ONDERZOEK NAAR HET VOORKOMEN EN DE BEHANDELINGSRESULTATEN VAN HET EPENDYMOOM

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2008-2009 ONDERZOEK NAAR HET VOORKOMEN EN DE BEHANDELINGSRESULTATEN VAN HET EPENDYMOOM Sofie VANDE WALLE Kwinten VAN RENTERGHEM Promotor: Prof. Dr. Boterberg Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

De auteurs en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum: 30/04/2009 Vande Walle Sofie Van Renterghem Kwinten Prof. Dr. T. Boterberg

VOORWOORD Deze scriptie is geschreven in het kader van de Z-lijn van het 2 de jaar Master in de opleiding Geneeskunde. Het schrijven van de scriptie in het kader van de masterproef heeft vooral als doel zich als student verder te verdiepen in methodologie, de mogelijkheden en de beperkingen van het wetenschappelijk onderzoek en dit kritisch te leren benaderen. Wij kozen voor experimenteel onderzoek met een retrospectieve opstelling. Nu pas begrijpen we wat het belang is van een goede methodologische opzet en een degelijke kennis van wat mogelijk is binnen de statistiek. We werden o.a. geconfronteerd met de beperkingen van een retrospectieve opstelling en van het werken met een kleine studiepopulatie. Deze ervaringen hebben ons zeker geleerd om in de toekomst kritischer te zijn bij lezen, ontleden en beoordelen van artikels. Een scriptie maken is een intensieve onderneming waarbij heel wat komt kijken. Graag willen we dan ook iedereen bedanken die ons geholpen heeft met de realisatie van onze scriptie. In het bijzonder Prof. Dr. Boterberg, onze promotor. Wij willen U bedanken voor het nauw opvolgen van ons onderzoek, voor Uw oneindige geduld voor onze vele vragen, voor het helpen vinden van interessante literatuur en voor Uw waardevolle raad bij het schrijven van onze scriptie. Verder zouden we graag Prof. Dr. Vakaet bedanken om ons te begeleiden bij de eerste kennismaking met ons onderwerp en zo onze interesse aan te wakkeren. Ook willen we onze dank betuigen aan Prof. Ir. Jacobs die ons met enorme toewijding heeft geholpen bij het opstellen van onze database in Access. Dr. Van den Broecke, van de dienst Anatomo-Pathologie, die ons geholpen heeft met de kwaliteitscontrole van onze diagnoses verdient ook vele woorden van dank. Daarnaast willen we de Cel Biostatistiek, in het bijzonder Prof. Van Maele, hartelijk bedanken omdat het zonder hen onmogelijk was geweest om de statistische verwerking tot een goed einde te brengen. Ze stonden ons met raad en daad bij om alle hinderpalen die we tegenkwamen van Access over Excell tot SPSS te helpen oplossen. Ten slotte willen we uitdrukkelijk onze dank betuigen aan de diensten Radiotherapie, Neurochirurgie, Pediatrische Hemato-oncologie, Anatomo-Pathologie en Radiologie van het UZ Gent. In het bijzonder willen we de mensen van het secretariaat bedanken, voor de bereidwillige hulp bij het opzoeken van patiëntendossiers en wetenschappelijke literatuur.

INHOUDSTAFEL 1. Abstract 1 2. Inleiding 3 3. Methodologie 8 3.1 Literatuurstudie 8 3.2 Gegevensverzameling 9 3.3 Statistische verwerking 10 3.3.1 Beschrijvende statistiek 11 3.3.2 Vergelijkende statistiek 11 3.3.3 Grafische voorstelling 12 3.3.4 Censurering 12 4. Resultaten 12 4.1 Patiëntenkarakteristieken en behandeling van de primaire tumor 12 4.2 Geslacht, leeftijd, lokalisatie, WHO-graad 15 4.3 Adjuvante therapie 17 4.3.1 Adjuvante therapie volgens de uitgebreidheid van resectie 17 4.3.2 Radiotherapeutische behandeling 18 4.3.3 Chemotherapeutische behandeling 19 4.4 Follow-up, recidief, overlijden 20 4.5 Univariate overlevingsanalyse 23 4.5.1 Totale populatie 23 4.5.2 Pediatrische populatie 23 4.5.3 Volwassen populatie 30 4.6 Multivariate overlevingsanalyse 35 4.6.1 Pediatrische populatie 36 4.6.2 Volwassen populatie 36 5. Discussie 36 5.1 Samenvatting van de resultaten 36 5.2 Methodologische problemen 38 5.3 Toetsen van de bevindingen aan de bestaande literatuur 40 5.3.1 Geslacht, leeftijd, lokalisatie, WHO-graad 40 5.3.2 Overlevingsanalyse 42 6. Conclusie 50 7. Referentielijst 51

1. ABSTRACT Doelstelling: Het doel van de studie was tweezijdig, namelijk bijdragen tot de karakterisatie van het ependymoom in het algemeen, maar ook een beeld krijgen van de behandelingsresultaten van de patiëntenpopulatie, gediagnosticeerd met deze tumor in het UZ Gent. Tot op vandaag is er nog weinig duidelijkheid wat betreft de prognostische factoren van deze tumor. De predictieve waarde van histologie, patiëntgerelateerde kenmerken en behandeling ligt nog steeds ter discussie. Betere kennis hieromtrent kan echter bijdragen tot het verbeteren van behandelingsstrategieën voor het ependymoom. Daarnaast is er nog nauwelijks iets geweten over de ependymoompopulatie op nationaal vlak. Om deze redenen werd een verslag gemaakt van de ervaring van één van de grootste instituten van België over de voorbije 15 jaar betreffende het ependymoom. Methode: In deze studie werden retrospectief 58 patiënten geïncludeerd, waarbij de diagnose ependymoom werd gesteld tussen februari 1992 en oktober 2007. De diagnose werd gesteld door anatomo-pathologen van het N. Goormaghtigh Instituut voor Pathologie te Gent. De medische dossiers werden onderzocht op histologie en lokalisatie van de tumor, op patiëntenkarakteristieken en op behandelingsstrategie. De pediatrische populatie en de volwassen populatie werden grotendeels apart bestudeerd. De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd op 18 jaar gelegd. Er werd zowel beschrijvende als vergelijkende statistiek uitgevoerd met behulp van SPSS 15.0. Het statistische significantieniveau van de uitgevoerde tests werd vastgelegd op α = 0,05. Resultaten: In deze studie werd duidelijk een bimodale spreiding gezien van de leeftijd van patiënten met een ependymoom. Van de 58 patiënten met een ependymoom werd bij geen enkele de diagnose gesteld tussen de leeftijd van 16 en 30 jaar. De populatie werd bij de verdere verwerking dan ook grotendeels opgesplitst in 23 pediatrische patiënten en 35 volwassen patiënten. In deze studie kwam de tumor in de volwassen populatie significant meer voor bij mannen dan bij vrouwen. Bij de pediatrische patiënten was het verschil niet significant. In deze studie hadden volwassen patiënten significant meer spinale ependymomen en kinderen vaker supratentoriële. Spinale tumoren kwamen in de pediatrische leeftijdsgroep bijna niet voor. Bij kinderen van 5 jaar of jonger kwamen significant meer infratentoriële ependymomen voor dan bij kinderen ouder dan 5 jaar, deze hadden vaker supratentoriële tumoren. Bij de totale populatie en bij de volwassen populatie afzonderlijk waren er supratentorieel significant meer WHO-graad III tumoren. Bij de pediatrische populatie werd geen 1

significante associatie tussen WHO-graad en lokalisatie gevonden. Bij de patiënten die een tumorrecidief ontwikkelden, waren er in verhouding significant meer patiënten die overleden aan een tumor- of therapiegerelateerde oorzaak, zowel bij de pediatrische als de volwassen populatie. De mediane follow-up van patiënten nog in leven bij het afsluiten van de studie bedroeg bij de pediatrische populatie 5,8 jaar en bij de volwassen populatie 6,5 jaar. De 3- en 5jaars totale overleving (TO) van de pediatrische populatie bedroegen resp. 91% en 79%. De 3- en 5jaars progressievrije overleving (PVO) van de pediatrische populatie bedroegen respectievelijk 77% en 66%. Bij de volwassen populatie bedroegen de 3- en 5jaars TO resp. 84% en 75%. De 3- en 5jaars PVO van de volwassen populatie bedroegen resp. 74% en 74%. Het verschil in TO en PVO tussen de volwassen en pediatrische populatie was niet significant. Bij de pediatrische populatie was er een significant slechtere PVO bij patiënten met een WHO-graad I tumor. Er was echter slechts 1 pediatrische patiënt met een WHO-graad I ependymoom en deze patiënt ontwikkelde een recidief 2,1 jaar na diagnose. Er was geen significant verschil in TO volgens de WHO-graad. Pediatrische patiënten die een totale bestralingsdosis van 54 Gy kregen hadden een significant betere TO en PVO dan patiënten die een lagere totale bestralingsdosis kregen. Voor de andere onderzochte variabelen werd geen significante invloed op de TO of PVO van de pediatrische patiënten gevonden. Bij de volwassen populatie werd voor geen enkele van de onderzochte potentiële prognostische factoren een significante invloed op de TO of de PVO weerhouden. Bij multivariate overlevingsanalyse van de WHO-graad, de tumorlokalisatie, de uitgebreidheid van resectie en de totale bestralingsdosis werd geen invloed van deze variabelen op de TO of PVO gevonden, noch voor de pediatrische, noch voor de volwassen populatie. Conclusie: Dit is één van de weinige studies waarin nagegaan werd of er bepaalde verbanden waren tussen verschillende populatiekarakteristieken. Er werden duidelijke associaties teruggevonden tussen de tumorlokalisatie en de leeftijd. Verder werden er duidelijke verbanden gezien tussen de WHO-graad en de tumorlokalisatie bij de totale en de volwassen populatie. De associatie tussen tumorrecidief en tumor- of therapiegerelateerd overlijden wees op het belang van de lokale tumorcontrole in de behandeling van het ependymoom. Heelkunde speelt hierbij een majeure rol. Deze studie toonde aan dat kinderen baat hebben bij een totale bestralingsdosis van 54 Gy, aangezien dit een significant betere overleving gaf. Toekomstig onderzoek over het ependymoom zou rekening moeten houden met de potentiële bijwerkingen van de verschillende therapieën en met de kwaliteit van leven van de patiënten. 2

2. INLEIDING Ependymomen zijn zeldzame tumoren die ontstaan uit de ependymcellen. Ze vertegenwoordigen circa 1-5% van alle intracraniële tumoren, wat neerkomt op een jaarlijkse incidentie in Europa van ongeveer 2-4 per miljoen inwoners (Korshunov et al., 2004; Reni et al., 2007; Vanuytsel et al., 1992). Ependymomen zijn tumoren met een relatief slechte prognose. De 5jaarsoverleving van de ependymomen varieert in de literatuur. Voor de pediatrische populatie varieert de 5jaarsoverleving van 40% tot 81%, voor de volwassen populatie van 57% tot 87% (Duffner et al., 1998; Kawabata et al., 2005; Merchant et al., 2009; Metellus et al., 2008). De relatief slechte prognose is te wijten aan onvoldoende lokale tumorcontrole. Circa 95% van de sterftegevallen zijn te wijten aan lokale tumorprogressie en/of lokaal herval. De rol van mogelijke prognostische factoren werd veelvuldig onderzocht, o.a. wat het effect op overleving en lokale controle is van de uitgebreidheid van resectie, van verschillende adjuvante therapieën, van de histologie en van patiënt gerelateerde factoren zoals leeftijd, tumorlokalisatie en geslacht. Het belang van deze prognostische factoren is echter nog grotendeels onduidelijk (Godfraind, 2009; Korshunov et al., 2004; McGuire et al., 2009; Palma, 2006). Ependymomen zijn traaggroeiende gliale tumoren van neuro-ectodermale oorsprong, ze ontstaan uit de ependymale cellen die de ventrikels en het centrale kanaal aflijnen. Ze kunnen echter ook uitzonderlijk ontstaan uit ependymale resten in de cerebrale hemisferen, de subarachnoïdale ruimte en extraduraal in de sacrale regio (Godfraind, 2009; McGuire et al., 2008; Metellus et al., 2007; Reni et al., 2007). Het natuurlijk verloop van ependymomen lijkt op dit van maligne gliomen: ze vertonen een predominante lokale groei, zijn over het algemeen goed begrensd en metastasering is bij minder dan 10%-15% aanwezig (Combs et al., 2008; Kieran, 2007; Merchant and Fouladi, 2005; Reni et al., 2007; Schwartz and McCormick, 2000). Naargelang hun lokalisatie onderscheidt men 3 subentiteiten: de supratentoriële ependymomen, de infratentoriële en de spinale. In de literatuur is er onenigheid over het belang van de tumorlokalisatie. Spinale ependymomen hebben een relatief gunstige prognose na macroscopisch volledige resectie, intracraniële ependymomen hebben over het algemeen een slechtere prognose. Het belang van de verschillende intracraniële lokalisaties op de outcome is echter minder duidelijk, sommige auteurs vermelden zelfs 3

geen impact van deze variabele op de prognose. Infratentoriële ependymomen komen het meest voor en worden voornamelijk ter hoogte van het 4 e ventrikel gevonden. Extensies tot in de subarachnoïdale ruimte komen bij deze lokalisatie frequent voor. Supratentoriële ependymomen zijn minder frequent en hebben een voorkeur voor de laterale ventrikels en in mindere mate voor het 3 e ventrikel, ze kunnen echter ook uitzonderlijk in het hersenparenchym voorkomen. Infratentoriële ependymomen zijn vaak adhesief aan de hersenstam, aan de craniale zenuwen en aan belangrijke vasculatuur, wat de resectie kan bemoeilijken. Hoewel een supratentoriële lokalisatie vaker gepaard zou gaan met een agressiever gedrag, is bij deze subentiteit soms wel gemakkelijker totale resectie te bekomen (Jaing et al., 2004; Kieran, 2007; Little et al., 2009; Metellus et al., 2008). De spinale vorm komt bijna uitsluitend bij volwassenen voor en van alle primaire tumoren van het spinaal kanaal is het ependymoom de frequentste (Aghakhani et al., 2008; Reni et al., 2007; Wahab et al., 2007). Pediatrische intracraniële ependymomen bevinden zich ruw geschat voor 1/3 in de cerebrale hemisferen en voor 2/3 in de fossa posterior. Vooral bij zuigelingen en jonge kinderen komt de fossa posterior lokalisatie frequenter voor, de supratentoriële vorm wordt dan weer meer gezien bij oudere kinderen (Godfraind, 2009; Grundy et al., 2007; MacDonald et al., 2008; Schwartz and McCormick, 2000; Vanuytsel et al., 1992). Het ependymoom kan op elke leeftijd ontstaan, maar er wordt wel een bimodale leeftijdsspreiding gezien, die, zoals hoger vermeld, voor een deel lijkt gecorreleerd te zijn met de anatomische distributie (Kieran, 2007; Reni et al., 2007; Schwartz and McCormick, 2000). Het ependymoom maakt ongeveer 5-12% van alle pediatrische hersentumoren uit. Het is de op 2 na meest voorkomende centrale zenuwstelsel (CZS) tumor bij kinderen. De incidentie bij kinderen is ruw geschat 2,2 per miljoen, waarvan bij zowat de helft de diagnose gesteld wordt voor de leeftijd van 5 jaar. Indien de tumor op pediatrische leeftijd voorkomt, lijkt de prognose significant slechter, in het bijzonder voor de jongste pediatrische patiënten (Duffner et al., 1998; Grill et al., 2003; Grundy et al., 2007; McGuire et al., 2009; Metellus et al., 2007). De lage incidentie van ependymomen heeft ertoe geleid dat heel wat studies zowel pediatrische als volwassen patiënten includeren en deze als 1 populatie verwerken. Als er wel een onderscheid tussen de twee wordt gemaakt, worden de populaties niet altijd op dezelfde wijze gedefinieerd. De grens tussen de pediatrische en de volwassen populatie wordt immers niet in elke studie op dezelfde leeftijd gelegd. Hierdoor is het moeilijk om de 4

behandelingsresultaten te interpreteren van de volwassen of pediatrische populatie afzonderlijk (Metellus et al., 2008; Reni et al., 2004). Het ependymoom komt zowel bij mannen als bij vrouwen voor. De meeste studies vermelden een hoger aandeel van mannelijke patiënten. De rol van het geslacht op de prognose blijft echter nog onduidelijk (McGuire et al., 2008; Reni et al., 2007; Vanuytsel et al., 1992). Het ependymoom werd voor het eerst als tumorentiteit erkend in 1926, door Bailey en Cushing. Momenteel bestaan er verschillende classificatiesystemen om de histologische types van het ependymoom op te delen, met elk hun voor- en nadelen. In de laatste WHO-classificatie worden deze tumoren samengebracht onder de noemer "ependymale tumoren". Hierbij worden drie graden onderscheiden: WHO-graad I bestaande uit het subependymoom en het myxopapillair ependymoom, WHO-graad II corresponderend met het ependymoom en WHO-graad III zijnde het anaplastisch ependymoom. Bij de graad II ependymomen kunnen nog eens de volgende varianten worden onderscheiden: de cellulaire, de papillaire, de heldercellige en de tancytische vorm. Ependymoblastoma's, die in de oudere literatuur dikwijls nog tot de ependymale tumoren werden gerekend, behoren tot de primitieve neuro-ectodermale tumoren (PNET) en moeten dus onderscheiden worden van het (anaplastisch) ependymoom (Godfraind, 2009; Kieran, 2007; Reni et al., 2007). O.a. bij gebrek aan conclusieve data over de prognostische factoren van het ependymoom zijn gestandaardiseerde therapeutische richtlijnen nog grotendeels afwezig. Chirurgie wordt echter wel algemeen aanvaard als zijnde de eerste stap in de behandeling van het ependymoom en maakt bovendien ook de weefseldiagnose mogelijk. De uitgebreidheid van de resectie wordt door de meeste auteurs beschouwd als één van de belangrijkste prognostische factoren en zou sterk gecorreleerd zijn met het voorkomen van lokaal herval. Een zo volledig mogelijke resectie moet in elk geval betracht worden. Idealiter wordt ook een veiligheidsmarge van 5 à 10 mm voorbij de macroscopische grenzen van de tumor gerespecteerd. De haalbaarheid hiervan is natuurlijk afhankelijk van de lokalisatie. De neurologische functie mag immers niet teveel in het gedrang gebracht worden door de resectie. De volledigheid van de resectie kan postoperatief goed nagegaan worden door middel van MRI en totale resectie wordt op zo n 50 tot 75% ingeschat (Combs et al., 2008; Grundy et al., 2007; Metellus et al., 2008; Palma, 2006; Wahab et al., 2007). 5

Er zijn zeer weinig gegevens over de werkzaamheid van chemotherapie bij het ependymoom en momenteel behoort chemotherapie dus niet tot de standaardbehandeling. Chemotherapie wordt wel soms gebruikt bij heel jonge kinderen in afwachting van radiotherapie, bij gedissemineerde ziekte of bij herval na radiotherapie wanneer geen herbestraling of nieuwe chirurgie mogelijk is (Grill et al., 2003; Kieran, 2007; Merchant and Fouladi, 2005; Reni et al., 2007). Radiotherapie zou een verbetering van de overleving en lokale tumorcontrole teweegbrengen, maar de rol van radiotherapie bij de behandeling is niet volledig duidelijk. Er is namelijk een gebrek aan gerandomiseerde studies die de chirurgie alleen vergelijken met de combinatie van chirurgie en radiotherapie. Door de jaren heen is de radiotherapeutische behandeling duidelijk geëvolueerd. Bij patiënten met een nietgedissemineerd ependymoom ligt heden de focus vooral op bestraling van het tumorbed alleen. Waar vroeger vaak craniospinale bestraling werd gebruikt bij de behandeling van de ependymale tumoren, wordt dit nu vooral gereserveerd voor de gevallen met bewezen leptomeningeale uitzaaiing (Combs et al., 2008; Kieran, 2007; Reni et al., 2007; Rogers et al., 2005). De grote uitdaging in de behandeling van pediatrische hersentumoren ligt erin patiënten te genezen zonder daarbij schade toe te brengen aan het nog immature CZS van het jonge kind. Radiotherapie en chirurgie kunnen potentieel leiden tot ernstige en irreversibele complicaties, zoals hersenstamnecrose en neurologische sequellen, wat uiteraard absoluut moet vermeden worden. Angst voor de sequellen van de radiotherapie heeft geleid tot het gebruik van chemotherapie bij jonge kinderen. Zo werd gehoopt radiotherapeutische behandeling te kunnen vermijden of uit te stellen, om zo de hersenmaturatie meer tijd te geven en dit vooral bij kinderen onder de 3 jaar (English, 2009; Grundy et al., 2007; Little et al., 2009; Shu et al., 2007). Recente data toonden echter dat radiotherapie ook bij jonge kinderen de tumorvrije evolutie en overleving gunstig beïnvloedt, zonder daarbij de neurologische outcome ernstig in het gedrang te brengen. De huidige radiotherapeutische technieken laten immers toe gerichter te bestralen, met een veel geringere dosis op de normale weefsels. In de meeste Noord-Amerikaanse centra is er daardoor een trend om ook bij jonge kinderen zonder uitstel postoperatieve radiotherapie toe te passen. Conformele radiotherapie is er de norm aan het worden, als adjuvante behandeling, bij kinderen met intracraniële 6

ependymomen vanaf de leeftijd van 12 maanden (English, 2009; McGuire et al., 2009; Merchant et al., 2009). Beter inzicht in de verschillende prognostische factoren en hun rol bij de ependymale tumoren zal helpen de therapie te sturen om ze in de toekomst beter af te stellen op de individuele patiënt. De resultaten uit de verschillende studies over het ependymoom zijn vaak tegenstrijdig en dit maakt het moeilijk conclusies te trekken. De meeste bestaande studies zijn retrospectief van opstelling. Ze hebben betrekking op relatief kleine patiëntengroepen, die vaak zeer heterogeen zijn. Er is o.a. een grote verscheidenheid wat de histologie en lokalisatie van de tumor, de leeftijd van de patiënt en de behandeling betreft. De lage incidentie van ependymomen heeft ertoe geleid dat heel wat studies zowel pediatrische als volwassen patiënten includeren. Zoals reeds vermeld is de leeftijdsgrens om deze twee groepen te onderscheiden zeer variabel. Door het zeldzaam voorkomen van de tumor overspannen de meeste studies tientallen jaren. Dat bemoeilijkt de interpretatie van de resultaten door veranderingen in histologische gradering en diagnostisch en therapeutisch beleid (Lee et al., 1998; Metellus et al., 2008; Reni et al., 2007; Schwartz and McCormick, 2000). Een groot probleem is ook het gebruik van verschillende classificatiesystemen. Oudere studies maakten soms geen onderscheid tussen de ependymomen en de ependymoblastoma's, die een slechtere prognose hebben en niet langer bij de ependymale tumoren gerekend worden. Hierdoor lijkt de globale prognose van het ependymoom in deze studies vaak slechter dan ze in feite is (Kieran, 2007; Reni et al., 2007). Recente studies tonen echter nog steeds grote verschillen in gradatiesystemen. De invloed van de tumorgraad op de prognose zal waarschijnlijk onduidelijk blijven zolang er geen uniforme diagnostische criteria bestaan (Korshunov et al., 2004; Reni et al., 2007). Uit het voorgaande blijkt dat er nood is aan bijkomende studies. Het doel van deze studie was tweezijdig, namelijk bijdragen tot de karakterisatie van het ependymoom in het algemeen, maar ook een beeld krijgen van de behandelingsresultaten van de patiëntenpopulatie gediagnosticeerd met deze tumor in het UZ Gent. Tot op vandaag is er nog weinig duidelijkheid wat betreft de prognostische factoren van deze tumor. De predictieve waarde van histologie, patiëntgerelateerde kenmerken en behandeling ligt nog steeds ter discussie. Betere kennis hieromtrent kan echter bijdragen tot het verbeteren van behandelingsstrategieën voor het ependymoom. Daarnaast is er nog nauwelijks iets geweten over de ependymoompopulatie op nationaal vlak, deze 7

dataverwerking zou als testcase kunnen dienen om meer inzicht te krijgen op het voorkomen en de behandelingsresultaten van het ependymoom in ons land. Om deze redenen werd een rapport gemaakt van de ervaring van één van de grootste instituten van België over de voorbije 15 jaar betreffende het ependymoom. 3. METHODOLOGIE Om een antwoord op de doelstellingen te bekomen werd een overzicht van de recente literatuur over ependymomen gemaakt. Er werd een retrospectieve opstelling gebruikt om gegevens te verzamelen van de patiënten met een ependymoom gediagnosticeerd in het UZ Gent. 3.1 LITERATUURSTUDIE Om een uitgebreid overzicht te krijgen van de literatuur werd gebruik gemaakt van de online database Pubmed. De literatuurverzameling werd tussen oktober 2007 en maart 2009 herhaaldelijk uitgevoerd om ook de meest recente artikels in de studie op te nemen. De voornaamste zoekterm was: ependymoma in combinatie met o.a. de termen incidence, histology, treatment, radiotherapy, chemotherapy, surgery, outcome en prognosis. De Mesh functie werd gebruikt voor het optimaliseren van de zoektermen. De gebruikte limieten voor het opzoeken van de artikels waren: enkel artikels gepubliceerd na 1 januari 1998; enkel Engelstalige, Franstalige en Nederlandstalige artikels; enkel artikels waarvan er een abstract verkrijgbaar was. Bij doorvoeren van deze zoekactie werden een 600-tal artikels gevonden. Op basis van de titel konden al heel wat artikels uitgesloten worden. Een tweede selectie gebeurde op basis van het abstract. Voor de definitieve selectie werd van de relevante publicaties het volledige artikel doorgenomen en werden aan de hand van de referenties nog enkele aanverwante artikels opgezocht. Uiteindelijk werden zo 30 artikels geselecteerd. Er werd bij de keuze van de artikels getracht een zo volledig mogelijk beeld te krijgen van het voorkomen en de behandeling van het ependymoom, voor zowel de intracraniële als de intramedullaire ependymomen en voor zowel de volwassen als de pediatrische populaties. 8

3.2 GEGEVENSVERZAMELING 1) De patiënten werden geselecteerd op basis van de door het N. Goormaghtigh Instituut voor Pathologie gestelde diagnose "ependymoom". Patiënten waarbij de diagnose werd gesteld tussen februari 1992 en oktober 2007 werden in de studie geïncludeerd. Voor het stellen van de anatomo-pathologische diagnose werd beroep gedaan op histologisch onderzoek en op immuunhistochemische kleuringen. Bij het histologisch onderzoek werd er o.a. gelet op de aanwezigheid van perivasculaire en ependymale rosetten, beide histologische kenmerken van het ependymoom. Bij immuunhistochemisch onderzoek werd er o.a. gebruik gemaakt van kleuringen voor GFAP, CD65, EMA, S-100 proteïne en vimentine, tevens voor cytokeratine, neurofilament en synaptofysine. Er werd bij de immuunhistochemische kleuringen ook gebruik gemaakt van vasculaire en neuro-endocriene merkers. Tumorbiopten waarop de diagnose in het verleden niet met zekerheid kon gesteld worden, werden opnieuw opgezocht. Ze werden herbekeken door een anatomo-pathologe van het N. Goormaghtigh Instituut voor Pathologie na kleuring met GFAP. Indien een zekerheidsdiagnose nog steeds niet weerhouden kon worden na herevaluatie en na opnieuw uitvoeren van de kleuringen, werden deze patiënten geëxcludeerd. Ook de patiënten bij wie de diagnose gesteld werd vóór februari 1992 en na oktober 2007 werden geëxcludeerd. Uit een populatie van 75 patiënten, waarbij het ependymoom in de anatomo-pathologische differentiaal diagnose stond, werden uiteindelijk 58 patiënten weerhouden na toepassing van de inclusie- en exclusiecriteria. Van de 17 geëxcludeerde patiënten werd bij 6 patiënten de diagnose PNET weerhouden, bij 4 patiënten de diagnose astrocytoom, bij 1 patiënt de diagnose papillaire glioneurale tumor, bij 1 patiënt werd de tumor als een monomorf angiocentrisch glioom beschouwd, bij een andere patiënt als een papillair meningioom en bij 1 als een spinaal paraganglioma. Bij 3 patiënten kon geen zekerheidsdiagnose gesteld worden. 2) Voor de gegevensverzameling werden patiëntendossiers geraadpleegd. Het onderzoeksproject werd daarom voorgelegd aan het Ethisch comité. Goedkeuring voor de verwerking van de patiëntengegevens werd verkregen op 12/03/2008. 3) Voor het opstellen van de databank werd gebruik gemaakt van het programma MS Access 2000. Dit programma laat toe de gegevens op een overzichtelijke manier in te voeren in tabellen en formulieren. Men kan aan bepaalde variabelen een gelimiteerd aantal keuzewaarden toekennen. Hierdoor kunnen foutief ingevulde gegevens de 9

dataverwerking niet belemmeren. Verder kunnen de ingevoerde data op een eenvoudige wijze geëxporteerd worden voor statistische verwerking (naar o.a. SPSS). 4) Voor de gegevenscollectie werden de patiëntendossiers geraadpleegd op de diensten Anatomo-Pathologie, Radiotherapie, Neurochirurgie, Pediatrische Hemato-Oncologie en Radiologie van het UZ Gent. Uit de medische dossiers werd voor elke patiënt de datum van diagnose en de leeftijd bij diagnose gehaald. Het tumortype werd genoteerd volgens de WHO-classificatie en de ICD-O code. De tumoren werden volgens lokalisatie onderverdeeld in drie groepen, met name de supratentoriële, de infratentoriële en de spinale groep. Ook werd de specifieke lokalisatie volgens de ICD-O code beschreven. Bij de behandeling werd gekeken of de patiënt al dan niet chirurgie, radiotherapie en/of chemotherapie had gekregen. Bij de chirurgie werd er een onderscheid gemaakt tussen macroscopisch volledige resectie, partiële resectie of biopsie alleen. De volledigheid van de resectie werd nagegaan aan de hand van het operatieverslag en indien beschikbaar ook aan de hand van de postoperatieve MRI. Bij radiotherapie werd o.a. de gebruikte techniek, de totale dosis en het fractioneringsschema genoteerd. Bij chemotherapie werd vooral de nadruk gelegd op het gebruikte protocol en chemotherapeuticum. Voor gegevens omtrent behandelingen die buiten het UZ Gent werden uitgevoerd, werden de desbetreffende ziekenhuizen aangeschreven. Ook werd waar mogelijk uit de dossiers gehaald of de patiënt nog in leven was en er werd gekeken naar eventueel herval en hiermee samengaand naar de lokale tumorcontrole. Indien informatie over de overleving van de patiënt niet aan de hand van de dossiers te achterhalen viel werd de huisarts per brief gecontacteerd. 3.3 STATISTISCHE VERWERKING De gegevens werden statistisch verwerkt met behulp van het softwarepakket SPSS 15.0. Er werd gebruik gemaakt van Microsoft Excel 2007 voor het ontwerpen van staafdiagrammen. De tabellen werden opgemaakt in Microsoft Word 2007. Zowel beschrijvende als vergelijkende statistiek kwamen aan bod. De pediatrische en volwassen populatie werden grotendeels apart behandeld. De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd op 18 jaar gelegd. 10

3.3.1 BESCHRIJVENDE STATISTIEK Er werd gebruik gemaakt van frequentietabellen om de patiëntenkarakteristieken en de behandeling van de primaire tumor te beschrijven. De frequenties werden uitgedrukt in absolute aantallen en in percentages. Voor de beschrijvende statistiek werden de pediatrische en volwassen patiënten apart behandeld. Er werd gekeken naar de mediane leeftijd bij diagnose, naar de leeftijdsrange en naar het 1 ste en 3 de kwartiel. Binnen deze twee leeftijdsgroepen werd er gekeken naar de man/vrouw verdeling en naar de frequenties van bepaalde tumorkarakteristieken, namelijk de WHO-graad, het al dan niet aanwezig zijn van metastasen bij diagnose en de tumorlokalisatie. De verschillende behandelingsmodaliteiten werden uitgewerkt. Voor het beschrijven van de totale bestralingsdosis volgens het type radiotherapie werd gebruik gemaakt van de mediane dosis, de interkwartielrange en de range. De frequenties van de verschillende gebruikte chemotherapeutische protocollen werden weergegeven. Binnen de pediatrische en volwassen populatie afzonderlijk werd er gekeken naar de duur van follow-up, naar de tijd tot recidief en de tijd tot overlijden. Voor deze variabelen werd eveneens de mediaan, de range en de interkwartielrange berekend. Bij de overlevingsanalyse werd zowel naar de totale als de progressievrije 3- en 5jaarsoverleving gekeken. Deze overlevingsanalyse werd in functie van verschillende variabelen uitgevoerd. 3.3.2 VERGELIJKENDE STATISTIEK Voor het uitzetten van de frequenties van twee kwalitatieve variabelen ten opzichte van elkaar werden kruistabellen gebruikt. Deze kruistabellen werden o.a. gebruikt voor het beschrijven van de WHO-graad ten opzichte van de lokalisatie en voor het beschrijven van de gebruikte adjuvante therapie ten opzichte van de uitgebreidheid van resectie. De pediatrische populatie en de volwassen populatie werden daarbij apart uitgewerkt. Voor het zoeken naar een verband tussen twee nominale variabelen onderling werd de tweezijdige Fisher s Exact test uitgevoerd. Deze test werd uitgevoerd om het verband na te gaan tussen lokalisatie en leeftijdsgroep, tussen lokalisatie bij kinderen 5 jaar tegenover > 5 jaar, tussen leeftijdsgroep en WHO-graad en tussen recidief en tumor- of therapiegerelateerd overlijden. Voor de univariate analyse van de totale overleving (TO) en de progressievrije overleving (PVO) werd gebruik gemaakt van de log-rank test. Voor het effect van potentiële prognostische factoren op de TO en PVO werden cox proportionele-hazard modellen gehanteerd voor de multivariate analyse. Voor alle tests werd het significantieniveau vastgelegd bij α = 0,05. 11

3.3.3 GRAFISCHE VOORSTELLING Er werd naargelang het doel van de analyse gebruik gemaakt van verschillende grafische methoden om de resultaten te visualiseren. Frequenties werden grafisch voorgesteld aan de hand van staafdiagrammen. Kaplan-Meiercurves werden gebruikt om de TO en de PVO te illustreren. 3.3.4 CENSURERING Censurering van de gegevens werd toegepast bij de overlevingsanalyse. Bij de TO werd enkel tumor- of therapiegerelateerd overlijden als event beschouwd. Censurering gebeurde op het moment van verlies aan follow-up en op het moment van niet tumor- of therapiegerelateerd overlijden of onbekend overlijden. Bij de PVO werden tumorprogressie, tumorrecidief en tumor- of therapiegerelateerd overlijden als event beschouwd. Censurering gebeurde op het moment van verlies aan follow-up en op het moment van niet tumor- of therapiegerelateerd overlijden of onbekend overlijden. 4. RESULTATEN 4.1 PATIËNTENKARAKTERISTIEKEN EN BEHANDELING VAN DE PRIMAIRE TUMOR De karakteristieken van de studiepopulatie werden samengevat in Tabel 1. Uit deze gegevens bleek dat er tussen de leeftijd van 16 en 30 jaar geen enkele diagnose van ependymoom gesteld werd. Deze bimodale spreiding blijkt ook uit Figuur 1. Voor de verdere evaluatie werden de volwassen en de pediatrische populatie dan ook als twee afzonderlijke entiteiten beschouwd. De leeftijdsgrens om deze groepen te onderscheiden werd op 18 jaar gelegd. 12

Tabel 1. Patiëntenkarakteristieken en behandeling van de primaire tumor Aantal (%) Variabelen Pediatrisch* Volwassen Aantal 23 (100) 35 (100) Leeftijd bij diagnose (jr)** Mediaan P25 P75 Minimum Maximum 7,1 1,7 12 0,6 15,5 50,1 40 60 30,2 81,7 Geslacht Man Vrouw 15 (65,2) 8 (34,8) 24 (68,6) 11 (31,4) WHO-graad I II III 1 (4,3) 14 (60,9) 8 (34,8) 10 (28,6) 19 (54,3) 6 (17,1) Metastasen Ja Neen 1 (4,3) 22 (95,7) 2 (5,7) 33 (94,3) Lokalisatie Supratentorieel Infratentorieel Spinaal NNO 10 (43,5) 8 (34,8) 2 (8,7) 3 (13,0) 9 (25,7) 6 (17,1) 17 (48,6) 3 (8,6) Uitgebreidheid resectie Volledig*** Partieel Biopsie Onbekend 18 (78,3) 5 (21,7) - - 22 (62,9) 8 (22,9) 3 (8,6) 2 (5,7) Adjuvante therapie Radiotherapie 10 (43,5) 11 (31,4) Chemotherapie 2 (8,7) - Radiotherapie + 7 (30,4) 2 (5,7) chemotherapie Geen 4 (17,4) 22 (62,9) * De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd gelegd op 18 jaar. ** De diagnosedatum is datum van heelkunde of van biopsieafname indien geen resectie uitgevoerd werd. NNO: niet nader omschreven (aangrenzende of overlappende lokalisaties, waarvan het punt van oorsprong niet kan worden bepaald) WHO: I: myxopapillair ependymoma, subependymoma II: ependymoma III: anaplastisch ependymoma *** Duidt op een macroscopisch volledige resectie. De zekerheidsdiagnose van ependymoom werd gesteld bij 23 kinderen. Van de totale populatie was 39,7% dus jonger dan 18 jaar. De mediane leeftijd bij diagnose van de pediatrische populatie bedroeg 7,1 jaar (range: 0,6-15,5 jaar). Tien van deze patiënten waren 5 jaar of jonger, 13 patiënten waren ouder dan 5 jaar. Er was een mannelijk overwicht van 15 mannelijke patiënten (65,2%) ten opzichte van 8 vrouwelijke patiënten (34,8%). De histologische gradering gebeurde volgens het WHO-classificatie 13

systeem. Er was bij de pediatrische populatie slechts 1 patiënt met een graad I ependymoom, 14 patiënten (60,9%) hadden een graad II en bij 8 patiënten (34,8%) werd een graad III ependymoom gediagnosticeerd. Bij 1 patiënt waren er reeds metastasen aanwezig bij de diagnose van de primaire tumor. Er werden bij deze patiënt multifocale metastatische letsels gezien ter hoogte van de fossa posterior en leptomeningeaal ter hoogte van het ruggenmerg. Wat de lokalisatie betreft, bevond de tumor zich bij 10 patiënten (43,5%) supratentorieel, bij 8 patiënten (34,8%) infratentorieel en bij 2 patiënten (8,7%) spinaal. Bij 3 patiënten (13,0%) kon de lokalisatie niet nader omschreven worden, dit door aangrenzende of overlappende lokalisaties, waarvan het punt van oorsprong niet bepaald kon worden. Bij de pediatrische populatie werd bij alle patiënten een neurochirurgische ingreep uitgevoerd. Bij 18 patiënten (78,3%) was het mogelijk de tumor macroscopisch volledig te reseceren, bij 5 patiënten (21,7%) kon slechts een partiële resectie uitgevoerd worden. Bij geen enkele pediatrische patiënt beperkte men zich tot een biopsie alleen. Wat de adjuvante therapie betreft, kregen 10 patiënten (43,5%) een radiotherapeutische behandeling, 2 patiënten (8,7%) een chemotherapeutisch behandeling en 7 patiënten (30,4%) kregen zowel radio- als chemotherapie. Vier patiënten (17,4%) kregen geen adjuvante behandeling. De volwassen populatie omvatte 60,3% van het totaal aantal patiënten waarbij de diagnose ependymoom werd gesteld, dit kwam overeen met 35 volwassenen. De mediane leeftijd van deze groep bedroeg 50,1 jaar (range: 30,2-81,7 jaar). Van alle volwassenen gediagnosticeerd met de tumor waren er 24 mannen (68,6%) en 11 vrouwen (31,4%). Bij de histologische gradering konden er bij de volwassenen 10 tumoren (28,6%) als graad I beschouwd worden, 19 (54,3%) als graad II en 6 (17,1%) als graad III. Bij 2 patiënten (5,7%) vond men reeds metastasen bij de diagnose van de primaire tumor, waarvan de metastasen zich bij één patiënt medullair bevonden en bij 1 patiënt ter hoogte van de cauda equina. Een supratentoriële lokalisatie kwam voor bij 9 patiënten (25,7%), 6 patiënten (17,1%) hadden een infratentoriële tumor en 17 patiënten (48,6%) een spinale lokalisatie. Bij 3 patiënten (8,6%) kon de lokalisatie niet verder gespecificeerd worden, bij 2 patiënten door aangrenzende en/of overlappende lokalisaties en bij 1 patiënt door het niet kunnen specificeren van de oorsprong van de tumor. Bij de spinale tumoren werd 1 patiënt geïncludeerd waarbij het ependymoom zich eigenlijk buiten het CZS bevond, met name presacraal. Alhoewel dit letsel niet in contact stond met de cauda equina is het mogelijk dat een ependymoom ontstaat uit 14

ectopische ependymale resten. In dit geval waren deze resten waarschijnlijk afkomstig van het ruggenmerg; om die reden werd de tumor dan ook gerekend bij de spinale ependymomen. Wat de behandeling betreft, werd ook bij alle volwassen patiënten een chirurgische ingreep uitgevoerd. Bij 22 patiënten (62,9%) uit de volwassen populatie was een macroscopisch volledige resectie mogelijk en bij 8 patiënten (22,9%) werd een partiële resectie uitgevoerd. Bij 3 patiënten (8,6%) werd enkel een biopsie uitgevoerd. Bij 2 patiënten (5,7%) konden geen gegevens over de uitgebreidheid van resectie teruggevonden worden. Elf patiënten (31,4%) kregen naast de chirurgie nog radiotherapie en 2 patiënten (5,7%) kregen zowel radio- als chemotherapie. Bij 22 patiënten (62,9%) werd er na de chirurgische ingreep geen bijkomende therapie gegeven. 4.2 GESLACHT, LEEFTIJD, LOKALISATIE, WHO-GRAAD Om na te gaan of de frequentie van het ependymoom volgens het geslacht in de studiepopulatie significant verschillend was van hetgeen men op populatieniveau zou verwachten, werd gebruikt gemaakt van de Fisher s Exact test. Bij de pediatrische patiënten was dit verschil niet statistisch significant (P=0,21), bij de volwassen populatie waren er wel significant meer mannen (P=0,041). In Tabel 2 werd, zowel voor de pediatrische als voor de volwassen patiënten, de WHOgraad uitgezet in functie van de lokalisatie. Tabel 2. WHO-graad volgens tumorlokalisatie Pediatrische patiënten* Volwassen patiënten Lokalisatie: Aantal (%) Supratentorieel Infratentorieel Spinaal Totaal WHO-graad I 0 (0) 0 (0) 1 (50,0) 1 (5,0) II 6 (60,0) 6 (75,0) 1 (50,0) 13 (65,0) III 4 (40,0) 2 (25,0) 0 (0) 6 (30,0) Totaal 10 (100) 8 (100) 2 (100) 20 (100) WHO-graad I 0 (0) 2 (33,3) 5 (29,4) 7 (21,9) II 2 (22,2) 4 (66,7) 12 (70,6) 18 (56,3) III 7 (77,8) 0 (0) 0 (0) 7 (21,6) Totaal 9 (100) 6 (100) 17 (100) 32 (100) * De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd gelegd op 18 jaar. Bij de pediatrische populatie werden er van de 10 supratentoriële ependymomen 6 (60,0%) onderverdeeld als graad II en 4 (40,0%) als graad III. Van de 8 ependymomen, gediagnosticeerd als infratentorieel, behoorden er 6 (75,0%) tot WHO-graad II 15

ependymomen en 2 (25,0%) tot WHO-graad III. Van de 2 spinale ependymomen behoorde er 1 tot WHO-graad I en 1 tot WHO-graad II. Bij de volwassen populatie behoorden er van de 9 supratentoriële ependymomen 2 (22,2%) tot een WHO-graad II en 7 (77,8%) tot een WHO-graad III. Geen enkele van de supratentoriële ependymomen gezien bij volwassenen behoorde tot WHO-graad I. Van de 6 infratentoriële tumoren behoorden er 2 (33,3%) tot WHO-graad I, 4 (66,7%) tot WHO-graad II en geen enkele behoorde tot WHO-graad III. Bij de 17 spinale ependymomen waren er 5 patiënten (29,4%) met een WHO-graad I, 12 patiënten met een WHO-graad II (70,6%) en geen enkele patiënt met een WHO-graad III. In Tabel 3 werden de verbanden tussen de leeftijd, lokalisatie en WHO-graad samengevat. Tabel 3. Vergelijking van een aantal karakteristieken van de studiepopulatie Vergeleken karakteristieken Fisher s Exact test Lokalisatie bij kinderen tegenover volwassenen* 0,006 Lokalisatie bij kinderen 5 jaar tegenover > 5 jaar 0,001 WHO-graad bij kinderen tegenover volwassenen WHO-graad volgens lokalisatie bij de totale populatie 0,067 <0,001 WHO-graad volgens lokalisatie bij kinderen 0,22 WHO-graad volgens lokalisatie bij volwassenen <0,001 * De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd gelegd op 18 jaar. Daaruit blijkt dat er een significant verschillend voorkomen was wat de lokalisatie betreft tussen de volwassen en de pediatrische populatie (P=0,006). Volwassen patiënten hebben meer kans op het ontwikkelen van een ependymoom in de spinale regio, waar bij kinderen vaker supratentoriële tumoren worden gezien. Spinale tumoren komen in de pediatrische leeftijdsgroep bijna niet voor. Als men de lokalisatie analyseert binnen de pediatrische populatie, ziet men hier ook een significant verband met de leeftijd (P=0,001). Het ependymoom kwam significant vaker infratentorieel voor bij kinderen van 5 jaar of jonger, waar de supratentoriële lokalisatie dan weer vaker gezien werd bij kinderen die ouder zijn dan 5 jaar zijn. De spinale lokalisatie werd slechts bij twee kinderen gezien en deze waren beiden ouder dan 10 jaar. Er viel geen significant verband te bemerken tussen de WHO-graad en de leeftijdsgroep (P=0,067). Voor de pediatrische populatie afzonderlijk werd er geen significante associatie gevonden tussen de WHO-graad en de lokalisatie (P=0,22). Er werden wel significant meer WHO-graad III tumoren gevonden in de supratentoriële regio vergeleken met de 16

infratentoriële en spinale regio en dit zowel voor de totale populatie (P<0,001) als voor de volwassen populatie afzonderlijk (P<0,001). 4.3 ADJUVANTE THERAPIE 4.3.1 ADJUVANTE THERAPIE VOLGENS DE UITGEBREIDHEID VAN RESECTIE In Tabel 4 werd de adjuvante therapie uitgezet in functie van de uitgebreidheid van resectie. Tabel 4. Adjuvante therapie volgens de uitgebreidheid van resectie Uitgebreidheid resectie: Aantal (%) Adjuvante Volledige Partiële Biopsie Onbekend Totaal Therapie resectie** resectie Pediatrische Radiotherapie 9 (50,0) 1 (20,0) - - 10 (43,5) patiënten * Chemotherapie 1 (5,6) 1 (20,0) - - 2 (8,7) Radiotherapie+ Chemotherapie 4 (22,2) 3 (60,0) - - 7 (30,4) Geen 4 (22,2) - - - 4 (17,4) Totaal 18 (100) 5 (100) - - 23 (100) Volwassen Radiotherapie 4 (18,2) 5 (62,5) 2 (66,7) - 11 (31,4) patiënten Chemotherapie - - - - - Radiotherapie+ - 1 (12,5) 1 (33,3) - 2 (5,7) Chemotherapie Geen 18 (81,8) 2 (25,0) - 2 (100) 22 (62,9) Totaal 22 (100) 8 (100) 3 (100) 2 (100) 35 (100) * De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd gelegd op 18 jaar. ** Duidt op een macroscopisch volledige resectie. Wat de pediatrische patiënten betreft werd, zoals hoger vermeld, bij alle patiënten een neurochirurgische ingreep uitgevoerd. Van de 18 kinderen waarbij een macroscopisch volledige resectie werd uitgevoerd ondergingen er 14 (77,8%) adjuvante therapie. Alle kinderen (100%) die een partiële resectie ondergingen, kregen adjuvante therapie. Bij de patiënten waarbij een macroscopisch volledige resectie werd uitgevoerd kregen 4 patiënten (22,2%) geen enkele vorm van adjuvante therapie, 9 patiënten (50,0%) kregen enkel radiotherapie, 1 patiënt van 1,0 jaar kreeg enkel chemotherapie en aan 4 patiënten (22,2%) werd zowel radio- als chemotherapie gegeven. Van de 5 kinderen die een partiële resectie ondergingen kreeg 1 patiënt enkel radiotherapie, 1 patiënt van 0,9 jaar enkel chemotherapie en 3 patiënten (60,0%) kregen zowel radio- als chemotherapie. Ook bij alle volwassen patiënten werd een neurochirurgische ingreep uitgevoerd. Slechts 4 (18,2%) van de 22 volwassenen die een macroscopisch volledige resectie 17

ondergingen kregen een adjuvante behandeling. Van de 8 patiënten die een partiële resectie ondergingen, kregen 6 patiënten (75,0%) adjuvante therapie. Bij 8 patiënten werd tijdens de neurochirurgische ingreep enkel een biopsie uitgevoerd, van deze patiënten kreeg iedereen (100%) een vorm van bijkomende therapie (die strikt genomen natuurlijk niet meer adjuvant kan genoemd worden). Er werd geen adjuvante therapie toegediend bij de 2 patiënten bij wie de uitgebreidheid van resectie onbekend was. Bij de 22 patiënten waarbij een macroscopisch volledige resectie werd uitgevoerd, kregen 18 patiënten (81,8%) geen enkele vorm van adjuvante therapie. Bij de 4 patiënten (18,2%) die wel een adjuvante therapie voorgeschreven kregen, werd bij allen enkel radiotherapie toegediend. Van de 8 patiënten die een partiële resectie ondergingen, waren er 2 patiënten (25,0%) die na de operatieve ingreep geen adjuvante therapie kregen, 5 patiënten (62,5%) kregen enkel postoperatieve bestraling en 1 patiënt kreeg postoperatief zowel radio- als chemotherapie. Twee (66,7%) van de 3 patiënten die een biopsie ondergingen kregen enkel radiotherapie, 1 patiënt kreeg zowel radio- als chemotherapie. 4.3.2 RADIOTHERAPEUTISCHE BEHANDELING In Tabel 5 werden de kenmerken van de adjuvante radiotherapeutische behandeling samengevat. De totale dosis werd er besproken en er werd een onderscheid gemaakt tussen conventionele en 3D conformele radiotherapie en stereotactische radiochirurgie. Tabel 5. Radiotherapeutische behandeling Pediatrische patiënten * Volwassen patiënten Type radiotherapie: totale dosis in Gy Conventionele radiotherapie 3D conformele radiotherapie Stereotactische radiochirurgie Aantal patiënten 2 15 - Mediaan 53,2 54,0 - P25 50,4 50,4 - P75 56,0 54,0 - Minimum 50,4 40,0 - Maximum 56,0 55,8 - Aantal patiënten 4 7 2 Mediaan 50,2 60,0 19,5 P25 49,5 50,4 14,0 P75 53,1 60,0 25,0 Minimum 49,3 46,0 14,0 Maximum 54,0 66,0 25,0 * De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd gelegd op 18 jaar. 18

Van de 17 pediatrische patiënten die een radiotherapeutische behandeling ondergingen, kregen 2 patiënten een behandeling van het conventionele type en 15 patiënten een 3D conformele radiotherapeutische behandeling. Bij geen enkele patiënt jonger dan 18 jaar werd stereotactische radiochirurgie uitgevoerd. De mediane dosis toegediend via de conventionele techniek bedroeg 53,2 Gy (range: 50,4-56,0 Gy), bij de 3D conformele techniek was de mediane dosis 54,0 Gy (range: 40,0-55,8 Gy). De mediane tijd tussen de heelkundige ingreep en de start van de radiotherapie bedroeg 8 weken (range: 3-83 weken). De mediane leeftijd bij start van de radiotherapie bedroeg 8 jaar (range: 2-14 jaar). Vijf patiënten waren jonger dan 3 jaar bij de start van de radiotherapeutische behandeling. Bij de volwassen populatie kregen in het totaal 13 patiënten een radiotherapeutische behandeling. Vier patiënten kregen conventionele radiotherapie, 7 patiënten kregen 3D conformele radiotherapie en 2 patiënten ondergingen stereotactische radiochirurgie. De mediane dosis bij de 4 patiënten die conventionele radiotherapie kregen bedroeg 50,2 Gy (range: 49,3-54,0 Gy). Bij de 7 patiënten die volgens de 3D conformele techniek bestraald werden bedroeg de mediane dosis 60,0 Gy (range: 46,0-66,0 Gy). Bij de stereotactische radiochirurgie was de mediane dosis 19,5 Gy (range: 14,0-25,0 Gy). De mediane tijd tussen de heelkundige ingreep en de start van de radiotherapie bedroeg 6 weken (range: 4-30 weken). 4.3.3 CHEMOTHERAPEUTISCHE BEHANDELING In Tabel 6 werd een samenvatting gemaakt van de gebruikte adjuvante chemotherapeutische protocollen. Tabel 6. Chemotherapeutische behandeling Chemotherapie protocol Aantal (%) Pediatrische patiënten * Babybrain-93 1 3 (33,3) PNET-III 2 3 (33,3) SIOP-Ependymoma-98 3 3 (33,3) Totaal 9 (100) Volwassen patiënten Carmustine 1 (50,0) Temozolomide 1 (50,0) Totaal 2 (100) * De leeftijdsgrens voor de pediatrische populatie werd gelegd op 18 jaar. 1 Babybrain-93: vincristine, carboplatinum, methotrexaat, cyclofosfamide, cisplatinum 2 PNET-III: vincristine, carboplatinum, etoposide, cyclofosfamide 3 SIOP-Ependymoma-98: vincristine, etoposide, cyclofosfamide 19

Zoals hoger vermeld kregen 9 pediatrische patiënten een postoperatieve chemotherapeutische behandeling. Op 1 patiënt na waren al deze patiënten jonger dan 5 jaar. Vier kinderen kregen een chemotherapeutische behandeling voor een graad II ependymoom, 5 voor een graad III ependymoom. Drie kinderen (33,3%) kregen een Babybrain-93 protocol voorgeschreven, 3 kinderen (33,3%) een PNET-III protocol en 3 patiënten (33,3%) kregen chemotherapie volgens het SIOP-Ependymoma-98 protocol. Van de 2 volwassen patiënten die een chemotherapeutische behandeling kregen, werd 1 patiënt behandeld met Carmustine en 1 patiënt met Temozolomide (Temodal ). Beide patiënten werden met chemotherapie behandeld voor een anaplastisch ependymoom. 4.4 FOLLOW-UP, RECIDIEF, OVERLIJDEN In Tabel 7 werden zowel voor de pediatrische als voor de volwassen populatie de gegevens over de duur van follow-up, de tijd tot eerste recidief en de tijd tot overlijden samengevat. De datum van diagnose werd gelijkgesteld aan de datum van resectie of van biopsieafname indien geen resectie uitgevoerd werd. De duur van follow-up werd bepaald vanaf de diagnosedatum tot de datum van het afsluiten van de studie, tot de datum van overlijden of tot de laatste datum voor verlies aan follow-up. De mediane follow-up duur van de pediatrische populatie bedroeg 5,6 jaar (range: 0,02-15,0 jaar). Op het einde van de follow-up analyse waren er van de 23 kinderen nog 18 (78,3%) in leven, de mediane follow-up van deze 18 patiënten bedroeg 5,8 jaar (range: 1,2-15,0 jaar). Bij 1 patiënt was er verlies aan follow-up na 9,8 jaar. Verdere opvolging van deze patiënt was niet terug te vinden, maar er was geen evidentie voor recurrente ziekte bij het laatste contact. In deze studie werd bij 6 kinderen een recidief gevonden. De mediane duur tot recidief bedroeg 2,5 jaar (range: 0,2-3,8 jaar). Van de kinderen die een recidief ontwikkelden, konden er 3 tot op het einde van de studie opgevolgd worden. De andere 3 kinderen met recidiverend ependymoom zijn overleden. In het totaal stierven 4 van de 23 pediatrische patiënten (17,4%) gedurende de followup periode aan therapie- of tumorgerelateerde oorzaken. De mediane tijd tot overlijden bedroeg 3,3 jaar (range: 0,02-4,0 jaar). Eén patiënt overleed 8 dagen na de chirurgische ingreep aan de gevolgen van de therapie (0,02 jaar) en van de 3 patiënten die overleden na recidief stierven er 2 aan de gevolgen van de tumor (2,7 jaar; 4,1 jaar), de andere patiënt overleed ten gevolge van neurochirurgische complicaties (3,8 jaar). 20