Botziekte bij multipel myeloom

Botziekte bij multipel myeloom Dr. Sonja Zweegman, drs. Josien Regelink en dr. Pierre Wijermans Wel 60% van de MM-patiënten heeft te maken met botbreuken en 90% heeft botziekte. Reden genoeg om hier aandacht aan te besteden. In dit artikel leest u over het ontstaan, het opsporen en de behandeling van deze verschijnselen. De biologische achtergrond van botziekte bij Multipel Myeloom Botziekte werd al in 1844 voor het eerst beschreven bij Sarah Newbury, een patiënte met multipel myeloom (MM) die, gezien de tekeningen die er van haar gemaakt zijn, duidelijk werd geteisterd door botbreuken. Sindsdien weten we dat botziekte inderdaad een belangrijk ziekteverschijnsel van MM is; het komt bij bijna 90% van de patiënten, of reeds bij diagnose of in het beloop van de ziekte, in mindere of meerdere mate voor. De kwaliteit van het leven wordt sterk verminderd door het bestaan van botziekte en bij zelfs tot 60% van de patiënten met botziekte komen botbreuken voor. Patiënten die zogenaamde skelet-gerelateerde verschijnselen hebben (breuken, noodzaak tot operatie of bestraling, druk op het ruggenmerg of bothaarden) hebben een grotere kans op herhaling hiervan. Hoe wordt botziekte veroorzaakt bij MM? Heel lang werd gedacht dat het bot werd geresorbeerd ( opgegeten ) door de zogenaamde osteoclasten (cellen die bot afbreken). Bekend werd dat de omgeving van de kwaadaardige plasmacel stoffen maakt die de osteoclast activeert (onder andere de stof RANKL). Recent werd bekend dat daarnaast ook minder bot wordt aangemaakt door de osteoblasten (cellen die het bot aanmaken). De kwaadaardige cel maakt namelijk stoffen die de osteoblast remmen (onder andere het eiwit DKK-1). Dit is de reden dat patiënten bothaarden krijgen, de zogenaamde osteolytische laesies (gaten in het bot). De normale balans die er is tussen afbraak en aanmaak bij verhoging van de afbraak wordt in normale omstandigheden meer bot aangemaakt is dus doorbroken. De genoemde stoffen die dit veroorzaken zijn belangrijk omdat er momenteel anti-stoffen als medicijn ontwikkeld worden die de werking van deze stoffen tegengaan (zie hiervoor bij behandeling navolgend). Daarnaast kan er botontkalking optreden, osteoporose, dit is dan door het gehele bot heen. Beide vormen van botziekte kunnen leiden tot inzakking van wervels en kleine breuken daarin. In de lange pijpbeenderen (de botten in armen en benen) kan door het bestaan van osteolytische laesies tevens een breuk ontstaan. 25

Figuur 1. De kwaadaardige plasmacel (Multiple myeloma cell) hecht zich aan de beenmergstroma cel voor voeding en groei. Dit leidt ook tot het vrijkomen van RANKL waardoor de osteoclast wordt geactiveerd. Dit gebeurt ook direct door stoffen die de plasmacel zelf maakt. Osteoclasten breken het bot af. Tevens maakt de kwaadaardige plasmacel een stof, DKK1, die de osteoblast remt, waardoor minder bot wordt aangemaakt. Welke verschijnselen geven botziekte? Zowel bothaarden als osteoporose kunnen aanleiding geven tot pijn. Bij het eerste meestal heel lokaal op één plek, bij osteoporose vaak in de gehele rug ter hoogte van de wervels. Pijn is een belangrijk verschijnsel omdat het een teken kan zijn van een dreigende breuk (bijvoorbeeld bij bothaarden in de armen of benen; dan kan bij heel weinig belasting het bot al breken). Osteoporose kan hele kleine 26

scheurtjes geven in de wervel die tot inzakking leiden en ook pijn kunnen geven. Daarnaast kan er door het vrijkomen van kalk een verhoging van de kalkwaarde in het bloed optreden. Dit geeft klachten van dorst, obstipatie, traag denken en verwardheid. Bij het optreden van deze klachten is het belangrijk het kalkgehalte (calcium) te laten controleren. Beeldvorming van botziekte bij MM De klassieke manier om botziekte vast te stellen is d.m.v. röntgenfoto s; dit wordt de skeletstatus genoemd. Hier kunnen heel goed osteolytische haarden worden vastgesteld (gaten in het bot), alsmede inzakkingen van wervels. Echter, het is niet een heel gevoelige techniek en tevens kan botontkalking niet worden aangetoond. Er zijn nu nieuwe technieken beschikbaar die veel gevoeliger zijn (zie figuur 2). Figuur 2. Het verschil in gevoeligheid voor het aantonen van botziekte. Op de gewone skeletfoto van het bekken (links) is geen afwijking te zien. De MRI (midden) toont een afwijking links in het bekken die bij een PET-CT (rechts) een verhoogde suikeropname toont en dus een actieve botlaesie is. MRI Op een MRI (Magnetic Resonance Imaging hier wordt gebruikt gemaakt van een magnetisch veld) kun je heel goed zien of de plasmacellen die in het beenmerg zitten van de botten naar buiten groeien en druk geven op het ruggenmerg of de zenuwen. Het is dus een geschikte techniek om bij patiënten die veel pijn hebben, die niet verklaard wordt door middel van afwijkingen op röntgenfoto s, afwijkingen aan te tonen die je op de röntgenfoto s nooit kunt zien. Dit komt omdat op de röntgenfoto s geen zachte weefsels kunnen worden aangetoond maar alleen het bot. Als uw arts afwijkingen vindt bij het lichamelijk onderzoek die wijzen op prikkeling van het ruggenmerg of de zenuwen die uittreden bij de wervels, zal hij met spoed een MRI aanvragen omdat dan zacht kwaadaardig weefsel wordt verwacht dat uit de wervel groeit. Dit kan op een MRI wel, maar op skeletfoto s niet worden aangetoond. Bij druk op de zenuwen of het ruggenmerg zal met spoed bestraling plaats vinden. 27

PET-CT Een andere nieuwe techniek is de PET-CT scan. Hier wordt weefsel dat veel suiker verbrandt in beeld gebracht. Omdat kwaadaardige cellen meer suiker verbruiken zullen op een PET scan deze kwaadaardige laesies oplichten. Het lijkt erop dat deze techniek juist tijdens de behandeling van nut is; wordt de suikeropname na behandeling minder, dan is er minder actief tumorweefsel en voorspelt dit een betere overleving dan wanneer er nog suikeropname is. Is gevoelig meten beter dan niet-gevoelig meten? Het gevaar van deze gevoelige technieken is dat men eerder gaat behandelen. Bij het vaststellen van een MM begin je pas met behandeling als er sprake is van de zogenaamde CRAB; de C van een hoog calcium ofwel kalkgehalte, de R van renaal falen ofwel verminderd werkende nieren, de A van anemie, hetgeen een bloedarmoede betekent en de B van botziekte. Het kan zijn dat je op gewone röntgenfoto s bij een patiënt zonder klachten niets ziet, maar wel op de MRI of PET-CT. Dan heeft iemand een MM zonder klachten asymptomatisch MM - en zou in principe geen behandeling nodig zijn. Maar met de MRI of PET-CT in de handen zou men eventueel sneller gaan behandelen. Niemand weet nog of dat gunstig is, of juist de patiënt onnodig aan therapie blootstelt met bijwerkingen van dien. Maar het is wel bekend dat mensen met een afwijkende MRI slechtere vooruitzichten hebben dan patiënten met een normale MRI en dus lijkt iets snellere behandeling mogelijk geen probleem, vroeger of slechts iets later zou men toch al gaan behandelen. Illustratie: Beatrijs van den Bos 28

Advies van de HOVON Myeloom Werkgroep De HOVON heeft vastgesteld dat er standaard röntgenfoto s van het skelet worden gemaakt. Wordt daar niets op gezien terwijl de patiënt wel klachten heeft, dan wordt een MRI of eventueel een PET-CT geadviseerd. Als de patiënt aanwijzingen heeft voor druk op het ruggenmerg of zenuwen is met spoed een MRI geadviseerd. Daarnaast wordt geadviseerd jaarlijks skeletfoto s te verrichten, met name om te kijken of er geen bothaarden in de lange pijpbeenderen van de armen of de benen ontstaan die een botbreuk zouden kunnen veroorzaken. Bij verdenking op toename van botziekte tijdens of na de behandeling wordt vaak een MRI of een PET-CT verricht omdat deze technieken gevoeliger zijn, zoals boven beschreven. Behandeling van botziekte bij MM De behandeling van MM richt zich momenteel met name op het remmen van de botafbraak. Er wordt gezocht naar mogelijkheden om de botaanmaak te verbeteren, dat is echter nog niet in de praktijk toepasbaar. Daarnaast zijn bestraling en operaties soms van waarde. Botafbraak remmen Het middel dat al zeer lang hiervoor wordt toegepast is bisfosfonaat. Bisfosfonaten slaan na inname neer in het bot (in het hydroxyapatiet). Op het moment dat een osteoclast (de cel die het bot afbreekt) het bot gaat aantasten komt de bisfosfonaat vrij en zorgt ervoor dat de osteoclast niet meer aan het bot kan gaan vastzitten en het bot niet meer kan afbreken. Er zijn verschillende bisfosfonaten; in tabletvorm en voor toediening in het infuus. De meeste klinische studies naar het positieve effect: verminderen van botbreuken, verminderen van de noodzaak tot bestraling of operatie, verminderen van dwarslaesies, zijn gedaan met clodronaat (tablet Ostac ), APD (infuus) en zoledronaat (infuus Zometa ). De bijwerkingen zijn minimaal. Soms komt in milde mate misselijkheid en braken voor. En bij de toediening per infuus, tijdelijk koorts. Recent is gebleken dat de toediening via het infuus van APD of zoledronaat beter is in het verminderen van de klachten. Deze middelen worden een maal per maand toegediend via het infuus. In het algemeen wordt dit gedurende twee jaren gedaan, omdat bij langdurige toediening de kans op problemen met de kaak ter hoogte van de kiezen toeneemt. Het advies is daarom voor start van de bisfosfonaten de tandarts te bezoeken voor een goed onderhoud van het gebit en eventuele ingrepen te verrichten. Indien het MM onverhoopt toch weer actief is kan wederom een bisfosfonaat gegeven worden, soms in een minder frequente toediening van een maal per drie maanden. Een nieuw middel is het remmen van de osteoclasten die het bot afbreken door middel van een antistof tegen RANKL (de stof die door de omgeving van kwaadaardige plasmacellen wordt gemaakt en osteoclasten activeert), het zogenaamde denosumab. Echter dit is voor de behandeling van MM botziekte 29

nog niet geregistreerd. Momenteel wordt er een groot klinisch onderzoek mee verricht. Botaanmaak activeren Momenteel zijn er nog geen specifieke middelen die de botaanmaak activeren. Er zijn wel aanwijzingen zowel in het bloed als in het beenmerg, dat bortezomib (Velcade ) los van het effect op het MM ook de osteoblasten (de cellen die bot aanmaken) activeren. Daarnaast zijn er antistoffen in ontwikkeling tegen het eiwit DKK-1, dat door de kwaadaardige plasmacel wordt gemaakt en de osteoblast remt (zie bij Hoe wordt botziekte veroorzaakt bij MM?) Bestraling Bestraling kan gezien worden als eerste hulp bij ongelukken. Als er een dreigende dwarslaesie (verlamming door druk op het ruggenmerg) is kan door bestralen samen met prednison/dexamethason, snelle teruggang van de woekerende plasmacellen bereikt worden zodat het gevaar voor de dwarslaesie geweken is. Daarnaast wordt bestraling soms ingezet voor pijnbestrijding, maar dan moet er wel een woekering van plasmacellen zijn die de pijn veroorzaakt. Bij een ingezakte wervel werkt het in het algemeen niet en moet men pijnstilling geven in de vorm van tabletten (paracetamol, de zogenaamde NSAID, bv celecoxib (die ook geen negatief effect heeft op de bloedplaatjes, terwijl bijvoorbeeld ibuprofen of diclofenac dat wel hebben) en morfine(achtige) stoffen, die laatste kunnen ook in de vorm van pleisters). Bestraling kan soms ook het genezingsproces na aantasting door de ziekte iets versnellen, maar hierover zijn niet veel gegevens bekend. Operatie De orthopeed of soms ook de radioloog kunnen bij pijn ten gevolge van ingezakte wervels deze wervels weer op normale hoogte brengen en stutten met een vertebro- of kyfoplastiek, waarbij cement respectievelijk wel of niet in een ballon wordt ingespoten in de wervel. Er zijn geen goede klinische studies waarin het nut wordt aangetoond, maar in individuele patiënten is veel baat beschreven. Een voorwaarde is dat de boven- en onderliggende wervels van redelijk goede kwaliteit zijn omdat deze anders door de druk van het cement aangedaan worden. Complicaties zijn het lekken van cement in de ruggenmergruimte, hetgeen gelukkigerwijze zeer zelden voorkomt. Soms blijken de wervels zo sterk aangedaan dat de wervelkolom instabiel is. Dat betekent dat de stand van de wervelkolom bij kleine belasting kan veranderen en dan druk op het ruggenmerg kan ontstaan en daardoor een dwarslaesie. Dan moeten de orthopeed of de neurochirurg een operatie uitvoeren om de stabiliteit te waarborgen. Dit wordt gedaan met fixatiemateriaal van metaal. Sonja Zweegman en Josien Regelink zijn werkzaam bij de afdeling hematologie, VUMC, Amsterdam, Pierre Wijermans is werkzaam bij de afdeling hematologie, HagaZiekenhuis, Den Haag 30