Eindrapport van het GMP inspectiebezoek PharmaCell Cell Manufacturing Facility B.V. te Geleen op 4 december 2015 Utrecht, 2015
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Pharmacell Cell Manufacturing Facility (PharmaCell CMF)B.V. Urmonderbaan 20B 6167 RD GELEEN 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 04-12-2015 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer 5407 F Farmatec-BMC/JZ- 15049 Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige routine inspectie: Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 26 juli 2013 7. Introductie: PharmaCell Cell Manufacturing Facility B.V. (hierna te noemen PharmaCell CMF) is een productiefaciliteit voor het maken van zowel geregistreerde cellulaire medicinale producten als cellulaire producten voor klinisch onderzoek. De faciliteit bereidt uitsluitend producten in opdracht van derden. Veranderingen sinds de vorige inspectie: De productiefaciliteit, waarvan aanvankelijk Tigenix BV de eigenaar was, is in 2014 overgenomen door PharmaCell. PharmaCell CMF Geleen bereidt nu in loonopdracht het weefselmanipulatieproduct waarvan Tigenix de registratiehouder is. Verschillende personeelsleden van PharmaCell Maastricht die door de verminderde activiteiten boventallig zijn geworden, zijn overgeplaatst naar de site in Geleen. Daarmee is de site gegroeid van 12 naar 30 medewerkers. Ten tijde van de vorige inspectie werd er één geregistreerd product gemaakt in de faciliteit. Nu worden voorbereidingen getroffen om ook andere cellulaire producten te maken voor toepassing in klinisch onderzoek. F129/01 Bladzijde 2 van 10
Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: uitbreiding F vergunning Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Kwaliteitssysteem Personeel QC laboratoria Clean rooms Onderhoud apparatuur Documentatie Uitbesteding Zelfinspectie Vrijgifte proces Kwalificatie en onderhoud apparatuur en ruimtes Kwalificatie suite 2, multi-product faciliteit, klinisch proefmateriaal Niet geïnspecteerde activiteiten: Kwalificatie van startmaterialen. Een programma hiervoor loopt en heeft als target sluitingsdatum 01 augustus 2016 10. Aanwezige medewerkers tijdens de introductie van de inspectie: CEO Manager CMF/QP Manager Production and Warehouse CMF Head of Facilities Engineering and ICT Head of manufacturing Director Quality/QP Director Business Development & Project Management F129/01 Bladzijde 3 van 10
Manager Production and Warehouse MST Senior QualityEngineer Manager QC 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 26 juli 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 4 december 2015 Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. 15.1. Kritische Er waren geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2. Belangrijke 15.2.1. De kwalificatie van de leverancier () van de gesteriliseerde primaire verpakking voor voldoet niet aan de eisen, omdat er geen audit van de firma door is uitgevoerd en omdat de validatie van het sterilisatie proces niet adequaat is uitgevoerd (EU GMP & 1.8 (ii),& 7.3, NEN 285) Deze tekortkoming is adequaat gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Sinds de overname door PharmaCell Maastricht van de voormalige Tigenix fabriek in Geleen is een programma gestart om het kwaliteitssysteem op beide locaties te harmoniseren. Dit heeft ertoe geleid dat er één quality manual is voor beide sites en dat ongeveer 90 % van de policies geharmoniseerd is. Het management van PharmaCell heeft een aantal objectives voor 2015 gedefinieerd. De objectives die gerelateerd zijn aan het kwaliteitssysteem beperken zich tot overschrijdingen van doorlooptijden van Non-Conformities (NC), Corrective and Preventive Actions (CAPA), Planned Deviations (PD) en Change Request Forms (CRF). De gezette doelen zijn weinig ambitieus. Wanneer minder dan 20% overschrijdingen wordt gevonden, wordt dit beoordeeld als uitstekend, bij 20% - 40% als goed, bij 40% - 60% als gemiddeld en pas boven 60% als niet acceptabel. Deze Kwaliteits Performance Indicatoren (KPI) worden eenmaal per maand bediscussieerd door de Quality Review Board. De werkwijze van deze board is beschreven in SOP-CMF-QA-003 V2.0. Echter, de gemeten waarden worden alleen aan het eind van het jaar vergeleken met de targets. De quality objectives die door het management geformuleerd zijn, lijken geen deel uit te maken van een sturend kwaliteits review systeem. Eind oktober 2015 waren 31 van de in totaal 67 NC niet binnen de gestelde doorlooptijd afgesloten, dat komt overeen met 46%. Er worden ook wel andere parameters gemeten, maar hier zijn geen targets voor gedefinieerd. NC s hebben vaak een eigen corrective action plan. CAPA s worden hoofdzakelijk gestart naar aanleiding van prikkels van buiten. Er wordt geen trending uitgevoerd van de onderliggende oorzaak. Er wordt wel gekeken of NC s zich herhalen. Verschillende NC s en CRFs zijn ingezien. Een vaak terugkerende NC is de waarneming dat na digestie van het biopt er minder cellen aanwezig zijn dan de ondergrens die in het registratiedossier is opgenomen. In overleg met de opdrachtgever werd er dan toch verder gegaan met het proces en dan bleek in alle gevallen het lage aantal cellen in dit stadium van het proces geen invloed te hebben op het aantal cellen en de kwaliteit van het eindproduct. Een rapportage hiervan is aan de opdrachtgever voorgelegd en nu is besloten dat deze afwijking niet meer leidt tot een NC, maar als opmerking in het batch record komt. Bij de CRF s is opgevallen dat de rationale voor de verandering niet of onvoldoende belicht is. Er is geen product quality review aanwezig van het geregistreerde product voor het jaar 2014. F129/01 Bladzijde 4 van 10
11.2 Personeel Dit onderwerp is niet expliciet aan de orde geweest. 11.3 Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang door het magazijn gemaakt. De quarantaineruimte. waar ook de goederen voorzien worden van vrijgifte-etiketten na goedkeuring, is klein. Een verbouwing van dit magazijn is aanstaande waarbij ondermeer de stroom van de goederen verbeterd zal worden. Tijdig onderhoud aan en tijdige kalibraties van apparatuur is geborgd via het digitale onderhoudssysteem. Vanuit dit systeem krijgt de senior quality engineer een maand van tevoren via mail een melding en deze start vervolgens de benodigde acties. Vastlegging van uitvoering vindt plaats in ditzelfde onderhoudssysteem. Dit systeem is gevalideerd (validatiedocumentatie niet ingezien tijdens de inspectie). Het HVAC systeem zit echter niet in dit systeem waardoor borging voor tijdig onderhoud ontbreekt. Voor jaarlijks onderhoud is een contract afgesloten met een gespecialiseerd bedrijf. Storingen aan utilities/apparatuur komen weinig voor. Storingen worden via de mobiele telefoon gemeld bij de senior quality engineer. Kleine storingen en de afhandeling daarvan worden geregistreerd in het gebouwbeheersysteem. Grotere storingen en OOS s worden in het Non- Conformity systeem gedocumenteerd. 11.4 Documentatie De batch documentatie van 1 batch van het geregistreerde product is doorgenomen (15E06- CC1107). Dit loopt van gereedmaken bioptie-kit en versturen van kit naar ziekenhuis tot en met de verzending van het gereed product naar het ziekenhuis, na goedkeuring van de QP van de opdrachtgever. Ook de QC-resultaten zijn ingezien. Als gevolg van de korte houdbaarheid van het product vindt eerst een initiële vrijgifte plaats en later een finale vrijgifte. In beide gevallen moet de QP van de opdrachtgever goedkeuring geven voor verzending resp. afronding documentatie. De batch documentatie is zeer overzichtelijk, goed ingevuld en compleet. Bij het gereedmaken voor verzending is een fout opgetreden, deze is tijdig door de QP ontdekt. Direct is de juiste correctieve actie uitgevoerd, maar de bijbehorende NC (#2015-175) is pas 1,5 maand later opgesteld. 11.5 Productie Binnenkomende goederen worden door een magazijnmedewerker gecontroleerd en voorzien van quarantaine etiketten. Deze etiketten worden handmatig door de magazijnmedewerker gemaakt en zijn voorzien van productspecifieke informatie. Dit ontvangstproces inclusief het maken en aanbrengen van de quarantaine etiketten is onvoldoende gedocumenteerd. Vervolgens voert een medewerker van QC een controle uit, dit wordt gedocumenteerd op het Material Specification Form. Na goedkeuring maakt een medewerker van QC de vrijgifte etiketten (handmatig proces). Het proces van het maken van etiketten, het controleren van de tekst en de reconciliatie van etiketten wordt niet gedocumenteerd op het moment van uitvoeren. Media fills worden ieder half jaar uitgevoerd, waarbij elke operator 1x per jaar geïncludeerd is. De resultaten van de meest recente media fill zijn ingezien (oktober 2015). Uitvoering heeft plaatsgevonden conform het standaarddocument voor de productie van het geregistreerde geneesmiddel (FORM-MSG-119_V1.3). De uit te voeren handelingen zijn veel langer en intensiever dan het normale productieproces. Interventies en ongebruikelijke handelingen worden meegenomen. De resultaten van de media fill van oktober 2015 zijn akkoord. 11.6 Kwaliteitsbewaking Er is een rondgang door het laboratorium gemaakt. De ruimtes lijken voldoende toegerust voor het uitvoeren van de noodzakelijke activiteiten. Microbiologie maakt geen deel uit van het laboratorium, dit wordt uitbesteed aan de vestiging in Maastricht. Resultaten van het environmental monitoring (EM) programma worden per kwartaal gerapporteerd. Ingezien is het rapport van Q2 2015 (Q3 was op het moment van de inspectie nog niet geaccordeerd). De procedure waarin het EM programma is beschreven is ook ingezien: SOP-GLN- FAC-005. Hierin is de monsternamefrequentie beschreven. Dit is akkoord, de limieten zijn in overeenstemming met Annex 1. Voor micro-organismen (viables) zijn alertlimieten opgesteld. Dit is voor deeltjes (non-viables) niet gedaan. Ook bij afwijkende trends zijn geen acties voorgeschreven F129/01 Bladzijde 5 van 10
en worden dan ook niet uitgevoerd. Voorbeeld: op 17 juni 2015 is in de B-ruimte een waarde van boven de 1000 gevonden waar dit normaal veel lager ligt. Onderzoek is niet uitgevoerd. Tijdig ingrijpen is hierdoor niet mogelijk. De EM kwartaalrapportage is uitgebreid, maar biedt niet gemakkelijk inzicht in de status per ruimte/werkstation/medewerker. Er vindt geen trending plaats over een periode langer dan 3 maanden waardoor bv. seizoensinvloeden onopgemerkt blijven. De identiteit van micro-organismen wordt altijd bepaald als de actielimiet overschreven wordt en als de alertlimiet in klasse A of B overschreden wordt. Bij overschrijding van de alertlimiet in klasse C of D wordt alleen identiteit bepaald als het zinvol is voor het onderzoek. Huisflora wordt niet meegenomen in de groeipromotietesten. Vanaf maart 2014 is een aanzienlijke toename van schimmels geconstateerd in de cleanrooms. De eerste acties zijn echter pas in november 2014 uitgevoerd. Onderzoek en opstellen acties hadden eerder plaats moeten vinden. Het hele onderzoek en de acties zijn vastgelegd in een rapport dat maandelijks geactualiseerd wordt. De meest recente versie van het rapport is ingezien en uitgebreid toegelicht. De oorzaak lijkt gelegen te zijn in een lekkage in het magazijn (januari 2014). De plaatsen waar de schimmels aangetroffen zijn, duiden op verspreiding via de goederen vanuit het magazijn. Door het bedrijf zijn diverse maatregelen genomen (allemaal vastgelegd in CAPA s), die effectief gebleken zijn. Het schimmelprobleem is aanzienlijk afgenomen en thans binnen aanvaardbare grenzen. Een laatste verbetering zal voortvloeien uit de verbouwing van het magazijn (staat op het punt van uitvoering). 11.7 Uitbestede activiteiten Het Quality Agreement tussen en PharmaCell CMF Geleen is ingezien. Dit contract is in mei 2014 van kracht geworden. Er is opgemerkt dat de verantwoordelijkheid voor het bewaren van retentiemonsters niet gedefinieerd is. Voor deze overeenkomst geldt dat de Europese vrijgifte niet door de QP van PharmaCell CMF Geleen plaatsvindt, maar door de QP van de opdrachtgever. Ook het draft Quality Agreement tussen en PharmaCell CMF Geleen is ingezien. Deze producten zullen wel vrijgegeven worden voor de in Europa uit te voeren klinische studies door de QP van PharmaCell CMF Geleen. Er is nog niet beslist wie er verantwoordelijk zal zijn voor temperatuurscontrole tijdens distributie. Tussen PharmaCell (Maastricht) en PharmaCell Cell Manufacturing Facility (Geleen) vindt uitwisseling plaats van personeel, hebben managers voor beide bedrijven verantwoordelijkheden en worden ondermeer testen uitbesteed. De verantwoordelijkheden tussen de sites op het gebied van uitwisseling personeel en verantwoordelijkheden van managers is vastgelegd in een overeenkomst tussen beide bedrijven. Deze overeenkomst is ingezien. Daarnaast is een Quality Technical Agreement opgesteld. Hierin zijn verantwoordelijkheden uiteengezet, maar zijn beide sites verantwoordelijk voor dezelfde activiteiten. Hiermee is onduidelijk welke activiteit aan wie uitbesteed is. 11.8 Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Niet van toepassing 11.9 Zelfinspectie Zelfinspecties zijn beschreven in SOP-CMF-QA-005. Er worden 2 audits per jaar uitgevoerd, waarbij iedere afdeling tenminste 1 x per jaar geaudit dient te worden. Een planning hiervoor kon niet worden getoond. In de procedure zijn geen tijdslijnen opgenomen voor de tijd tussen het uitvoeren van de audit en het beschikbaar zijn van het rapport, ook zijn er geen tijdslijnen verbonden aan het opstellen van een corrective action plan. 11.10 Distributie en verzending Naast het magazijn, is er een kleine inpakruimte aanwezig. Een tafel is door middel van plakband verdeeld in twee werkstations, ieder met een eigen logboek. Line-clearance wordt gedocumenteerd. De verdeling van 1 tafel in twee werkstations is geen ideale situatie. Na de verbouwing van het magazijn zal een groter gebied gecreëerd zijn met meerdere werkstations, ieder met een eigen werktafel. Transport van het geregistreerde product vindt plaats bij 15-25 C, met een temperatuurlogger, in F129/01 Bladzijde 6 van 10
gevalideerde dozen. De verantwoordelijkheid hiervoor berust bij de opdrachtgever. 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer CMF-SMF-001 V2.1, gedateerd 13 november 2015. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: GMP certificaat voor bereiding van producten voor toepassing in klinische studies: Voor deze activiteiten zal door IGZ een GMP certificaat worden verstrekt met een houdbaarheid van 1 jaar. Na dit jaar zal opnieuw een inspectie plaatsvinden om ondermeer de resultaten van de media fills en de eerste geproduceerde batches te beoordelen. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing. 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing. 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiënties 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke 15.2.1 Het kwaliteitssysteem is onvoldoende ingericht om tot een continu proces van verbetering te komen. Dit blijkt uit het volgende: a) De gezette objectives voor de kwaliteitsparameters zijn zeer beperkt en leiden niet noodzakelijkerwijs tot een verhoging van het kwaliteitsniveau. b) De gemeten waarden worden alleen aan het eind van het jaar vergeleken met de targets. De quality objectives die door het management geformuleerd zijn, lijken geen deel uit te maken van een sturend kwaliteits review systeem. c) Onderliggende oorzaken van NC s worden niet getrend. d) Eind oktober 2015 waren 31 van de in totaal 67 NC niet binnen de gestelde F129/01 Bladzijde 7 van 10
doorlooptijd afgesloten, dat komt overeen met 46% van het totaal. e) NC s hebben vaak een eigen corrective action plan. CAPA s worden hoofdzakelijk gestart naar aanleiding van prikkels van buiten. f) Bij de CRF s is opgevallen dat de rationale voor de verandering niet of onvoldoende belicht is. g) Er is geen product quality review aanwezig van het geregistreerde product voor het jaar 2014. h) Onderzoek en opstellen acties naar aanleiding van het schimmelprobleem zijn niet tijdig gestart. i) NC #2015-175 is 1,5 maand na de ontdekking van de afwijking opgesteld. (EU GMP H1.1; H1.2; H1.4; H1.5; H1.6; H1.10; H4.8) 15.3 Overige 15.3.1 Het proces van ontvangst goederen door de magazijnmedewerker en etikettering door QC na vrijgifte van de goederen wordt onvoldoende gedocumenteerd. (EU GMP H5.2 en 5.30) 15.3.2 Het environmental monitoring programma is onvoldoende op de volgende punten: 1. Voor deeltjes (non-viables) zijn geen alertlimieten opgesteld. Ook bij afwijkende trends zijn geen acties voorgeschreven en worden dan ook niet uitgevoerd. Tijdig ingrijpen is hierdoor niet mogelijk. (EU GMP H6.7 iv.) 2. De EM kwartaalrapportage is uitgebreid, maar biedt niet gemakkelijk inzicht in de status per ruimte/werkstation/medewerker. Er vindt geen trending plaats over een periode langer dan 3 maanden waardoor bv. seizoensinvloeden onopgemerkt blijven. (EU GMP H1.4 (viii) en Annex 1 1) 3. Huisflora wordt niet meegenomen in de groeipromotietesten. (EU GMP H6 principle) 15.3.3 Het HVAC systeem zit niet in het digitale onderhoudssysteem waardoor borging voor tijdig onderhoud ontbreekt. (EU GMP H3 principle) 15.3.4 Er is een quality agreement opgesteld tussen PharmaCell (Maastricht) en PharmaCell Cell Manufacturing Facility (Geleen) Hierin zijn verantwoordelijkheden uiteengezet, maar zijn beide sites verantwoordelijk voor dezelfde activiteiten. Hiermee is onduidelijk welke activiteit aan wie uitbesteed is. (EU GMP H7.14) 15.3.5 Een planning voor het uitvoeren van interne audits kon niet worden getoond. In de procedure zijn geen tijdslijnen opgenomen voor de tijd tussen het uitvoeren van de audit en het beschikbaar zijn van het rapport, ook zijn er geen tijdslijnen verbonden aan het opstellen van een corrective action plan. (EU GMP H 9) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke F129/01 Bladzijde 8 van 10
Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het ontvangen plan van aanpak is als adequaat beoordeeld en de implementatie ervan zal bij een volgende inspectie beoordeeld worden. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat PharmaCell CMF te Geleen wat betreft de geïnspecteerde activiteiten, die deel uit maakten van de routine inspectie voldoet aan GMP (bijgesloten zijn 2 GMP certificaten). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 9 van 10
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 10 van 10