Autologe Stamcel therapie voor MS: een doorbraak? Uitleg vanuit MS Centrum Rotterdam Erasmus MC (vervolg op facebookpagina 22 januari 2016) -Stamceltransplantatie (HSCT) nu is in wezen niet anders dan in de jaren negentig; het betreft een zeer hoge dosis chemotherapie om zoveel mogelijk immuuncellen kwijt te raken om daarna een rescue van het immuunsysteem te bewerkstelligen met een eigen transplantaat. Op deze wijze kan men nog meer toxische stoffen geven aan de patiënt, dan bij de klassieke chemotherapie voor autoimmuunziekten. De effecten op het immuunsysteem zijn vergelijkbaar met die van mitoxantrone, en ook de ingrijpende nieuwe biotechnologische middelen zoals bijvoorbeeld lemtrada (alemtuzumab) of anti-b cel gerichte therapie, die minder direct toxische schade met zich meedragen. Let wel: het geven van stamcellen zonder immunotherapie, om te proberen weefsel te repareren is een totaal andere therapie, waar het hier verder nu ook niet over zal gaan. Dit betreft fundamenteel onderzoek in een pioniersfase waarbij mensen eerst een beenmergpunctie ondergaan om vervolgens dezelfde dag hun geisoleerde stamcellen uit eigen beenmerg in de bloedbaan te krijgen. De vraag hierbij is of stamcellen wel overleven in het bloed en of er wel enige indicatie is dat ze de hersenen kunnen bereiken en daar vervolgens nuttig werk kunnen gaan verrichten. Prof. Neil J. Scolding van de University of Bristol doet daar interessant onderzoek naar vanuit de Neusoscience. Dit onderzoek is niet nieuw, maar wel vernieuwend (Trial plan werd ingediend in 2013: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01815632; Assessment of Bone Marrow-derived Cellular Therapy in Progressive Multiple Sclerosis (ACTiMuS). Deze benadering is zwaarexperimenteel, maar wel een heel klein stapje in de richting van wat op het gebied van weefselherstel in de neurologie over vele jaren mogelijk kan worden. Zie ook b.v. Lancet. 2013 Oct 5;382(9899):1204-13. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61810-3. Deze benadering gaat dus niet over beinvloeding van ons afweersysteem. -Het is onmogelijk om alle immuuncellen in het lichaam te vervangen. Wel wordt er een log 6 tot log 8 reductie bewerkstelligd van de witte bloedcellen bij aanwending van de allerzwaarste protocollen. Een heleboel cellen, bv in de weefsels zelf blijven onaangeroerd. Zo toonden wij aan na een heel zwaar immuun onderdrukkend protocol, dat de B cellen in de hersenen van mensen met MS na de stamceltransplantatie nog precies dezelfde antistoffen (oligoklonale banden) aanmaakten als voor de procedure. -de chemotherapie bij een stamceltherapie is toxisch voor het zenuwstelsel zelf, en al helemaal voor een door demyelinisatie beschadigd zenuwstelsel. Daarnaast zijn er de bijwerkingen in de vorm van infecties, nieuwe autoimmuunziekten en het optreden van kanker. Wij zagen bij de 14 patiënten die in Rotterdam getransplanteerd werden o.a. het
ontstaan een non-hodgkin lymfoom, het optreden van leukemie (door de hoge dosis chemotherapie), en het optreden van nieuwe autoimmuniteit (schildklier en diabetes). -autologe stamcel therapie repareert niet! In de media en op internet wordt dit verwarrend gebracht. Autologe stamceltherapie voor autoimmuun aandoeningen zoals MS richt zich puur op het immuunsysteem. -De recente gegevens over stamcel transplantatie bij MS in Canada betreffen geen innovatie. Dit gaat om een oud protocol, waar bij de patiënten nu wel langer vervolgd zijn dan in de eerder gepubliceerde studies, zoals die in Nederland. Er bestaat geen studie die uitgevoerd is volgens de regels van evidence-based-medicine. Daarvoor is een adequate, goed gematchte controlegroep nodig waarbij het lot bepaald welke therapie gegeven zal worden en waarbij de patiënt niet weet welke therapie hij/zij krijgt. Zulks is onmogelijk bij deze vormen van behandeling. -Ten aanzien van de noodzaak van een controlegroep: Punt is dat we bij de behandeling van MS nogal eens zien dat mensen weer sterk verbeteren. Zoals opstaan uit de rolstoel, al kort na het geven van therapie. Dit betreft dan meestal een kuur methylprednisolon (korte termijn), dat ontsteking en oedeem kan weghalen. En voor langere termijn worden deze zogenaamde "wonderen" ook nogal eens gezien bij chemotherapie met Mitoxantron, bv natalizumab, of lemtrada. Het gaat hier dan om mensen die in korte tijd flink zijn verslechterd vanwege flinke ontstekingsactiviteit in hun hersenen en of ruggenmerg. Ook na een kuur lemtrada kan men makkelijk gedurende 5 jaar helemaal genezen lijken! Kortom herstel na start van stamcel therapie is helemaal niet specifiek voor deze procedure. Bij de conditionering in het kader van de transplantatie worden middelen gegeven die vergelijkbare effecten hebben op ons afweersysteem en veelal ook corticosteroiden. Het betreft het snelle effect op ontsteking in het algemeen. Nieuw is dat de transplantaties die buiten de ervaren MS centra in het buitenland worden aangeboden ook gebruik gemaakt wordt van middelen die op zichzelf (dus ook zonder stamceltransplantatie) al bewezen nuttige therapie zijn om voor mensen met MS, die ontstekingsaanvallen hebben. NB: als de verlamming in de benen voortkomt uit chronische secundaire of primaire progressie (en dus niet door een recente opflakkering van ontsteking), is het helaas onmogelijk dat de functies weer terugkomen door een stamceltransplantatie. We merken aan de vele emails en telefoontjes dat hier bij de mensen veel misverstand en dus valse hoop over is. Om dezelfde reden komen deze mensen ook niet in aanmerking voor actieve middelen als lemtrada, rituximab, of natalizumab. Al deze procedures remmen ontsteking, maar herstellen bestaande schade aan neuronen en axonen helaas (!) niet. -het grote verschil tussen nu en 25 jaar geleden toen we wereldwijd gestart zijn met onderzoek naar stamcel therapie voor MS, is dat er inmiddels heel erg veel nieuws aan alternatieve mogelijkheden ontwikkeld is, met kennis over de balans tussen effectiviteit en veiligheid op basis van de enorme aantallen uit bijvoorbeeld streng gecontroleerde fase III
trials. Er is gewoonweg veel meer voorhanden om het immuunsysteem de kop in te drukken. Grote probleem hierbij is de mogelijkheid van het optreden van bijwerkingen zoals optreden van zeldzame ernstige infecties. Dit is echter niet minder een probleem bij autologe stamceltransplantaties. -Er wordt ons frequent gevraagd wat onze contacten nou precies zijn over HSCT in het buitenland. Het is heel wisselend hoe de verschillende universitaire MS onderzoekers in Europa mee zijn om gegaan met dit onderwerp. In Tsjechië werd oorspronkelijk noodgedwongen veel getransplanteerd, omdat daar de dure standaard therapie aldaar niet vergoed werden. Dat is nu anders. Recent hebben we in Oslo gepraat over de toenemende argwaan bij het publiek jegens universitaire MS specialisten in de wereld, met name waar het gaat om hun terughoudendheid over HSCT. Dat is een wereldwijd fenomeen. We hebben vanouds veel contact met onze collega s in Zweden. Hier werken we al jaren prima mee samen op gebied van genetica en ook immunologie. Met name met het Karolinska Instituut in Stockholm waar het overgrote deel van het onderzoek en de zorg voor MS wordt gecoördineerd. Onze collega s daar beheren de nationale database en vertellen ons dat er momenteel een explosie aan behandeling met anti- B cel therapie plaatsvindt. Op dit moment zijn hier 3040 patiënten mee behandeld in Zweden, volgens het nationale MS register in augustus 2016. Met Uppsala hadden we contact in 2006, men was daar toen in 2014 gestart met stamcel transplantatie voor enkele patiënten met agressieve vormen van MS die niet reageerden op standaardtherapie. Inmiddels zijn er twaalf jaar later in het Zweedse MS register 112 patiënten die behandeld zijn, waarvan een aanzienlijk deel in Uppsala. Veelal betreft dit uiteraard patiënten die op eigen verzoek deze procedure hebben ondergaan. De behandelschema s betreffen BEAM (51 patiënten) en cyclofosfamide (61 patiënten). Deze schema s zijn over de jaren niet wezenlijk veranderd. -Nogmaals, autologe stamceltransplantatie bij MS herstelt bestaande schade niet. Natuurlijk moet dat beter!! Maar we kunnen het nu helaas niet mooier maken dan het is. Het is dus echt niet mogelijk om door deze procedure te genezen als men al lange tijd in de rolstoel zit door secundaire neurodegeneratie in het zenuwstelsel. Of, meer uitgedrukt in MS terminologie, wanneer men secundair progressief is. -de grootste risico s op gevaarlijke bijwerkingen van stamceltherapie worden gezien bij mensen die slecht ter been zijn. -stamcel therapie voor MS kan dus niet gezien worden als nieuwe doorbraak. Het betreft niet een bewezen nuttiger therapie dan wat nu al voorhanden is in het standaard pakket van MS centra. Er is geen reden dit aan te bieden als standaard therapie, buiten een onderzoeksetting. Er wordt al vele jaren gepraat en geschreven over het uitvoeren van adequate gerandomiseerde studies, op internationaal niveau. De controlegroep zou waarschijnlijk behandeling met lemtrada moet zijn en dan is het maar zeer de vraag of stamceltherapie het
qua balans tussen effectiviteit en bijwerkingen zal gaan winnen. Om over kosten hier nog maar niet te spreken. Dit zal extreem moeilijk uit te voeren zijn. Wij hebben in Nederland indertijd in 5 jaar tijd met heel erg veel moeite slechts 14 patiënten gevonden die in aanmerking kwamen volgens een net medisch ethisch goedgekeurd protocol. -Is het nu klaar met stamceltherapie? Waarschijnlijk niet. In de ogen van vele MS deskundigen wel, grotendeels vanwege bovenstaande punten. In ieder geval niet wereldwijd in de ogen van de patiënten zelf. In die discussie moet toegegeven worden dat al sinds de jaren zeventig in de wereld van MS behandelaars beseft wordt dat (ook) een hoge dosis chemotherapie de ziekte een langere tijd stil kan leggen. Echter dit is het minst effectief en het meest gevaarlijk voor mensen met een gevorderde ziekte. De aanvankelijke resultaten van stamceltherapie in de jaren negentig voor leukemie waren ook niet fantastisch, omdat voor een dergelijk zware therapie logischerwijs al snel de patiënten werden geselecteerd die er het slechtst aan toe waren (met dus op die basis al de minst florissante prognose). -De groep die potentieel in aanmerking komt voor nieuwe protocollen voor autologe stamceltransplantatie is de groep die juist nèt de diagnose heeft, in neurologisch relatief goede conditie (bv EDSS 0 tot 2), met dan wel tekenen van forse ziekteactiviteit, en de bereidheid risico s te nemen, en om wat voor reden dan ook- de sterke wens niet een beschikbare standaardbehandeling te ondergaan. Dan juist zou vroege stevige behandeling de secundaire progressie (lees; beschadiging van zenuwcellen en hun uitlopers) kunnen voorkomen. Om deze reden gaan al jaren ook de stemmen op bij neurologen om meteen na de diagnose te starten met bijvoorbeeld lemtrada of een B cel remmer, of zelfs forse chemotherapie. Het idee is dan de ziekte zo acuut de kop in te drukken dat deze voor vele jaren of liefst altijd koest blijft. Dat is medisch ethisch nooit haalbaar gebleken; immers men geeft een ingrijpende en risicovolle therapie aan alle mensen met een aandoening, terwijl slechts een deel van de mensen hier baat bij heeft. Om de groep te pinpointen die mogelijk baat heeft bij meteen al agressieve therapie bij het prille begin kort na de diagnose, dat valt niet mee. Het voorspellen van het beloop van MS blijft moeizaam. Bovendien voelt deze groep patiënten zelf nog helemaal niet zo de noodzaak om iets aangrijpends te ondernemen tegen hun ziekte. Dus de motivatie een zware en gevaarlijke procedure te ondergaan is in het algemeen niet heel groot. De motivatie is begrijpelijkerwijs het grootst bij mensen waarbij de ziekte al flink schade heeft achtergelaten. -Het risico bestaat om onnodig een heel zwaar risicovolle behandeling uit te voeren bij mensen die nog ook de kans hebben spontaan in een rustiger vaarwater te komen. Statistisch gesproken is het beloop van MS over 20 jaar genomen voor heel velen niet direct zo negatief. Het probleem is echter op maat diegenen eruit te kiezen waarbij het risico
waard is. En medisch ethische commissies zullen nieuw voorgestelde plannen streng bekijken en afwegen tegen bestaande behandelvormen. Overigens zijn wij al heel lang van mening dat er in het licht van bovenstaande wellicht ruimte is voor onderzoek naar stamceltransplantatie bij hele vroege MS, maar dan zonder nog neurologische schade. Als het ooit mogelijk zou zijn toch die paar mensen te identificeren die al snel een hele slechte toekomst zullen hebben, maar met nog een heel erg lage invaliditeitsscore, zou een hevige dosis chemotherapie wel eens net zo effectief kunnen blijken als bv lemtrada. Waarbij het ook goed mogelijk is dat dit gunstige effect langer dan 5 jaar zou aanhouden. We zijn al een langere tijd bezig intern (en internationaal) te bezien of we tot een dergelijk protocol kunnen komen, HSCT NL 2.0. Als mensen met MS massaal te kennen geven de risico s te nemen (ten opzichte van de risico s van de bestaande middelen), kan getoetst worden in hoeverre ethische commissies hierin mee willen gaan. De artseneed (van Hippokrates) om patiënten niet te beschadigen staat tegenwoordig in wel meer situaties onder druk, vaker dan 12 jaar geleden. -Veel over dit onderwerp in de media gaat niet meer over feiten, maar over meningen. Dat is een maatschappelijk fenomeen dat we ook uit de politiek kennen. Internet en social media spelen daar een grote rol bij. Emoties zijn erin geslopen. Argwaan is erin geslopen. Gevoed door begrijpelijke ontevredenheid van vele mensen met MS (en hun omgeving!) over hun secundaire progressie waar de dokter met lege handen staat. Als extreem voorbeeld wordt er zelfs gerept van een lobby vanuit de farma om stamceltransplantatie te blokkeren. Alsof een autologe stamcel procedure niet heel erg veel medicatie, diagnostiek en apparatuur uit diezelfde industrie behoeft. En alsof er niet duizenden MS onderzoekers wereldwijd dagelijks bezig zijn te kijken hoe de progressie, de schade aan de zenuwbanen bij MS beter te lijf te gaan. Dat is net als bij Parkinson, Alzheimer en ALS echt geen gemakkelijke opgave. Daarvoor is tijd, geduld, slimheid, soms ook wat geluk en helaas ook veel geld nodig. Laten we daar met zijn allen graag verder voor strijden.