ontstonden als gevolg van een snelle daling van hormoonspiegels. Deze gedragsveranderingen werden niet gevonden in de dieren met een langzame hormoondaling. Het onderzoek met de microscoop liet geen verschillen zien in hersenactiviteit in reactie op stress. Op basis van deze gegevens denken wij dat verschillen in gewenning aan de hormoonverandering kortdurende angst en verhoogde reactiviteit kunnen veroorzaken. Mogelijk spelen deze verschillen in aanpassing aan veranderingen in hormoonspiegels ook een rol bij het ontstaan van kraamvrouwentranen. De mono-amine hypothese en kraamvrouwentranen De belangrijkste theorie over de oorzaak van de depressie is de zogenaamde monoamine hypothese. Deze stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort van verschillende signaalstoffen, neurotransmitters genoemd, in de hersenen. Een hersencel kan door deze signaalstoffen uit te scheiden een aangrenzende hersencel beïnvloeden en bijvoorbeeld een elektrische ontlading van deze cel remmen ofwel veroorzaken of de productie van stoffen in deze cel stimuleren. In 1965 is bij toeval ontdekt dat een tuberculose medicijn de stemming van de patiënten verbeterde. Later is ontdekt dat dit medicijn de concentratie van verschillende neurotransmitters in de hersenen verhoogde. Daarom is gedacht dat mensen met een depressie een tekort aan deze neurotransmitter hebben. Onderzoek bij depressieve patiënten heeft laten zien dat ze 166
Samenvatting vaak maar lang niet altijd minder neurotransmitters (met name serotonine) in hun hersenvocht hebben. Daarnaast is gevonden dat de hersenen van depressieve patiënten die suïcide hebben gepleegd minder serotonine bevatten. Moderne antidepressiva beïnvloeden ook de hoeveelheid serotonine in de hersenen. De laatste jaren is er veel kritiek op de mono-amine hypothese. Men vraagt zich af of de verlaagde serotonine concentraties een oorzaak of een gevolg van depressie zijn. Ook de effectiviteit van moderne antidepressiva is minder dan men aanvankelijk dacht. De vraag of depressie wordt veroorzaakt door verlaagde spiegels van serotonine kan ook worden beantwoord met onderzoek bij zwangere vrouwen. Tijdens de zwangerschap is er namelijk een forse daling van de productie van serotonine, waardoor er een relatief serotonine tekort ontstaat. Deze daling ontstaat doordat de moederkoek (placenta) het aminozuur tryptofaan afbreekt, een stof die nodig is voor de productie van serotonine. Na de bevalling neemt het tekort aan serotonine nog extra toe door activiteit van het immuunsysteem waarbij dit aminozuur ook wordt afgebroken. In hoofdstuk 3 hebben wij de relatie tussen serotonine en het ontstaan kraamvrouwentranen onderzocht in een groep van 26 zwangere vrouwen. Bij deze vrouwen is bloed afgenomen tijdens de zwangerschap en na de bevalling (vijf dagen en zes weken). In het bloed is de hoeveelheid serotonine bepaald en verschillende stoffen die een maat zijn voor de productie en verwerking van serotonine. Daarnaast is met een vragenlijst onderzocht of vrouwen last hadden van kraamvrouwentranen. Dit onderzoek liet zien dat in de eerste week van de bevalling de serotonine productie was gedaald bij alle vrouwen, net als de concentratie van zijn bouwsteen tryptofaan. Deze daling van serotoninespiegels was niet gerelateerd aan het optreden van kraamvrouwentranen. Wel vonden we een verband tussen kraamvrouwentranen en activiteit van de serotonine heropname transporter (SERT). De SERT is een eiwit in de wand van een cel dat ervoor zorgt dat uitgescheiden serotonine weer wordt opgenomen zodat het hergebruikt kan worden. Als een cel veel SERT op de celwand heeft zal serotonine snel worden heropgenomen in de cel, waardoor het minder lang aangrenzende cellen kan beïnvloeden, en dus minder effect heeft. Wij vonden dat vrouwen met veel SERT meer last hadden van kraamvrouwentranen. Bij deze vrouwen heeft het uitgescheiden serotonine minder lang effect. Daarbij speelt dat na de bevalling de productie van serotonine daalt, waardoor er minder serotonine is. Mogelijk maakt de combinatie van de verminderde productie + de verhoogde heropname deze vrouwen gevoeliger worden voor emotionele instabiliteit. Tenslotte observeerden we dat vrouwen met blues hogere spiegels van het stresshormoon noradrenaline hadden zes weken na de bevalling. Waarschijnlijk ervaren deze vrouwen meer stress of zijn ze 167
Appendices gevoeliger voor stress. Dit kan mogelijk bijdragen aan het ontstaan van postpartum depressie. Omega - 3 & 6 vetzuren, Depressie & Kraamvrouwentranen Verschillende onderzoeken hebben een relatie gevonden tussen de visconsumptie en hoeveelheid depressie in een land. Enkele van de stoffen die veel voorkomen in vis die deze relatie mogelijk kunnen verklaren zijn de meervoudig onverzadigde vetzuren, waaronder docosahexeaonic zuur (DHA) en eicosapentaenoic zuur (EPA). Deze vetzuren zijn belangrijke bouwstenen voor hersencellen en een tekort aan deze vetzuren kan het functioneren van de hersenen schaden. Bij depressieve patiënten zijn regelmatig tekorten van vetzuren aangetoond. Tijdens de zwangerschap dalen de vetzuurgehaltes in het bloed van de moeder, omdat ze gebruikt worden voor de opbouw van de hersencellen van het kind. In verschillende onderzoeken is deze daling van vetzuren geassocieerd met het ontstaan van depressieve symptomen na de zwangerschap, vooral in landen waar weinig vis wordt gegeten, zoals Nederland. Daarom hebben wij onderzocht of we het ontstaan van depressieve symptomen tijdens en na de zwangerschap ook kan worden voorkomen door zwangere vrouwen (111) dagelijks 200 mg DHA met of zonder 200 mg arachidonzuur (AA) te geven (hoofdstuk 4). Vrouwen die deze vetzuren kregen werden vergeleken met vrouwen die een neppil (placebo) kregen. Vervolgens zijn de hoeveelheid depressieve symptomen en de kwaliteit van de slaap van deze vrouwen gemeten tijdens de zwangerschap (16 en 36 weken) en na de zwangerschap (6 weken). Vrouwen die de DHA of DHA + AA slikten hadden tijdens alle meetpunten evenveel depressieve symptomen als vrouwen die een neppil slikten. Ook de kwaliteit en de hoeveelheid slaap verschilde niet tussen de vrouwen die vetzuren of placebo hadden gebruikt. We concludeerden dat 220 mg DHA met of zonder AA geen invloed heeft op het ontstaan van depressieve symptomen tijdens of na de zwangerschap. Dit kan betekenen dat deze vetzuren het ontstaan van depressieve symptomen niet beïnvloeden. Het kan ook zijn dat we geen effecten hebben gevonden omdat de onderzoeksgroep te klein is waardoor we een klein effect van deze vetzuren niet konden meten. Daarnaast is het mogelijk dat de dosis van de vetzuren die wij hebben vertrekt te laag was, of dat we ook andere vetzuren hadden moeten verstrekken. 168
Samenvatting Genen en het ontstaan van Depressieve Symptomen Onderzoekers hebben uitgerekend dat bij ongeveer 37% van de depressies erfelijke factoren een rol spelen. De resultaten van onderzoeken naar een genetische oorzaak zijn echter teleurstellend; depressie lijkt niet te worden veroorzaakt door afwijkingen in een specifiek gen. Het meest succesvolle genetische onderzoek bij depressie kijkt niet alleen naar genen, maar betrekt ook de levensgeschiedenis van een individu in de analyse. Zo laat een bekend onderzoek van Caspi zien dat een bepaalde variant van het gen voor de SERT (zie boven) geassocieerd is met depressie, maar alleen in individuen die in hun jeugd zijn mishandeld en verschillende ernstige gebeurtenissen hebben meegemaakt. Dit onderzoek toont aan dat een gen geen depressie veroorzaakt, maar wel kan zorgen voor een grotere gevoeligheid voor het ontwikkelen van depressie door heftige levensgebeurtenissen. Ook zwangerschap is een heftige (meestal goedaardige) gebeurtenis waardoor sommige vrouwen een depressie ontwikkelen. Wij hebben onderzocht of sommige vrouwen een genetische gevoeligheid hebben voor het ontwikkelen van depressieve symptomen tijdens en na de zwangerschap. Hiervoor hebben wij drie genen onderzocht die allemaal een rol spelen in de serotonine huishouding. Dit vanwege de mogelijke rol van serotonine in het ontstaan van depressie en de daling van de serotonine productie tijdens de zwangerschap. Sommige varianten van deze genen worden minder, of minder goed afgelezen door de cellulaire machinerie die het DNA vertaald in eiwitten. Het gevolg is dat het betreffend eiwit minder wordt geproduceerd of slechter functioneert. Wij onderzochten varianten in het gen voor de serotonine transport (SERT) welke hierboven reeds is beschreven, en de enzymen MAOA en COMT, beide zijn betrokken bij de afbraak van verschillende neurotransmitters. Bij de vrouwen uit de studie van hoofdstuk 4 zijn deze genvarianten bepaald en is de invloed van deze genvarianten op het beloop van depressieve symptomen tijdens de zwangerschap onderzocht. De resultaten zijn te vinden in hoofdstuk 5. Dit onderzoek laat zien dat vrouwen die drager zijn van een slecht functionerende variant van zowel het COMT als het MAOA gen meer depressieve symptomen hebben tijdens de 36 e week van de zwangerschap en 6 weken postpartum. Aan het begin van de zwangerschap en 12 weken postpartum zijn er geen verschillen in symptomen tussen de verschillende genvarianten. Daarnaast is gevonden dat de goedwerkende variant van de SERT geassocieerd is met meer depressieve symptomen in dezelfde periode. De slecht werkende varianten van COMT en MAOA zorgen ervoor dat de neurotransmitter die vrij komt bij stress, noradrenaline, minder goed kan worden afgebroken. Hierdoor ervaren deze vrouwen waarschijnlijk meer stress in de meest stressvolle periode van de 169
Appendices zwangerschap en het kraambed, maar niet in de rustigere periode zoals het begin van de zwangerschap en 12 weken postpartum. De relatie met de goedwerkende variant van SERT komt overeen met de bevindingen uit hoofdstuk 3 waar is gevonden dat meer SERT is geassocieerd met ernstiger kraamvrouwentranen, en hangt waarschijnlijk samen met de verminderde serotonine productie tijdens en vlak na de zwangerschap. De relaties tussen deze genen en het verloop van depressieve symptomen in deze groep vrouwen zijn nauwkeuriger onderzocht in hoofdstuk 6. We wilden onderzoeken of vrouwen met eenzelfde verloop van depressieve symptomen ook drager zijn van een specifiek genvariant. Hiervoor hebben we met een statistische methode (de latente klassen analyse) de groep vrouwen ingedeeld in 3 groepen, gebaseerd op het beloop van de depressieve symptomen. Ongeveer 70 procent van de vrouwen heeft weinig depressieve symptomen tijdens de hele zwangerschap, twintig procent van de vrouwen heeft veel symptomen tijdens de zwangerschap, die na de bevalling langzaam verdwijnen en bij tien procent van de vrouwen ontwikkelen depressieve symptomen zich in de periode na de bevalling. De subgroepen bleken niet geassocieerd te zijn met een van de drie gen varianten (COMT, MAOA SERT). Deze gegevens laten zien dat klinisch geïdentificeerde subgroepen niet per se overeenkomen met subgroepen gebaseerd op genetische variatie. Gevoeligheid voor Stressvolle Gebeurtenissen & Depressie Een van de meest consistente bevindingen in het onderzoek naar depressie is dat het ontstaan van een depressieve episode vaak wordt voorafgegaan door stressvolle gebeurtenissen. Veel mensen maken stressvolle gebeurtenissen mee, maar slechts een klein deel van de mensen ontwikkelt daadwerkelijk depressieve klachten na een dergelijke gebeurtenis. Mogelijk hebben sommige mensen een genetische gevoeligheid, waardoor ze eerder depressieve symptomen ontwikkelen na het meemaken van een ingrijpende gebeurtenis. Onderzoek naar de invloed van genen in de relatie tussen stressvolle gebeurtenissen en depressie is erg ingewikkeld, omdat mensen niet vaak dezelfde ernstige dingen meemaken en de ene ingrijpende gebeurtenis de andere niet is. Ook deze vraagstelling kan met onderzoek tijdens de zwangerschap worden opgehelderd. Een deel van de zwangerschappen wordt namelijk gecompliceerd door aandoeningen die de gezondheid van de moeder of het kind ernstig bedreigen. Een ziekte die de gezondheid van moeder en kind bedreigt is pre-eclampsie ook wel zwangerschapsvergiftiging genoemd. Symptomen van pre-eclampsie zijn een hoge 170
Samenvatting bloeddruk, verlies van nier-, en leverfunctie en groeivertraging van de foetus. Er is geen behandeling voor pre-eclampsie; de enige manier om de ziekte te stoppen is door de zwangerschap te beëindigen door de bevalling in te leiden of door een keizersnede. Vaak worden kinderen van moeders met pre-eclampsie daarom ook veel te vroeg geboren, meestal na 36 in plaats 40 weken zwangerschap. Een tweede aandoening betreft het vroegtijdig breken van de vliezen rondom de vruchtzak van de foetus. Hierdoor is de foetus vatbaar voor infecties en kan de bevalling ook te vroeg op gang komen, waardoor de gezondheid van de foetus wordt bedreigd. Ook bij te vroeg gebroken vliezen worden de baby s gemiddeld na 36 weken zwangerschap geboren. Zowel pre-eclampsie als te vroeg gebroken vliezen worden als zeer stressvol ervaren omdat ze de gezondheid van moeder en/of kind kunnen bedreigen. Onderzoek heeft laten zien dat in de periode na een gecompliceerde zwangerschap veel vrouwen symptomen van depressie of angst en herbelevingen (post traumatische stress-stoornis, PTSS) ontwikkelen. Zwangerschapscomplicaties zijn dus stressvolle gebeurtenissen en daarom kan in deze groep vrouwen worden onderzocht of er een genetische gevoeligheid is voor het ontwikkelen van depressieve symptomen in reactie op deze gebeurtenissen. Hoofdstuk 7 beschrijft de resultaten van een onderzoek naar de ernst en het voorkomen van symptomen van PTSS en depressie in een groep van 110 vrouwen met preeclampsie en te vroeg gebroken vliezen in vergelijking met 65 vrouwen die een normale zwangerschap en bevalling hebben doorgemaakt. Zes weken na de bevalling heeft 14% van de vrouwen met een gecompliceerde zwangerschap ernstige PTSS symptomen wat duidelijk meer is dan de 3% gerapporteerd in de controlegroep. De hoeveelheid depressieve symptomen in de groep vrouwen met complicaties verschilt niet met die van de gezonde vrouwen. Vrouwen met pre-eclampsie hadden evenveel last van PTSS als vrouwen met te vroeg gebroken vliezen. Daarnaast is er gevonden dat vrouwen die eerder depressief zijn geweest of veel depressieve symptomen hadden tijdens de ziekenhuisopname de meeste symptomen van PTSS en depressie hadden. Omdat een behoorlijk aantal vrouwen psychische klachten ontwikkelt na een gecompliceerde zwangerschap is het belangrijk dat artsen niet alleen de lichamelijke gezondheid van deze vrouwen in de gaten houden, maar zich ook bewust zijn van de gevolgen van deze aandoeningen voor het psychisch welzijn van hun patiënten. Bij een deel van de vrouwen die aan het onderzoek uit hoofdstuk 7 hebben meegedaan is onderzocht of er een genetische kwetsbaarheid is voor het ontwikkelen van depressieve klachten in reactie op een stressvolle gebeurtenis (hoofdstuk 8). Hierbij hebben we weer varianten van het al eerder beschreven SERT gen onderzocht. We vonden weer een relatie tussen de snelwerkende variant van het gen en de 171
Appendices hoeveelheid depressieve symptomen, maar alleen bij vrouwen die hadden aangegeven eerder depressieve klachten te hebben gehad. We vermoeden dat ook hier de relatie tussen deze SERT variant en depressieve symptomen mede wordt beïnvloed door een vermindering van de serotonine aanmaak tijdens en na de zwangerschap. Deze bevinding illustreert dat om de genetische invloeden op het ontstaan van depressie te begrijpen de levensgeschiedenis, recente stressvolle gebeurtenissen en biologische processen als de aanmaak van serotonine allemaal in ogenschouw moeten worden genomen. Conclusie De studies uit dit proefschrift laten zien dat veranderingen in hormoonspiegels of neurotransmitters zoals die zich voordoen tijdens de zwangerschap kunnen leiden tot depressieve symptomen, maar alleen in een kleine groep vrouwen. Deze vrouwen zijn waarschijnlijk minder goed in staat om zich aan te passen aan de snelle veranderingen van hormonen en neurotransmitters zoals die zich voordoen tijdens en na de zwangerschap. Mogelijk hebben deze aanpassingsproblemen een genetische oorzaak. Daarnaast lijkt het zo dat depressieve symptomen niet worden veroorzaakt door veranderingen in de concentratie van een enkel hormoon of neurotransmitter, maar dat een combinatie van verstoringen in verschillende hormoon- en neurotransmittersystemen noodzakelijk is. Verder blijkt de stress rondom de bevalling ook een belangrijke rol te spelen. Tenslotte blijken depressieve symptomen met name te ontstaan in vrouwen die eerder depressief zijn geweest. Kortom, het ontstaan van depressieve symptomen is een ingewikkeld samenspel van genen, veranderingen in de spiegels van hormonen en neurotransmitters, stressvolle gebeurtenissen en eerder doorgemaakte depressies. De complexiteit van dit samenspel relativeert de biologische theorieën die veranderingen in één enkel hormoon- of neurotransmitter systeem verantwoordelijk houden voor het optreden van een depressie. De uitdaging voor wetenschappers werkzaam in de psychiatrie is het ontwikkelen van concepten over het ontstaan van depressie die recht doen aan de complexiteit van deze aandoening. 172