Data-integriteit is onder meer te verzekeren met barcodes en matrixcodes op monsterbuizen om etiketteringsfouten te voorkomen. Special LIMS en labsoftware: Data-integriteit is hot! Data-integriteit is binnen lab informatics het buzz-woord nu de Food and Drug Administration (FDA) 1 en de Europese evenknie European Medicines Agency (EMA) 2 er een speerpunt van hebben gemaakt. Naar blijkt is het aantal 483 warning letters dat op de mat viel bij farmabedrijven significant gestegen. Vincent Hentzepeter Fotografie: Foodnote Het blijkt dat het laboratorium met de daarbij behorende labprocessen een van de grootste boosdoeners is. Met name bij uitbesteden van onderzoek in landen zoals China en India zijn veel onvolkomenheden gevonden. Maar ook in de westerse landen is een toename geconstateerd. De problematiek rond data-integriteit blijkt een lastige zaak voor veel laboratoria. Pharma pakt deze uitdaging heel vaak onvoldoende op, stelt Peter Boogaard van Industrial Lab Automation. Het is een centenkwestie. Budgetten zijn vaak onvoldoende en alles moet goedkoop, want het lab wordt toch vooral gezien als een kostenpost. Management is vaak onbekend met wat er in het lab precies uitgevoerd wordt, en ziet de waarde er niet van in - hoewel bedrijven niet zonder lab kunnen! Het is een omgeving met complexe technologieën en veel papieren dossiers, waar nog steeds een afwachtende verhouding heerst ten opzichte van vernieuwing. Vernieuwing is moeilijk als processen veranderen niets mag kosten. 1 www.fda.org 2 www.ema.europa.eu 3 www.ich.org Nummer 3-2016 Laboratorium Magazine 17
Vergrootglas Bij data-integriteit gaat het om het behouden van gegevens van begin tot het einde van de processen. Nergens in de life cycle van lab tot fabriek en eindgebruik mogen de data onbedoeld veranderd worden. Hoe dit precies vorm moet krijgen, is beschreven in het farmaceutische kwaliteitssysteem ICH Q10. Het aantal waarschuwingen dat de FDA in dit kader heeft uitgegeven is volgens Boogaard met de helft gestegen. Ja, data-integriteit is hot. De verhoging komt vooral doordat de FDA gefocust is op farmaceutische bedrijven in zich ontwikkelende landen, waar arbeid goedkoop is en nog veel op papier gebeurt. Er worden daar veranderingen van ruwe data door de FDA geobserveerd dat is gewoon fraude. Er zijn voorbeelden van diverse testen zonder verificatie, manipulatie van slecht beschreven analytische procedures en het ante-dateren van testresultaten om aan de eisen te voldoen. Er worden ook resultaten uit de hoge hoed getoverd. In plaats van nieuwe testen uit te voeren worden oude meetresultaten gekopieerd. Een onrechtmatig voorbeeld van de copy & paste-functionaliteit! Strijdigheden In 2013 publiceerde de FDA een zorgwekkend rapport. Hieruit blijkt welke strijdigheden met 21 CRF part 211 het Amerikaanse basisdocument voor Good We moeten af van de spreadsheet madness Dit is een van de standaarden van de International Council for Harmonisation (ICH) 3. stateerd zijn bij audits. Het gros heeft van Manufacturing Practices (GMP) er gecon- Hierin staat beschreven waaraan een lifecycle kwaliteitssysteem moet voldoen en de labcontroles. Je ziet daarin dat er nogal de onrechtmatigheden heeft betrekking op hoe informatie moet worden overdragen wat problemen gelinkt zijn met activiteiten van proces A naar B, bijvoorbeeld van development naar manufacturing zonder dat die niet op orde zijn, het niet naleven van rond het lab, zoals kalibratiestandaarden er informatie verloren gaat. Data-integriteit SOP s, het onvoldoende opschrijven van speelt niet alleen in de farmacie. Wel ligt dit meetwaarden, missers in de etikettering en thema daar onder een vergrootglas, omdat het onttrekken van meetgegevens aan ruwe het om medicijnen gaat. In de voedingsindustrie is het ook belangrijk. Wel is daar van de berispte labs blijken de datapunten datafiles en etikettering. Bij ruim een kwart veel meer gestandaardiseerd. Een interessant detail is dat, in tegenstelling tot de data worden betrokken uit meerdere Excel- niet te kloppen, bijvoorbeeld doordat er traditionele farmabedrijven, producenten van generieke medicijnen veel overeenkomsten hebben met de food & beveragesector. sheets. Daardoor kan er een verkeerd getal uit rollen. Er gaan ook zaken niet goed bij het nemen van steekproeven en methodes, omdat ze niet geaccrediteerd of niet juist uitgevoerd zijn. Dit kan ook gerelateerd zijn aan (gebrek) aan trainingen. In ongeveer een op de vijf gevallen zitten er fouten in de stabiliteitsstudies. Die zijn enorm belangrijk in Pharma om vast te stellen of medicijnen goed oplossen. De cijfers gelden wereldwijd. Boogaard schat dat de helft afkomstig is uit Amerika en India, deels ook Europa. Nederland zal betrekkelijk weinig genoemd worden. Want we maken hier relatief weinig farmaceutische producten. Hier zit meer de R&D. Metadata Bij data-integriteit draait het om de details. Daar is eenduidigheid essentieel, anders kunnen data meervoudig in systemen komen te staan of worden ze verkeerd geïnterpreteerd. De masterdata moeten consistent zijn, verklaart Boogaard: Zoals een exacte omschrijving van welke batch met welke grondstoffen is gebruikt, hoe laat en waar. Dat staat vaak in SAP-systemen. Vaak is het niet duidelijk waar en in welk systeem de masterdata zijn opgeslagen. Uit de hoge hoed Het landschap van wetenschappelijke laboratoriumsoftware. Nummer 3-2016 Laboratorium Magazine 19
Hier komen veel data-integriteitsproblemen binnen organisaties uit voort. Doordat deze metadata niet eenduidig zijn gaat het vaak mis. Zelfde taal Daar wringt hem vaak de schoen. Zo blijken verschillende systemen vaak niet dezelfde taal te spreken en noteren ze data net even anders. Als het ene lab spreekt van vitamine C en het andere van ascorbinezuur, krijg je inconsistentie. Dan gaan systemen verkeerd met elkaar communiceren of worden stofnamen handmatig overgetypt. De manier van rapportage kan bovendien per lab afwijken, net als de weergaven van decimalen achter de komma. Een komma verkeerd of het door elkaar heen gebruiken van getallen met punten en komma s kan tot grote fouten leiden. Dan zijn er nog de algemene werkprocessen die per locatie kunnen afwijken. Je ziet labs met vijf werkprocessen die allemaal bijna hetzelfde doel hebben. Vaak is dat het gevolg van overnames. Daarom zie je ook per site dat er verschillende validatieprocessen gebruikt worden. Vroeger was dat niet zichtbaar, stelt Boogaard, omdat er per land werd gewerkt. Veel organisaties zijn druk bezig om na de kantoortoepassingen nu productie en bijbehorende it-processen te harmoniseren. Met de komst van centrale dataverwerkingssystemen komen veel van deze aspecten aan het licht. En om het nog ingewikkelder te maken: de processen in het lab mogen dan hetzelfde lijken, maar als je beter analyseert blijken er allerlei verschillen zijn. Spreadsheet madness Het werken in (Excel)-spreadsheets is een bron van fouten op laboratoria. Oude versies, nieuwe versies, informatie verdeeld over diverse sheets... Alleen al hiermee stoppen zou de data-integriteit ten goede komen. We moeten af van de spreadsheet Eisen worden steeds strenger in farmaceutische omgevingen. Zo wordt voor monsteradministratie kloksynchronisatie vereist. madness. Getallen uit spreadsheets worden gekopieerd, maar de metasheet met gegevens als grammen of graden gaat niet mee. Een ander kan die getallen dan verkeerd interpreteren. Het ontstaan van dit soort fouten is mensenwerk, computers doen dat niet uit zichzelf. Voor het werken in Excel in laboratoria zijn prima alternatieven. Daarom zijn LIMS-systemen zo goed, want die kijken altijd naar dezelfde data in dezelfde database. Nieuwe LIMS-systemen kunnen spreadsheets beter integreren en een Vermijd leverancierafhankelijke maatwerksoftware! audit trail van alle deze veranderingen bijhouden. Ook kan je er de audit-trail mee oproepen via koppelingen aan je instrumenten, vooral vanuit het chromotagrafiedatasysteem (CDS). Daarmee kun je je processen verbeteren, want alles wat je verandert in LIMS, LES en ELN wordt bijgehouden. Dat maakt een proactieve benadering mogelijk bij procesverbetering. Dat werkt het best als alle vestigingen met hetzelfde LIMS werken. Ha, dat is zeker een punt waar aan gewerkt moet worden. Overval dezelfde software. En zet het LIMS niet meer lokaal, werk vanuit de cloud. Het centraliseren van dit soort platformen helpt je data-integriteit te verbeteren. Deze ontwikkeling gaat sneller dan velen van ons denken. Industriële standaarden Data-integriteit gaat natuurlijk verder dan het LIMS, qua data moet het in de complete keten op orde zijn. Zorg om te beginnen dat je in het labautomatiseringsverhaal je masterdata goed definieert en categoriseert en eenduidig toewijst aan systemen zoals SAP, LIMS, ELN, LES et cetera. In het lab moet het LIMS meer geïntegreerd worden met de instrumenten. Via CDS worden de kwaliteitspecificaties daar automatisch aangekoppeld. Zo werken vereenvoudigt de werkprocessen en verkleint de risico s. Organisaties als ISPE 4 die de bekende GAMP guidelines hebben gedefineerd en de Allotrope Foundation 5 wijzen hier de weg. Je hoeft het niet zelf uit te vinden. GAMP heeft een hele lijst met GMP-reguleringseisen voor data-integriteit. Ik pleit voor het gebruik van de industriële standaarden van de Allotrope foundation. Vermijd leverancierafhankelijke maatwerksoftware! 4 www.ispe.org 5 www.allotrope.org 20 Laboratorium Magazine Nummer 3-2016