SAMENVATTING VAN DE PRODUCT KENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zibrine Forte, harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Hypericum perforatum L., herba (Sint-Janskruid), droog ethanolisch (60% m/m) extract (3,5-6:1), 425 mg, bevat aan totaal hypericine, uitgedrukt als hypericine: 0,40-1,3 mg. Hulpstoffen met bekend effect: lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsules 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dit geneesmiddel op basis van planten is aangewezen bij de behandeling van psychosomatische klachten, die zich voordoen als milde of matige vormen van neerslachtigheid, nadat elke ernstige ziekte werd uitgesloten, bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Eén capsule tweemaal daags wordt aanbevolen. De inname moet bij voorkeur op vaste tijdstippen gebeuren. Eén capsule wordt s morgens ingenomen en één capsule s avonds. De aanbevolen dosis niet overschrijden. Speciale populaties Verminderde leverfunctie Bij leverfalen is een aanpassing van de dosis vereist. Gelijktijdig gebruik van Zibrine Forte met geneesmiddelen opgenomen in rubriek 4.5 Een aanpassing van de dosering kan zich ook opdringen bij patiënten behandeld met geneesmiddelen opgenomen in rubriek 4.5: interacties. Pediatrische patiënten Dit geneesmiddel mag niet worden toegediend aan personen jonger dan 18 jaar. Wijze van toediening De capsules moeten met voldoende vloeistof ingenomen worden. Voor een optimaal effect duurt de behandeling minstens 4 tot 6 weken. Indien de symptomen na 4 tot 6 weken aanhouden, een arts raadplegen. 4.3 Contra-indicaties 1/7
Zibrine Forte mag niet ingenomen worden in volgende situaties: - overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, - kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. - patiënten met ernstige depressieve aandoeningen. - gelijktijdig gebruik van (zie ook rubriek 4.5): - ciclosporine en tacrolimus voor systemisch gebruik - amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en andere protease inhibitoren - antitumorale middelen: irinotecan en imatinib mesylaat - warfarine en fenprocoumon 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens het gebruik van Sint-Janskruid wordt blootstelling aan UV-stralen afgeraden (intensief en/of lang zonnebaden, zonnebank, fototherapie) wegens mogelijke fotosensibilisatie. Zibrine Forte niet combineren met geneesmiddelen zonder medisch advies (cf. rubriek 4.5). Dit geneesmiddel is geïndiceerd voor de behandeling van milde tot matige neerslachtigheid. Het is aangeraden een arts te consulteren om een ernstige aandoening uit te sluiten. Bij vrouwen die orale contraceptiva gebruiken, kunnen ten gevolge van een interactie doorbraakbloedingen optreden; wegens een mogelijke verminderde bescherming tegen zwangerschap, moeten daarom bijkomende contraceptieve maatregelen worden genomen. Regelmatige controle van de werking of van de bloedspiegel van sommige geneesmiddelen met nauwe therapeutische marge (orale antistollingsmiddelen, digoxine, theofylline, anti-epileptica, lithium) moet bij de inname, stopzetting of bij wijziging van de dosering van Zibrine Forte worden geïntensiveerd (zie rubriek 4.5). Een plotse onderbreking van de behandeling kan een rebound -effect veroorzaken. Er wordt aanbevolen de behandeling met Zibrine Forte minimum 5 dagen voor een operatieve ingreep stop te zetten (zie rubriek 4.5). Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Extract van Sint-Janskruid induceert de activiteit van P450 isoenzymes (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) en van het transporteiwit P-glycoproteïne. Dit resulteert in farmacokinetische interacties met een groot aantal geneesmiddelen en kan mogelijks de werkzaamheid van deze geneesmiddelen verminderen. Indien een interactie met Sint-Janskruid wordt vermoed, mogen patiënten uit voorzorg de behandeling niet stopzetten zonder medisch advies. Een plotse stopzetting van de inname van Sint-Janskruid kan leiden tot verhoogde bloedspiegels van andere, gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen, waardoor deze een toxisch niveau kunnen bereiken. Geneesmiddelen waarvan de inname met Sint-Janskruid gecontraïndiceerd is (zie ook rubriek 4.3): 2/7
- immunosuppressiva: bv. cyclosporine, tacrolimus voor systemisch gebruik (verlaagde bloedspiegels met kans op afstoting bij transplantatie) - HIV protease inhibitoren: bv. amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir (verlaagde bloedspiegels met kans op verminderde onderdrukking van het virus). - antitumorale middelen: bv. Irinotecan en imatinib mesylaat (verlaagde bloedspiegels met kans op therapiefalen). - anticoagulantia/vitamine K antagonisten: bv. Warfarine en fenprocoumon (verminderde anticoagulerende werking waardoor risico op trombose. Noodzaak om dosis te verhogen). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve stof gemetaboliseerd wordt door CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 of P-glycoproteines, omdat een verlaging van de bloedspiegels en verminderde therapeutische werking van deze geneesmiddelen mogelijk is: - de volgende anticonvulsiva (met uitzondering van gabapentine en vigabatrine): carbamazepine, ethosuximide, felbamaat, fosfenytoïne, lamotrigine, fenobarbital, fenytoïne, primidone, tiagabine, topiramaat, valproïnezuur, valpromide. - HMG-CoA reductaseremmers: simvastatine, atorvastatine (maar niet pravastatine) - omeprazol (protonenpompinhibitor) - methadon (risico van ontwenningsverschijnselen), - benzodiazepines, - tolbutamide (hypoglycemiërend middel) - digoxine, - theofylline, - verapamil, - efavirenz en nevirapine - amitryptiline, - fexofenadine, - finasteride. Bij gelijktijdige inname van de volgende geneesmiddelen met Sint-Janskruid is het mogelijk dat de serotonerge werking verhoogd is, met verhoogde kans op bijwerkingen: - antidepressiva: tricyclische antidepressiva (zoals amitriptyline), IMAO s (zoals moclobemide), SSRI s (zoals citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline), andere (zoals duloxetine, venlafaxine, lithium) - anxiolytica: buspirone - triptanen (gebruikt bij migraine): bv. sumatriptan, naratriptan, rizatriptan en zolmitriptan, Bij gelijktijdige inname van Zibrine Forte en orale anticonceptiva kan de bloedspiegel van de orale anticonceptiva verlaagd zijn, waardoor doorbraakbloedingen kunnen optreden en de anticonceptieve werking verminderd is. Bijkomende anticonceptieve maatregelen moeten genomen worden. Bij toediening van lokale en algemene anesthetica (fentanyl, propofol, gehalogeneerde anesthetica) en Sint-Janskruidextract werden een aantal gevallen van excessieve sedatie gemeld. Het is dus raadzaam om de behandeling met Zibrine Forte minstens 5 dagen voor een operatieve ingreep stop te zetten. Patiënten die andere geneesmiddelen nemen moeten eerst een dokter of apotheker raadplegen vooraleer Zibrine Forte in te nemen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap De teratogenese gegevens bij dieren zijn ontoereikend. 3/7
Tot nu toe werd geen enkele misvorming van de foetus of foetotoxiciteit klinisch aangetoond. Toch is de opvolging van zwangerschappen bij vrouwen die worden blootgesteld aan Sint-Janskruidextract ontoereikend om elk risico uit te sluiten. Bijgevolg wordt aangeraden dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te gebruiken. Borstvoeding Omdat er geen gegevens zijn over de opname van het geneesmiddel in de moedermelk, wordt aangeraden dit geneesmiddel tijdens de borstvoedingsperiode niet te gebruiken. Vruchtbaarheid Geen gegevens beschikbaar. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er werden geen studies uitgevoerd om de invloed van Sint-Janskruid op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen, te onderzoeken. Voor zover bekend heeft Zibrine Forte geen effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De meeste bijwerkingen werden spontaan gerapporteerd tijdens de postmarketing-fase. Daarom is een precieze schatting van hun frequentie niet mogelijk. Frequentie categorieën: Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, <1/10) Soms ( 1/1.000, <1/100) Zelden ( 1/10.000, <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Psychische stoornissen Niet bekend : rusteloosheid, agitatie, angst, manie. Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend : hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid. Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend : gastrointestinale problemen, dyspepsie, nausea, diarree of constipatie. Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend : bij patiënten met een lichte huid kunnen zeer ernstige, zonnebrandachtige symptomen optreden (fotosensibilisatie zoals roodheid, erytheem, jeuk), vooral bij blootstelling aan intens zonlicht of sterk UV-licht. In voorkomend geval dient blootstelling aan zonlicht vermeden te worden. De huisarts moet geraadpleegd worden en, naargelang de omvang van de symptomen wordt aangeraden de behandeling te beperken of te stoppen. Allergische huidreacties zoals rash, urticaria en pruritus. Het optreden van een syndroom van Lyell werd gemeld tijdens het gebruik van Sint-Janskruid. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend : vermoeidheid Melding van vermoedelijke bijwerkingen 4/7
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem : België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie Website: www.fagg.be e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxemburg Direction de la Santé Division de la Pharmacie et des Médicaments Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmaciemedicament/index.html 4.9 Overdosering Bij een grote overdosering kunnen fototoxische reacties optreden. De huid van de patiënt moet gedurende 1 tot 2 weken beschermd worden tegen UV straling en zonlicht. In dit geval dient de behandeling, naargelang het advies van de behandelende geneesheer en de mate van overdosering, te worden beperkt of beëindigd. Activiteiten in open lucht moeten beperkt worden en de huid moet beschermd worden tegen de zon met behulp van kledij of volledige zonnebeschermingsfactoren. Symptomatische en ondersteunende maatregelen moeten genomen worden indien nodig. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: plantaardige antidepressiva ATC code: N06AX Zibrine Forte is een geneesmiddel op basis van planten. Het actieve bestanddeel van Zibrine Forte is een droog alcoholisch extract van Sint-Janskruid (Hypericum perforatum L.). In verscheidene klinische onderzoeken is een anti-depressieve werking aangetoond van Sint-Janskruidextract. Het onderliggende werkingsmechanisme is tot op heden niet eenduidig verklaard. Het Sint-Janskruidextract kenmerkt zich door een complexe samenstelling, vermoedelijk dragen verschillende van de inhoudsstoffen bij tot de therapeutische activiteit. Waarschijnlijk zijn de naftodianthronen hypericine en pseudo-hypericine belangrijk voor het effect, tevens worden in dit verband flavonoïden en hyperforine genoemd. Het extract zorgt voor een remming van monoamino-oxidasen (MAO) alsook catechol-omethyltransferase (COMT); de MAO-remming door hypericine bleek geringer dan de MAO-remming door het extract. De COMT-remming wordt toegeschreven aan de flavonoïden. De in vitro gemeten MAO- en COMT-remmingen zijn echter onvoldoende om het anti-depressieve effect van Sint-Janskruid alleen te verklaren, omdat aangenomen kan worden dat farmacologisch relevante inhibitie-concentraties in vivo niet bereikt worden. Andere mogelijke werkingsmechanismen (zoals remming van de synaptische noradrenaline- en serotonine-opname, remming van de synaptische GABA-opname, neurohormonale en neuroimmunologische effecten) worden op grond van fundamenteel onderzoek in twijfel getrokken. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen 5/7
Het is niet mogelijk volledig farmacokinetisch onderzoek te verrichten naar het Sint-Janskruidextract als gevolg van de complexe samenstelling. Er zijn echter wel farmacokinetische gegevens bekend van hypericine en pseudo-hypericine. Bij een gedefinieerd methanolextract werd het farmacokinetisch gedrag van hypericine en pseudohypericine, als belangrijke bestanddelen van Sint-Janskruid, onderzocht. Na de inname van enkelvoudige doses van respectievelijk 300, 900 en 1800 mg van dit extract, werd als maximale plasmaconcentratie tussen circa 2 en 20 µg /l voor hypericine en tussen circa 3 en 30 µg/l voor pseudo-hypericine gemeten. De resorptiesnelheden zijn verschillend (resorptie voor pseudo-hypericine na 0,4 uur; voor hypericine na 1,9 uur). De halfwaardetijden liggen tussen ongeveer 24 en 48 uur voor hypericine en tussen 18 en 24 uur voor pseudo-hypericine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Na inname van grote hoeveelheden door grazend vee, met name schapen en runderen, zijn fototoxische reacties gemeld. Bij kalfjes, die 1 g, 3 g en 5 g Sint-Janskruid per kilogram lichaamsgewicht kregen, ontstonden bij doses vanaf 3 g/kg lichaamsgewicht bij blootstelling aan zonlicht fototoxische verschijnselen. Deze hoeveelheid ligt tenminste een factor 30 hoger dan de therapeutische dosis bij mensen. Bij gezonde proefpersonen die gedurende 15 dagen 1800 mg van een gestandaardiseerd Sint- Janskruidextract (overeenkomend met ongeveer 5,4 mg totaal aan hypericines) innamen, was de minimale pigmenteringsdosis aan het einde van deze periode significant verlaagd, de UVAgevoeligheid was verhoogd. Bij de aanbevolen dagelijkse dosis van 2 capsules Zibrine Forte wordt maximaal 2,6 mg totaal aan hypercines ingenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Calciumwaterstoffosfaat dihydraat, colloïdaal siliciumdioxide, lactose monohydraat, cellulosepoeder, talk, magnesiumstearaat, gelatine, gezuiverd water, natriumdodecylsulfaat, titaandioxide (E171) en ijzeroxide geel (E172), ijzeroxide rood (E172), chlorophyllin-koper complex (E141). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen fysicochemische onverenigbaarheden gekend. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakkingen met 10, 30, 60 en 100 capsules. De capsules zijn verpakt in blisterverpakkingen (PVC/PVDC-folie) per 10 capsules. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6/7
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Consumer Healthcare nv/sa Brusselsesteenweg 288 3090 Overijse België Tel: 02/ 686 07 11 Fax: 02/ 687 91 20 E-mail: infoch@merck.be 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE309111 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/12/2007 Datum van verlenging van de vergunning: 10/11/2015 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11/2015 7/7