Oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie

Academiejaar 2014 2015. Oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie Sophie VANSPEYBROECK Promotor: Prof. Dr. K. Smets Co-promotor: Prof. Dr. S. Vanhaesebrouck Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde pediatrie

Academiejaar 2014 2015. Oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie Sophie Vanspeybroeck Promotor: Prof. Dr. K. Smets Co-promotor: Prof. Dr. S. Vanhaesebrouck Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde pediatrie

Afkortingen: AAP: American Academy of Pediatrics BERA: Brainstem Evoked Response Audiometry BIND: Bilirubin Induced Neurologic Dysfunction BV: borstvoeding CF: Cystic Fibrosis COS: Centrum voor Ontwikkelings Stoornissen CRP: C-reactief proteine ELBW: Extremely Low Birth Weight ETCO: End Tidal Carbon Monoxide FT: fototherapie GG: geboortegewicht G6PD-deficiëntie : glucose-6-fosfaat-dehydrogenase deficiëntie HPLC: High Performance Liquid Chromatography IVIG: intraveneuze immunoglobulines KV: kunstvoeding LED: Light Emitting Diode MRI: Magnetic Resonance Imaging NEC: Necotiserende Enterocolitis NICE: National Institute for Health and Care Excellence NICU: Neonatal Intensive Care Unit o.m. : onder meer PBO: perifeer bloed onderzoek PML: post menstruele leeftijd PRC: packed red cell RBC: rode bloedcel RES: Reticulo-endotheliaal systeem ROP: Retinopathy of Prematurity TcB: transcutaan bilirubine TSB: Totale serum bilirubine UGT: uridine difosfaat glucuronosyltransferase (UGT1A1) WT: wisseltransfusie

Inhoudstabel Abstract... 1 Inleiding... 2 Methodologie... 3 Resultaten... 4 1 Wat is een normaal bilirubinegehalte?... 4 2 Bilirubinemetabolisme in het menselijk lichaam (1,2,8)... 4 3 Oorzaken van icterus bij neonaten.... 4 3.1 Fysiologische icterus... 4 3.1.1 Inleiding:... 4 3.1.2 Pathofysiologie van fysiologische icterus in de eerste levensweek (1,2,7)... 4 3.1.3 Differentiaal diagnose fysiologische icterus, borstvoedingsicterus en moedermelkicterus.... 5 3.2 Pathologische = niet-fysiologische icterus = Icterus die buiten voorgaande categorieën valt. 6 3.3 Aanpak bij icterus (10 + BIJLAGE 2 ):... 6 3.4 Oorzaken van directe en indirecte neonatale hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 3 )... 6 4 Bepaling icterus/ bilirubinegehalte... 6 4.1 Visueel... 6 4.2 Serumbepaling van bilirubine... 7 4.2.1 Nomogrammen... 7 4.3 Transcutane bepaling van bilirubine... 7 4.3.1 Algemeen werkingsprincipe:... 7 4.3.2 Vergelijken van verschillende toestellen voor transcutane bilirubinemeting: vooren nadelen... 8 4.3.3 Accuraatheid:... 8 4.3.4 Nut van transcutane meters:... 9 4.3.5 Wanneer moet men een TSB bepalen na meting van een TcB?... 9 4.3.6 TcB- nomogrammen (ZIE BIJLAGE 5)... 9 4.3.7 TcB bepaling bij pretermen (artikel 32):... 10 4.3.8 Besluit:... 10 5 Algemene aanpak van hyperbilirubinemie (+ 2 flowcharts in bijlage 6)... 11 5.1 Risicofactoren op ernstige hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 7):... 12 6 Kernicterus... 12 6.1 Incidentie... 12 6.2 Pathofysiologie van kernicterus... 12

6.3 Definities... 13 6.4 Bilirubine schade bij pretermen:... 13 6.5 Opvolging:... 13 7 Therapie:... 13 7.1 Fototherapie... 13 7.1.1 Inleiding:... 13 7.1.2 Historiek... 14 7.1.3 Mechanisme van fototherapie (1,2 8 + BIJLAGE 8)... 14 7.1.4 Wat bepaalt de effectiviteit van fototherapie? (1,2,8,12):... 14 7.1.5 Tijdschema of intensiteit fototherapie:... 15 7.1.6 Verschil tussen fototherapielampen:... 16 7.1.7 Vanaf welke waarden start men behandeling? ZIE BIJLAGE 9... 16 7.1.8 Opvolging bilirubine tijdens fototherapie:... 16 7.1.9 Wanneer stoppen?... 17 7.1.10 Profylactische fototherapie versus conservatieve bij pretermen?... 17 7.1.11 Nadelen van fototherapie?... 17 7.2 Medicamenteuze therapie (1,2,7)... 19 7.3 Wisseltransfusie?... 19 7.3.1 Historiek:... 19 7.3.2 Indicatie:... 19 7.3.3 Praktisch... 19 7.3.4 Complicaties (19)... 20 8 Richtlijnen:... 20 9 Discussie:... 21 Referenties:... 24 Bijlage 1: Metabolisme van bilirubine (artikel 2)... B1 Bijlage 2: Verdere onderzoeken bij pathologische hyperbilirubinemie bij neonaat > 35w PML: (gebaseerd op tabel uit artikel 12, p 300)... B2 Bijlage 3: Oorzaken van ongeconjugeerde en geconjugeerde hyperbilirubinemie (artikels 1,2,10)... B3 Bijlage 4: Risiconomogrammen (artikels 15 en 21)... B5 Bijlage 5: TcB nomogrammen:... B7 Bijlage 6: Flowcharts aanpak hyperbilirubinemie... B10 Bijlage 7: Risicofactoren op hyperbilirubinemie... B13 Bijlage 8: Werkingsmechanisme fototherapie (artikel 8)... B14 Bijlage 9: Waarden voor opstarten fototherapie en wisseltransfusie bij atermen en pretermen.... B15

Bijlage 10: Goedkeuring gebruik afbeeldingen... 19

Abstract Hyperbilirubinemie bij de neonaat is een goed gekende en vaak voorkomende aandoening die meerdere oorzaken kent. In het merendeel van de gevallen zijn geen bijkomende onderzoeken naar de oorzaak nodig. Bij vele aterme en near-terme neonaten kan men een systematische screening uitvoeren naar significante hyperbilirubinemie door middel van transcutane toestellen. Indien deze waarde te hoog is, volgt een serumcontrole. De therapie bij uitstek is fototherapie. Het is belangrijk om rekening te houden met de bestaande richtlijnen inzake opstarten, opvolging en stoppen van de therapie alsook met de raadgevingen omtrent optimale fototherapie. Fototherapie kent, naast de ontegensprekelijke voordelen, immers ook een aantal nadelen. Indien goed toegediende fototherapie onvoldoende werkt, kan men overstappen naar wisseltransfusie of medicamenteuze therapie. Het is met andere woorden goed rekening te houden met de bestaande richtlijnen voor hyperbilirubinemie en deze in de prakrijk te implementeren 1

Inleiding Hyperbilirubinemie is een zeer frequente aandoening bij neonaten. Tot 60 % van de aterme neonaten en bijna alle pretermen maken een periode van hyperbilirubinemie door (1,2,3,4). In deze masterproef zal de pathofysiologie van het ontstaan van een (indirecte) hyperbilirubinemie worden besproken. Er zal een kort overzicht worden gegeven van de oorzaken van (pathologische) hyperbilirubinemie, waarbij de klemtoon zal liggen op de indirecte hyperbilirubinemie. Tevens is het de bedoeling een beter inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme van de belangrijkste therapie van hyperbilirubinemie, namelijk fototherapie. Er zal worden nagegaan of er -naast het Bhutaninomogram (= nomogram met bilirubinewaarden vanaf wanneer fototherapie of wisseltransfusie moet gestart worden)- ook andere/recentere nomogrammen of richtgevende tabellen bestaan om therapie op te starten. De eventuele nadelen van fototherapie zullen worden besproken. De indicaties voor wisseltransfusie en medicatiegebruik bij hyperbilirubinemie zullen slechts kort worden aangeraakt. Er zal een kort woord gewijd worden aan kernicterus aangezien dit vandaag de dag nog maar zelden voorkomt. Inzake de diagnostiek van hyperbilirubinemie zal worden nagekeken of de serumbepaling nog steeds als gouden standaard wordt beschouwd en wat de rol is van de transcutane bilirubinebepaling. Het uiteindelijk doel van dit werk is om -via systematisch literatuuronderzoek- tot een recente en praktische handleiding te komen om -als zelfstandig kinderarts- hyperbilirubinemie correct aan te pakken en tijdig door te verwijzen indien nodig. 2

Methodologie Een systematisch literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de medische database Pubmed. Dit literatuuronderzoek vond plaats van november 2012 tot en met september 2014. Trefwoorden waarop gezocht werd zijn hyperbilirubinemia AND neonates. Dit weerhield meer dan 8000 hits. Gezien de vele hits werden volgende filters gebruikt: enkel artikels gepubliceerd na 01/01/2004 werden weerhouden. Zo werd het aantal hits gereduceerd naar 1877. Zowel reviews, meta-analyses, guidelines als RCT s, case-reports en observationele studies kwamen in aanmerking voor het literatuuronderzoek. Zo bleven er 576 artikels over. Dierexperimentele studies werden niet weerhouden. Met deze bijkomende filter waren er 570 hits. Artikels geschreven in het Nederlands of Engels werden weerhouden. Het aantal hits werd naar 529 verminderd. De doelpopulatie omvatte neonaten geboren na een zwangerschapsduur van 24-42 weken. Het aantal hits daalde opnieuw naar 521. Vervolgens werd gezocht op transcutaneous bilirubin. Dezelfde filters als bij de eerste zoekactie werden gebruikt, maar bij soort artikels filterde ik bijkomend op journal articles. Zo werden er 138 artikels bekomen. Het aantal artikels bij beide zoekacties bleef bijgevolg vrij omvangrijk. De tot nu toe bekomen artikels werden gescreend op relevantie voor deze masterproef op basis van hun abstract. Relevante artikels met als trefwoorden neonates, phototherapy, jaundice ; kernicterus, encefalopathy, transcutaneous bilirubin measurement, serum bilirubin hyperbilirubinemia, side effect, exchange tranfusion, causes, nomogram, guidelines, preterm, prediction model werden behouden. Op die manier werden er 68 artikels behouden om te lezen. 3

Resultaten 1 Wat is een normaal bilirubinegehalte? Dit is moeilijk te definiëren aangezien het bilirubinegehalte bij een neonaat o.m. afhangt van de postmenstruele leeftijd (PML), het ras, het al dan niet geven van kunst- of borstvoeding, Intrinsieke genetische factoren alsook de gebruikte labomethode spelen eveneens een rol. Het bilirubinegehalte kan snel stijgen in de eerste 48-72u (5). Men spreekt van een extreme hyperbilirubinemie vanaf een totaal bilirubine van 25 mg/dl (6). Dankzij de goede prenatale zorg en rhesusscreening ziet men in de ontwikkelde landen quasi geen extreme hyperbilirubinemie meer. In de ontwikkelingslanden daarentegen ziet men nog frequent kernicterus en rhesusziekte. Oorzaken zijn de afwezigheid van preventieve gezondheidszorg (falen in de preventie van rhesussensitisatie) alsook het niet goed kunnen behandelen van extreme hyperbilirubinemie (6). Icterus ontstaat door bilirubinedepositie in huid, mucosae en subcutane weefsels en is zichtbaar vanaf een bilirubinegehalte van 5 mg/dl (7). Vele icterische neonaten hebben geen nood aan fototherapie (2). 5 à 40 per 1000 terme baby s en late pretermen hebben nood aan fototherapie voor ontslag; hetzelfde aantal na ontslag (8). Een bilirubinegehalte > 20 mg/dl komt voor in 1-2% van kinderen geboren na 35weken zwangerschapsduur (8). 2 Bilirubinemetabolisme in het menselijk lichaam (1,2,8) ZIE BIJLAGE 1 3 Oorzaken van icterus bij neonaten. 3.1 Fysiologische icterus 3.1.1 Inleiding: Kort na de geboorte begint bilirubine te stijgen. Het bereikt een maximumgehalte rond dag 3-5 om dan te dalen (2). De snelheid van stijgen en dalen en de piekwaarde hangen onder meer af van het ras van de baby, de PML, genetische predispositie en het al dan niet geven van borstvoeding (2,9). Men ziet hogere piekwaarden bij Aziatische baby s (gemiddelde piek van 10 mg/dl) en lagere waarden bij blanke baby s en baby s van het negroïde type (gemiddeld 5,5 mg/dl) (2,3). 3.1.2 Pathofysiologie van fysiologische icterus in de eerste levensweek (1,2,7) Verhoogde aanmaak van bilirubine door een kortere levensduur van de RBC en door een hoger circulerend RBC volume/kg. 4

Verlaagd transport naar en verminderde opname ter hoogte van de lever: dit door een lager albuminegehalte en verlaagde albuminebindingscapaciteit. Lagere conjugatiecapaciteit door verminderde activiteit van het UGT1A1gen. Lagere excretiecapaciteit van de lever en een verhoogde enterohepatische circulatie door een verhoogde beta-glucuronidase capaciteit, verminderde darmperistaltiek en afwezige darmflora. Verminderde klaring van stercobiline en urobiline. 3.1.3 Differentiaal diagnose fysiologische icterus, borstvoedingsicterus en moedermelkicterus. Fysiologische icterus: Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie die ontstaat na de eerste postnatale levensdag tot de leeftijd van 1 week. Het totale serum bilirubinegehalte (TSB) piekt tussen de 3 de en 5 de levensdag. Oorzaken: zie supra. Aangezien 95% van de neonaten een TSB heeft <17 mg/dl, beschouwt men een hogere waarde niet meer als fysiologisch (2). Borstvoedingsicterus versus moedermelkicterus: Kinderen die borstvoeding (BV) krijgen, hebben over het algemeen een hoger bilirubinegehalte dan zij die kunstvoeding krijgen. 20 tot 30 % van de borstgevoede kinderen ziet nog steeds geel na 3-4 weken en 30-40% van deze kinderen heeft een bilirubinegehalte van 5 mg/d (10,11). BORSTVOEDINGSICTERUS (=ICTERUS TEN GEVOLGE VAN HET GEVEN VAN BORSTVOEDING): Meest voorkomende oorzaak van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Ontstaat na 2-4 dagen met een piek tussen dag 3-6. Komt voor bij 10 % van de borstgevoede kinderen. Oorzaken: milde dehydratatie, minder inname van calorieën in vergelijking met kunstvoeding (KV), vertraagde meconiumpassage en verhoogde enterohepatische circulatie (2,10). MOEDERMELKICTERUS (=ICTERUS DOOR DE INHOUD VAN MOEDERMELK): Ontstaat na 4-7 dagen met een piek tussen dag 5-15. Kan persisteren tot 3 maanden postnataal. Vermoedelijk ligt de oorzaak in een hogere beta-glucuronidase activiteit in de moedermelk. De diagnose kan worden gesteld door borstvoeding gedurende 48 u stop te zetten en na te gaan of bilirubine daalt (2,3). 5

3.2 Pathologische = niet-fysiologische icterus = Icterus die buiten voorgaande categorieën valt. Alarmsignalen die doen denken aan pathologische icterus (3,10): Icterus binnen de eerste 24u TSB stijging > 5 mg/dl/dag TSB > 15 mg/dl Verlengde icterus: > 14d bij atermen en > 21 dagen bij pretermen Direct bilirubine > 1 mg/dl bij TSB < of =5 mg/dl. of direct bilirubine > of = 20% (zo TSB > 5 mg/dl). Echter bij TSB > 15 mg/dl stelt deze definitie vals gerust (10) Positieve familiale anamnese voor hemolytische aandoeningen Bleekheid, hepato(spleno)megalie, ontkleurde stoelgang en donkere urine TSB daalt weinig ondanks fototherapie Excessief gewichtsverlies Klinisch ziek kind 3.3 Aanpak bij icterus (10 + BIJLAGE 2 ): Goede anamnese (maternaal, paternaal, zwangerschap, familiaal) Klinisch onderzoek kind Verdere onderzoeken nodig indien: o Vroegtijdige icterus (kind < 24u oud): Bloedgroep, directe Coombs (kan licht positief zijn bij vrouwen die anti-d-profylaxe kregen), PBO, CRP, totaal bilirubine, RBC enzymes. o Zichtbare icterus die >3 weken duurt: Bloedgroep, directe Coombs, PBO, bilirubine + differentiatie, urinekweek, schildkliertesten, reducerende suikers op urine, genetisch onderzoek naar CF en alfa -1- antitrypsine, plasma cortisol en aminozuren 3.4 Oorzaken van directe en indirecte neonatale hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 3 ) 4 Bepaling icterus/ bilirubinegehalte 4.1 Visueel De visuele inschatting moet gebeuren in een goed verlichte kamer of bij daglicht. Huid, sclerae en mucosae worden nagekeken. Icterus is zichtbaar vanaf een bilirubinegehalte van 5 mg/dl en kent een craniocaudale progressie. De visuele inschatting correleert niet goed met het serumbilirubinegehalte (2,4,12,14,15), zeker niet bij prematuren, kinderen van het negroide ras en bij kinderen onder fototherapie (10,13,16). Deze heeft wel nog zijn nut bij het compleet afwezig zijn van icterus: negatieve predictieve waarde van 91-100% op afwezigheid van significante hyperbilirubinemie (4,13,14,15). 6

4.2 Serumbepaling van bilirubine Dit wordt beschouwd als de gouden standaard, maar er is toch een variatie inzake accuraatheid en precisie afhankelijk van de gebruikte labotechnieken. HPLC-bepaling wordt voorgesteld als de meest betrouwbare methode (15,17). In het labo wordt enkel het totaal bilirubinegehalte bepaald. Het vrije bilirubinegehalte (= ongebonden aan albumine) kan momenteel nog niet worden bepaald, hoewel dit vermoedelijk een betere parameter zou zijn voor de neurotoxiciteit van bilirubine. Bilirubine/albumine ratio is waarschijnlijk een goede surrogaatmerker voor dit vrije bilirubine en kan gebruikt worden in de beslissing om therapie al dan niet sneller te starten (10,18,19). De AAP richtlijn voor hyperbilirubinemie raadt dit aan, NICE (National Institute of Clinical Excellence) richtlijnen daarentegen niet. Nadelen van serumbepaling van bilirubine (20): pijnlijk, stresserend voor kind en ouders, potentieel risico op osteomyelitis, tijds en kostenopslorpend. 4.2.1 Nomogrammen De AAP richtlijn voor hyperbilirubinemie gebruikt het Bhutani risiconomogram voor de bepaling van de opvolging van het TSB gehalte bij neonaten. Neonaten met een TSB waarde in de hoge of hoog intermediaire regio zouden sneller moeten teruggezien worden. Men moet bij deze beslissing ook het bestaan van andere risicofactoren (zie verder) in acht nemen. Dit nomogram krijgt regelmatig kritiek, zoals het ontbreken van validatie in een onafhankelijke populatie. Het kan ook niet gebruikt worden bij neonaten met een positieve directe Coombs test (15,21, ZIE BIJLAGE 4). Romagnoli et al (21) ontwikkelden eveneens een risiconomogram en valideerden dit nadien wel bij aterme neonaten. Hun 75 ste percentiel kon vanaf 49u PML voorspellen welke neonaten geen risico hadden op een significante hyperbilirubinemie (95,7 % sensitiviteit). Hun 50 ste percentiel had op dat ogenblik reeds een 100% sensitiviteit. Deze auteurs raden een combinatie van TSB-bepaling en risicofactoren aan (zie verder) om zo het risico op ernstige hyperbilirubinemie correcter in te kunnen schatten. Dit laatste nomogram wordt tot nog toe in geen enkele richtlijn gebruikt. (BIJLAGE 4) 4.3 Transcutane bepaling van bilirubine. 4.3.1 Algemeen werkingsprincipe: Een transcutane bilirubinemeter (TcB) werkt door licht op de huid te schijnen en het gereflecteerde licht te meten. Het toestel kan het licht dat terugkeert, analyseren door een ingebouwd algoritme. Het spectrum van dit licht hangt af van de concentratie van o.m. melanine, collageen, hemoglobine, 7

bilirubine. Het verschil in absorptiespectra tussen deze verschillende chromoforen laat toe om hun respectievelijke concentraties te meten (17). De meest recente transcutane toestellen zouden niet mogen beïnvloed worden door huidpigment (22). Men raadt wel aan niet te meten op een behaarde huid, op een plaats met congenitale naevi of op een slecht gecirculeerde zone (17,23). 4.3.2 Vergelijken van verschillende toestellen voor transcutane bilirubinemeting: voor- en nadelen Meest gebruikte en bestudeerde toestellen: BiliCheck en Jaundice Meter JM-103 (15). BiliCheck is accuraat en precies in vergelijking met een TSB bepaling, maar moet voor elke meting gekalibreerd worden met een wegwerpbare BiliCal (24,25,26,17). Er is nood aan 5 metingen waardoor hij minder snel werkt dan zijn tegenhanger (27). De accuraatheid van de BiliCheck is mogelijk wat afhankelijk van de gebruikte meetplaats: voorhoofd of sternum (15). Logischerwijs kiest men voor het sternum (weinig lichtblootstelling) (23). Voor wat betreft de accuraatheid bij een niet-blanke huidskleur vindt men tegenstrijdige resultaten (even accuraat (28), minder accuraat (1,16) of net accurater bij donkere huidskleur (4,14)). JM-103 is accuraat en eenvoudig in gebruik (26). Het toestel heeft een herbruikbare tip, 1 meting volstaat. (27). Geen kalibratie noodzakelijk, indien gewenst moet het toestel naar de producent worden teruggestuurd ter kalibratie (17). JM-103 zou iets minder accuraat zijn bij negroide baby s. (17,26), waarbij hij de TSB waarde eerder zou overschatten (16,28). Er bestaan ook andere toestellen zoals Bilimed en BiliTest. Deze worden niet verder besproken gezien ze minder accuraat zijn en weinig worden gebruikt (17,26,28). 4.3.3 Accuraatheid: Transcutane toestellen zijn accuraat in een terme en near-terme populatie, maar de metingen kunnen mogelijks worden beïnvloed door variabelen zoals meetplaats, ras, TSB -gehalte en PML (29). Hypoxie, sepsis en bloeding beïnvloeden het TcB resultaat niet (23). Fototherapie beïnvloedt de correlatie tussen TcB en TSB mogelijks wel negatief (23). De accuraatheid van een transcutane bilirubinemeter in vergelijking met de klassieke serummethode is goed, hoewel de TSB-waarde toch soms wordt over- en zelfs onderschat (15). Meestal liggen de TcB waarden binnen 1,5-3 mg/dl van de TSB waarden (16,23). Verschillende auteurs onderzochten de accuraatheid van transcutane bilirubinemeters en hun correlatie met serumbepalingen. De correlatiecoëfficiënten variëren tussen 0.75 en 0.973 afhankelijk van het gebruikte toestel en de studiepopulatie. De algemene tendens is een onderschatting van de 8

serumbilirubinewaarden bij hogere concentratie (voornamelijk > 15 mg/dl) (1). Een reviewartikel (17) neemt geen standpunt in inzake voorkeur voor BiliCheck of JM-103, ook niet bij gepigmenteerde neonaten. Het raadt enkel het gebruik van Bilimed als screeningtool af gezien dit weinig accuraat is. 4.3.4 Nut van transcutane meters: De NICE- en de AAP-richtlijnen adviseren om deze meters enkel te gebruiken als screeningtools bij ontslag uit de materniteit en ambulante opvolging (23). Deze meters zijn tot nog toe niet gevalideerd om therapie te starten of te stoppen (15,23,30). Er is tot nog toe weinig gekend over hun accuraatheid bij gebruik tijdens fototherapie (3). Enkele auteurs (17) stellen dat er een goede overeenkomst is tussen TcB metingen tijdens fototherapie en TSB bepalingen (zolang de TcB-meting op een stuk onbestraalde huid gebeurt (occlusie onder een patch)). Dankzij deze meters is er minder nood aan TSB bepalingen in vergelijking met visuele inschatting. Sommige auteurs (23) spreken van een reductie van 40% in het aantal bloedafnames (vooral als TSB < 15 mg/dl) waardoor ze kosten-effectief zouden zijn (12). Ze geven onmiddellijk resultaat, zijn pijnloos, snel en gemakkelijk in gebruik (27,29). Dankzij TcB metingen ziet men in bepaalde landen minder heropnames voor opstarten fototherapie. Het is echter nog niet bewezen dat de klinische outcome -vermijden van kernicterus- wordt verbeterd (17,23). Transcutane meters meten het bilirubinegehalte in de capillairen en in de extravasculaire ruimte van de huid en subcutis. In deze extravasculaire ruimte is het bilirubinegehalte tot 4 x lager dan in het serum (17,31). 4.3.5 Wanneer moet men een TSB bepalen na meting van een TcB? Maisels et al (15, 30, 27) hebben volgende criteria vastgelegd: -TcB 70% van TSB waarde waarop men fototherapie zou moeten starten -TcB > 75 ste percentiel op Bhutani TSB-risiconomogram of > 95 ste percentiel op TcB nomogram -TcB > 13 mg/dl na ontslag Volgens NICE richtlijnen: meet TSB als TcB > 15 mg/dl is of als deze hoger is dan de leeftijdsspecifieke waarde voor interventie (27). 4.3.6 TcB- nomogrammen (ZIE BIJLAGE 5) Er bestaan reeds meerdere TcB risiconomogrammen. Deze helpen in de beslissing een TSB bepaling uit te voeren. De meesten beschrijven het natuurlijk verloop van transcutaan gemeten bilirubinewaarden in een bepaalde populatie. De AAP raadt het gebruik van een specifiek TcBnomogram aan in plaats van het TSB nomogram van Bhutani et al. (7,22,27) bij TcB metingen. 9

Op de NICU van het UZ Gent wordt gebruik gemaakt van het Maisels (en Kring) nomogram. Dit nomogram is gebaseerd op een multiraciale studiepopulatie en maakt gebruik van de JM-103. Deze auteurs ontwikkelden eigenlijk 3 nomogrammen, opgedeeld volgens PML (5). Ze valideerden hun nomogram nadien in een onafhankelijk prospectief verzamelde populatie met dezelfde basiskarakterstieken als de populatie waarin het nomogram werd ontwikkeld (17). Een ander nomogram is dat van De Luca et al (24). Zij gebruikten de BiliChek als transcutaan toestel. Zij ontwikkelden eveneens 2 nomogrammen opgedeeld volgens PML. Het 75 ste percentiel van dit nomogram kan met een 100% sensitiviteit alle neonaten met significante hyperbilirubinemie aanduiden vanaf 48u postnatale leeftijd. Ook dit nomogram werd gevalideerd in een prospectieve studie. (17) Er bestaan nog andere TcB nomogrammen (gebaseerd op bv. Spaanse en Thaise neonaten). Al deze verschillende TcB risiconomogrammen worden door De Luca et al vergeleken (29). Hij concludeerde dat er significante verschillen in bilirubinewaarden tussen verschillende populaties bestaan, er is tevens een verschil in stijgingssnelheid (29). Het plateau wordt in verschillende populaties op een verschillend moment bereikt: Thaise kinderen vertonen het snelst een piek (72u), Spaanse het laatst (96u), kinderen van Amerikaanse en Europese afkomst kennen een intermediaire piek. De TcB stijgingssnelheid begint te dalen vanaf 73-96u bij gezonde neonaten. 4.3.7 TcB bepaling bij pretermen (artikel 32): Bij pretermen zijn er reeds vele studies gebeurd inzake de accuraatheid en betrouwbaarheid van een TcB bepaling. De populatie in deze studies kent een PML tussen 23 en 37 weken. De meeste studies tonen een vrij goede correlatie aan tussen TcB en TSB (correlatiecoefficiënt 0.8-0.91), maar stellen wel dat TcB de TSB waarden kan onderschatten, meer dan bij atermen. TcB bepaling bij prematuren zou wel leiden tot minder bloedafnames (32). De NICE richtlijnen stellen dat TcB bepalingen slechts vanaf een PML van 35 weken kunnen gebruikt worden. Bovendien moet het kind > 24u oud zijn (14). 4.3.8 Besluit: TcB metingen komen goed overeen met TSB waarden, maar zullen deze voorlopig nog niet vervangen. TcB is nog steeds een screeningsinstrument dat helpt in de beslissing al dan niet een TSB te bepalen. TcB bepalingen kunnen het aantal TSB metingen significant reduceren, ook in een N* of NICU- eenheid en zijn van groot belang in een ambulante setting (33). 10

5 Algemene aanpak van hyperbilirubinemie (+ 2 flowcharts in bijlage 6) Belangrijk in de aanpak is de preventie van hyperbilirubinemie. Hier speelt- naast het beogen van een goede borstvoeding- ook het bepalen van de risicofactoren op hyperbilirubinemie een belangrijke rol (2,3,33). Het belang van een goede anamnese (maternaal, familiaal, zwangerschap, eventueel vorig kind met icterus) en van een goed klinisch onderzoek van het kind, kan niet genoeg benadrukt worden (3). Dit alles wordt uitgebreid beschreven in de AAP en NICE- richtlijnen (1,12, 14). Prenataal is het vooral belangrijk de maternale bloedgroep te kennen. Nagaan van de maternale bloedgroep, rhesusstatus en indirecte Coombs alsook eventuele screening naar andere RBCantilichamen zijn een must. ABO incompatibiliteit komt voor in 15% van de zwangerschappen. Vijf % van deze kinderen ontwikkelt een hemolytische anemie. Indien prenataal geen bloedgroepbepaling plaatsvond, bepaal je best directe Coombs, bloedgroep en rhesusstatus op navelstrengbloed (12). Vandaag de dag worden een moeder en kind sneller naar huis ontslagen. Soms ontstaat een significante hyperbilirubinemie pas na ontslag. Goede follow-up is dus cruciaal. De timing is afhankelijk van risicofactoren, bilirubinegehalte en de leeftijd van de neonaat bij ontslag uit de materniteit (2,12,14,15). De AAP richtlijnen stellen het volgende voor (12): - indien ontslag voor 24u, follow-up op de leeftijd van 72u - indien ontslag tussen 24-48u, follow-up op de leeftijd van 96u - indien ontslag tussen 48-72u, follow-up op leeftijd van 120u. In kader van een adequate aanpak en preventie van hyperbilirubinemie raadt de AAP aan om een TcB/TSB controle uit te voeren bij elke neonaat voor ontslag uit de materniteit. Dit wordt uitgezet op een (TcB-)nomogram en afhankelijk van het risicopercentiel wordt follow-up voorzien (of wordt therapie gestart (1, 12). Ouders worden onderricht in het opsporen van icterus, het belang van regelmatige borstvoeding alsook het normaal aantal stoelgang- en urineluiers (12). NICE richtlijnen daarentegen raden de standaard pre-ontslag screening voorlopig nog niet aan. De (kinder)arts moet wel nagaan of er risicofactoren voor hyperbilirubinemie bestaan (14). Een risicovoorspelling op hyperbilirubinemie kan op 3 manieren volgens de AAP (1): Ofwel door een TcB/TSB meting voor ontslag (en deze uitzetten op een gepast nomogram) Ofwel door de aanwezigheid van risicofactoren in te schatten Ofwel door een combinatie van voorgaande 2 11

5.1 Risicofactoren op ernstige hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 7): De opgesomde risicofactoren verschillen naargelang de richtlijnen. De volledige opsomming zoals gehanteerd door de AAP vindt men terug in bijlage 7. Als er geen risicofactoren aanwezig zijn, is de kans op een ernstige hyperbilirubinemie zeer klein. Hoe meer risicofactoren daarentegen, hoe groter de kans op een ernstige hyperbilirubinemie (12). Uit onderzoek blijkt dat het niet nodig is om al deze risicofactoren te onthouden. Een lagere PML (voornamelijk < 38 weken) en exclusieve borstvoeding zijn als risicofactoren het meest voorspellend voor het ontwikkelen van een significante hyperbilirubinemie (13,13,33). 6 Kernicterus 6.1 Incidentie Hoewel dit een zeldzaam fenomeen is en blijft, ziet men de laatste jaren opnieuw meer gevallen van kernicterus opduiken. De incidentie wordt geschat op 0,4-2,7/100 000 levendgeborenen (27). Kernicterus kent een mortaliteit van 10% en een morbiditeit van 70%. Reden van deze stijging: Sneller ontslag van moeder en kind in combinatie met een hogere borstvoedingsprevalentie en suboptimale borstvoeding (3). Suboptimale opvolging van baby s na ontslag De interventiewaarden voor terme baby s worden soms gebruikt voor (late) pretermen (10). Een waarde vanaf wanneer bilirubinetoxiciteit optreedt, is niet volledig gekend. Dit wordt onder meer beïnvloed door de postnatale leeftijd, maturiteit, duur van hyperbilirubinemie, snelheid van TSB stijging, ziekte, (4,14). Men ziet toxiciteit frequenter bij G6PD-deficiëntie (3). 6.2 Pathofysiologie van kernicterus Een deel van het circulerend, ongebonden bilirubine kan de hersenen, het interstitieel en het cerebrospinaal vocht binnendringen door te binden aan de fosfolipiden van de capillaire endotheelcellen. Hoe meer ongebonden bilirubine aanwezig, hoe groter de kans hierop. Een niet intacte bloedhersenbarrière (door asfyxie, acidose, hypoxie, sepsis) kan ook door gebonden bilirubine doorkruist worden (34). Het risico op bilirubine encefalopathie wordt bepaald door een combinatie van TSB-gehalte en ongebonden bilirubine (19). Bij kernicterus zijn voornamelijk de basale ganglia, hippocampus en cerebellum aangetast (34). 12

6.3 Definities Bilirubine encefalopathie: Acute manifestatie van bilirubinetoxiciteit in de eerste levensweken (1, 12). Dit verloopt in 3 fases: 1) fase 1 (dag 1-2): milde stupor met o.m. hypotonie, slecht zuigen, slaperigheid 2) fase 2 (midden eerste levensweek):opvallende stupor met hypertonie, koorts, irritabiliteit, hoge schrei. 3) Fase 3 (na eerste levensweek):hypertonie, geen voedingsinname, hoge schrei, koorts, apneu, convulsies, coma. Mortaliteit in 7% van de gevallen (35). Kernicterus: Chronische en permanente sequelen van bilirubinetoxiciteit (12). Tetrade van extrapyramidale verschijnselen: athetoide cerebrale parese, gehoorsafwijkingen, verlamming van opwaartse blik, dysplasie van het tandglazuur. Vaak zichtbaar vanaf de leeftijd van 6 maanden-1jaar. Cognitieve aantasting is slechts aanwezig in 1/3 van de patiënten (2,7,12,35) Hiernaast maakt de literatuur melding van BIND (= bilirubin induced neurologic dysfunction), een subtielere vorm van bilirubine encefalopathie waarbij men ofwel alle klassieke tekens van kernicterus ziet (maar in een subtielere vorm) ofwel subtiele geïsoleerde aantasting van 1 stelsel zoals het gehoor, motoriek Dit kan geassocieerd zijn met milde cognitieve en neurologische afwijkingen (34). 6.4 Bilirubine schade bij pretermen: Jonge neuronen zijn gevoeliger voor bilirubinetoxiciteit. Het risico op toxiciteit is hoger voor eenzelfde bilirubinegehalte bij pretermen en dysmaturen in vergelijking met atermen (35). Bij zieke prematuren zouden lage/matig gestegen TSB gehaltes reeds bilirubine geïnduceerde hersenschade kunnen veroorzaken (hoewel deze stelling controversieel is) (19,35). 6.5 Opvolging: Het is belangrijk om kinderen met het vermoeden van een toxisch bilirubinegehalte adequaat op te volgen, zowel klinisch neurologisch, via het COS (Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen) als via beeldvorming (MRI) en audiologisch (BERA) (35). 7 Therapie: 7.1 Fototherapie 7.1.1 Inleiding: Het doel van fototherapie is het verlagen van het bilirubinegehalte en/of het vermijden van het verder doorstijgen van bilirubine tot waarden waarvoor wisseltransfusie nodig is (8,12). De maximale bilirubinedaling treedt op in de eerste 24-48u (daling van 30-40%). Fototherapie is enkel efficiënt 13

vanaf een waarde waar bilirubine de huid penetreert (5 mg/dl) (10). Vroeger starten met fototherapie heeft geen zin (24,36). Het wordt toegepast bij 10% van de aterme baby s en bij 25% van de bijnaterme baby s (32). 7.1.2 Historiek Fototherapie werd per toeval ontdekt in 1958 in Groot-Brittannië door de observatie dat de lichaamsdelen (van een baby) die aan zonlicht werden blootgesteld minder geel waren dan de rest van het lichaam (2). Zonlicht wordt vandaag de dag niet meer aangeraden voor de behandeling van hyperbilirubinemie, hoewel het vrij effectief zou zijn (voldoende bestraling in de efficiënte golflengte 425-475 nm (12)). Reden: het kind moet worden uitgekleed, waardoor meer kans op thermoinstabiliteit en brandwonden ontstaat (15,16). 7.1.3 Mechanisme van fototherapie (1,2 8 + BIJLAGE 8) Fototherapie werkt via lichtenergie die op de huid en de capillaire circulatie inwerkt. De vorm en de structuur van de bilirubinemolecule (4Z,15Z bilirubine) wordt veranderd (via foto-oxidatie en fotoisomerisatie) tot molecules die het lichaam kunnen verlaten via urine en gal zonder conjugatie te ondergaan (8). 7.1.4 Wat bepaalt de effectiviteit van fototherapie? (1,2,8,12): De effectiviteit hangt,naast de technische factoren, mede af van de oorzaak en de hoogte van de hyperbilirubinemie en van de postnatale leeftijd van het kind. Technische factoren die de effectiviteit beïnvloeden: De golflengte van het licht: Bilirubine absorbeert het best licht van 430-490 nm (blauwgroen spectrum). Ook paars licht wordt goed geabsorbeerd (8). Soort lamp: Er zijn verschillende soorten lampen voor fototherapie: 1. Fluorescerende buislampen met keuze uit verschillende lichtspectra (wit, blauw, daglicht ) 2. Halogeenspotlights 3. Fiberoptische systemen zoals Biliblanket 4. Light Emitting Diodes (LED s). De lichtintensiteit = irradiatie = aantal fotonen/cm 2 bestraalde lichaamsoppervlak (in μw/cm 2 /nm). Kan gemeten worden met een bijpassende radiometer. De irradiatie varieert tussen lichtbronnen en centraal versus perifeer gemeten. Blootgestelde lichaamsoppervlakte: Hoe groter het oppervlak, hoe sneller bilirubine daalt. Aluminiumfolie of witte doeken in de couveuse kunnen helpen het bestraalde oppervlak te vergroten (2,12). Soms wordt zelfs de luier van de baby verwijderd (8,12). 14

Afstand tussen kind en lichtbron: De irradiatie stijgt als de afstand tussen lichtbron en kind daalt. Volg hiervoor de raadgevingen van de fabrikant. Bij halogeenlampen mag de afstand niet te klein worden wegens kans op brandwonden. De fototherapie unit mag daarentegen slechts op 10-15 cm van de baby hangen bij fluorescerende lampen (8). Positie van de baby. Hoewel er een voorkeur voor ruglig is, heeft de positie geen effect op de duur van de fototherapie noch op de daling van TSB (37). Duur van fototherapie (38): Fototherapie hoeft niet continu te zijn en mag onderbroken worden voor voedingsmomenten, knuffelmomenten (2,4). Als TSB de waarde voor wisseltransfusie nadert of als TSB snel stijgt (met >=0,5 mg/dl/u) dan onderbreekt men deze best niet meer (4,14). Goede hydratatie, diurese en faecesproductie zijn belangrijk inzake de efficiëntie van fototherapie aangezien de afvalproducten van bilirubine zo het lichaam verlaten (12). Tijdens fototherapie is geen nood aan extra vocht (4). De afstand tussen kind en lichtbron, de irradiatie, de golflengte van het gebruikte licht, alsook de grootte van het blootgestelde lichaamsoppervlak zijn de sterkst bepalende factoren inzake de effectiviteit van fototherapie. 7.1.5 Tijdschema of intensiteit fototherapie: Op de NICU van het UZ Gent wordt -naast continue fototherapie- ook gebruik gemaakt van de 2 x 6 uur methode. In de literatuur wordt hier geen melding van gemaakt. Er wordt enkel gesproken over conventionele en intensieve fototherapie. Conventionele fototherapie: Irradiatie van 8-10 microw/cm 2 /nm. Dit bereikt men met 1 of 2 lampen. De afstand tussen lamp en kind wordt best zo klein mogelijk gemaakt (dit afhankelijk van het type lamp). Fototherapie mag onderbroken worden. Intensieve fototherapie: Enkel nodig als de grens voor wisseltransfusie wordt bereikt (12,36). Irradiatie 30-35 µw/cm 2 /nm in 430-490 nm band op ongeveer 80% van het lichaamsoppervlak. Deze irradiatie bekomt men met special blue fluorescente lichten (8,12, 35). De luier wordt verwijderd en fototherapie mag niet meer worden onderbroken. Praktisch: Start intensieve fototherapie als TSB 3 mg/dl onder wisseltransfusie (WT) grens ligt of snel stijgt (>0,5 mg/dl/u ondanks conventionele FT). Als TSB > 3 mg/dl onder WT grens ligt, verminder dan naar conventionele therapie (14). 15

7.1.6 Verschil tussen fototherapielampen: Traditioneel gebeurde fototherapie via fluorescente lampen die daglicht, wit, blauw, speciaal blauw licht of een combinatie van meerdere kleuren uitstraalden (2). Vandaag de dag bestaan er ook andere lampen: Halogeenlichten: kennen een hoge bestraling centraal en een lage perifeer. Cave hitteproductie en kans op brandwonden. Belangrijk om een bepaalde afstand te respecteren. Fiberoptische pads: De baby kan worden vastgehouden zonder onderbreking in de therapie, er is tevens minder thermo-instabiliteit. Het is niet nodig de ogen af te dekken (36). Deze pads zijn klein en niet zo effectief bij atermen in tegenstelling tot bij pretermen (10). De NICE richtlijnen raadt ze dan ook niet aan bij aterme baby s en bij nood aan intensieve fototherapie (lagere spectrale irradiantie) (39). LED (Light Emitting Diode) toestellen die licht in het blauw of blauw/groen spectrum uitstralen zijn het meest efficiënt. Ze produceren weinig hitte en zijn langlevend. Ze stralen geen infrarood of UV licht uit (10). Praktisch: Fiberoptische fototherapie is minder efficiënt dan de conventionele (fluorescente, halogeen) behalve bij prematuur geboren kinderen (< 37w PML). Bij hen werd geen aanwijsbaar verschil in effectiviteit gevonden. Dubbele fiberoptische fototherapie is even efficiënt als conventionele. Fiberoptische fototherapie + conventionele is effectiever dan conventionele alleen. LED fototherapie is even efficiënt in het verminderen van het bilirubinegehalte als conventionele fototherapie (fluorescent, halogeen) bij termen en pretermen (40). 7.1.7 Vanaf welke waarden start men behandeling? ZIE BIJLAGE 9 Dit varieert naargelang de PML van het kind, alsook van bijkomende risicofactoren. De waarden vanaf wanneer therapie noodzakelijk is, verschillen tussen verschillende richtlijnen. Bij pretermen grijpt men sneller in aangezien zij meer kans hebben op kernicterus. (18) De tendens is om bij lagere PML reeds bij een lagere TSB fototherapie te starten hoewel hier weinig evidentie voor is (1,36). 7.1.8 Opvolging bilirubine tijdens fototherapie: Elke 4-6u tot stabiele of dalende waarden en nadien elke 6-12 u (14). Als intensieve FT werd opgestart, is frequente bilirubinecontrole nodig, afhankelijk van het initiële TSB gehalte (12): TSB 25mg/dl: na 2-3u TSB 20-25mg/dl: 3-4u TSB <20mg/dl, herhaal na 4-6u Als TSB blijft dalen: na 8-12u 16

7.1.9 Wanneer stoppen? Er is geen standaardwaarde om fototherapie stop te zetten. Men verwacht een daling van 0,5 mg/dl/u gedurende de eerste 4-8 u. Indien minder daling optreedt, denk aan hemolyse (2). NICE richtlijnen stellen voor om fototherapie stop te zetten als de TSB waarde 3 mg/dl lager ligt dan de waarde om fototherapie te starten (14). De AAP richtlijnen stellen voor om (bij baby s die werden heropgenomen voor fototherapie) te stoppen zodra TSB < 13-14 mg/dl is (12). Na stop is er wel kans op rebound hyperbilirubinemie (TSB kan stijgen met 1-2 mg/dl). Dit is klinisch weinig significant behalve bij preterme baby s en bij hemolyse (1,2,8). Hercontroleren na stop is meestal niet nodig, maar mag wel volgens AAP (2,12). 7.1.10 Profylactische fototherapie versus conservatieve bij pretermen? Er zijn recente studies bij grote populaties ELBW neonaten die een associatie tussen neurologische ontwikkelingsachterstand en matige stijging in TSB vertonen (19). Agressieve fototherapie wordt hierbij dus eerder aangemoedigd. De neveneffecten hiervan zijn nog niet duidelijk (8). Hoewel men een reductie in neurologische ontwikkelingsafwijkingen en gehoorsverlies zag, zag men eveneens een stijging in mortaliteit bij neonaten met een geboortegewicht van 501-750 gram. Deze stijging zou te wijten zijn aan de fototherapie (41). Nota: Vaak wordt fototherapie suboptimaal toegediend. In geïndustrialiseerde landen ligt de oorzaak meestal bij te lage irradiatie ondanks goede toestellen. Het is belangrijk hier bewust van te zijn, regelmatig de irradiatie te meten, de toestellen goed te onderhouden en rekening te houden met de afstand kind-toestel en het bestraalde huidoppervlak. In ontwikkelingslanden daarentegen is de suboptimale fototherapie vaak te wijten aan de inferieure toestellen en andere technische problemen (42). 7.1.11 Nadelen van fototherapie? Naast de ontegensprekelijke voordelen van fototherapie zijn er ook een aantal bijwerkingen/nadelen. Sommige onder hen zijn goed gekend. Naar andere (voornamelijk enkele langetermijnseffecten) moet nog meer onderzoek worden gedaan (39). 7.1.11.1 Contra-indicaties Fototherapie mag niet gebruikt worden bij kinderen met een positieve familiale anamnese voor porfyrie, bij kinderen die fotosensitiserende producten krijgen (en bij kinderen met congenitale porfyrie) (39). 17

7.1.11.2 Kortetermijnseffecten van fototherapie: Bij sommmige cholestatische baby s kan het bronze baby syndroom ontstaan. Huid, serum en urine verkleuren grijs/bruin. Vroeger dacht men dat de oorzaak lag bij een opeenstapeling van koperporphyrines. Als dit ontstaat, onderzoekt men de baby voor leveraandoeningen. De bronsverkleuring verdwijnt stilaan na het stoppen van de fototherapie. Dit kan tot 2 maanden duren (1,2,12,39,43). Bij cholestatische baby s die fototherapie krijgen, kunnen purpura en bullae ontstaan (8). Bij fototherapie met fluorescente lampen en halogeen spots kan thermale instabiliteit optreden, alsook dehydratatie. Regelmatig controleren van de lichaamstemperatuur, diurese en serumelektrolyten is belangrijk. Indien nodig mag extra vocht worden toegediend, maar dit is meestal niet nodig bij atermen (2,7). Bij gebruik van LED lampen ziet men deze problemen niet (7,8). Rash, huidverkleuring (10,44). Diarree, tijdelijke lactose intolerantie, trombocytopenie (39). Hypocalcemie bij pretermen door verhoogd urinair calciumverlies (39). Interferentie met het dag-nachtritme en abnormaal gedrag (jitteriness), ten gevolge van verlaagde melatonineproductie (44). Fototherapie beïnvloedt het gedrag van de neonaten, alsook hun visuele en audiologische oriëntatie en alertheid (ogen worden afgeplakt) (39). Afwijkingen in de ouder/kind band door de scheiding met het kind (39). 7.1.11.3 Langetermijnseffecten van fototherapie (39): Fototherapie doet het bilirubinegehalte dalen. Bilirubine heeft echter een anti-oxidatief effect bij normale waarden. Bij doorgedreven fototherapie zou men dit effect tegengaan, waardoor bv. het ontstaan van retinopathie van de prematuur (ROP) wordt vergemakkelijkt (39). Andere studies spreken dit dan weer tegen (36). Fotoretinitis bij gebruik van blauw licht. De ogen worden ter preventie best bedekt. Dit is niet noodzakelijk bij fiberoptische fototherapie (39). Fototherapie kan een risicofactor zijn voor het heropenen van de ductus arteriosus of voor een persisteren van de ductus, vooral bij geboortegewicht < 1500 g (39). Volgens sommige bronnen zou fototherapie ultraviolet (UV) licht uitstralen. Er is echter geen significante UV-straling betrokken bij fototherapie (Blauw licht bevat slechts 0,3% UV licht (8,12,39)). UV licht is niet aanwezig in LED en fiberoptische lichten (39). Een aantal studies (weliswaar met korte follow-up) vindt bij kinderen die behandeld zijn met fototherapie (blauw licht) statistisch significant meer naevi en atypische naevi (39,44). Hoewel dit de meest belangrijke onafhankelijke risicofactor is voor de ontwikkeling van maligne melanoom, hebben deze studies nog geen verband kunnen aantonen tussen fototherapie en de 18

ontwikkeling van een melanoom (39,44). Een andere studie (45) vindt dan weer een verhoogde incidentie van café-au-lait vlekken bij kinderen die met (blauw licht) fototherapie werden behandeld. Er zou een associatie zijn tussen fototherapie en astma op kinderleeftijd (8, 39) alsook met diabetes mellitus type 1 (8). Fototherapie tast de Th2/Th1 switch aan en veroorzaakt schade aan DNA van lymfocyten. Bilirubine beschermt zuigelingen voor oxidatieve stress en promoot Th2/Th1 switch die dan weer allergieën verhindert. 7.2 Medicamenteuze therapie (1,2,7) Intraveneuze immunoglobulines (IVIG) (0.5-1 g/kg over 2-4u) worden gebruikt bij rhesus immunisatie en ABO incompatibiliteit als TSB > 0,5 mg/dl/u stijgt ondanks correcte fototherapie of als TSB het gehalte voor wisseltransfusie nadert. IVIG blokkeert receptoren in het reticulo-endotheliaal systeem (RES) die RBC-antilichamen binden. Het reduceert de duur van fototherapie alsook de hospitalisatieduur en nood aan wisseltransfusie. Er is wel meer kans op latere PRC-transfusie ten gevolge van anemie (4,10,12,14). Daarnaast hebben andere medicaties zoals fenobarbital, clofibraat en metalloporfyrines een plaats in de behandeling van hyperbilirubinemie. Dit laatste lijkt veelbelovend, maar wordt momenteel nog enkel in studieverband gebruikt (10,39). 7.3 Wisseltransfusie? 7.3.1 Historiek: Deze therapie werd in de jaren 40 van vorige eeuw frequent gebruikt ter behandeling van hemolytische ziektes van de neonaat (7). Vandaag de dag is een wisseltransfusie nog zelden noodzakelijk dankzij het succes van de fototherapie en het gebruik van Rh D immunoglobulines (Rhogam R ). Daardoor hebben weinig neonatologen er nog ervaring mee. 7.3.2 Indicatie: Bij tekenen van encefalopathie ondanks dalend bilirubinegehalte (12) of als -ondanks intensieve fototherapie- het bilirubinegehalte boven de grens voor wisseltranfusie blijft (3,7). Deze grens is lager voor pretermen, bij sepsis, hemolyse, hypoxie, hypoglycemie...(3). Voor de waarden om wisseltransfusie te starten verwijs ik naar bijlage 9. 7.3.3 Praktisch Praktisch: Aangezien dit buiten het bestek van dit werk valt, wordt dit niet verder besproken. 19

7.3.4 Complicaties (19) Trombocytopenie (38-67%), hypocalcemie (13-38%), hypomagnesemie, hypoglycemie, aritmieën, hartstilstand, metabole of respiratoire acidose, necrotiserende enterocolitis (NEC), hypothermie (5%). Complicaties gebonden aan de bloedtransfusie of gebruik van centrale katheters (Vena Porta trombose). Overlijden in 0,1-0,5%. Bij prematuren is wisseltransfusie weinig efficiënt gezien het bij relatief lage TSB waarden wordt uitgevoerd. Het is zelfs minder effectief dan fototherapie wat betreft een langdurige daling van TSB (36). Er is eveneens meer kans op ernstige complicaties bij pretermen. 8 Richtlijnen: Meerdere landen (USA, Verenigd Koninkrijk, Nederland ) hebben richtlijnen uitgevaardigd inzake de diagnose, aanpak, therapie en opvolging van hyperbilirubinemie. In deze masterproef werd voornamelijk gewerkt met de AAP en de NICE richtlijnen. De belangrijkste punten uit deze richtlijnen werden hierboven besproken. Nuttige grafieken en waarden om therapie te starten werden in bijlage 6 en 9 vermeld. 20

9 Discussie: Hyperbilirubinemie is een zeer frequente aandoening op neonatale leeftijd, maar toch hebben de meeste neonaten geen nood aan behandeling. Na het schrijven van deze masterproef is het de bedoeling een overzicht te hebben van de pathofysiologie en oorzaak van hyperbilirubinemie bij de neonaat. De verschillen tussen fysiologische, borstvoedings-, moedermelkicterus en pathologische icterus werden beschreven. Er werd eveneens duidelijk gemaakt dat het moeilijk is een normaal bilirubinegehalte te definiëren. Uit deze masterproef kwam naar voor dat de visuele inschatting van icterus geen accurate methode is om therapie te starten. De visuele afwezigheid van icterus daarentegen heeft wel een goede negatieve predictieve waarde inzake de afwezigheid van significante hyperbilirubinemie. De gouden standaard voor de bilirubinebepaling blijft die op serum. Echter de variatie tussen de verschillende labo s is en blijft groot. Hier zou moeten aan gewerkt worden. In alle richtlijnen wordt gebruik gemaakt van het Bhutani risiconomogram om te bepalen wanneer de TSB bepaling moet herhaald worden. Op dit nomogram komt echter vrij veel kritiek. Romagnoli et al (21) ontwikkelden eveneens een nomogram dat wel werd gevalideerd in een onafhankelijke populatie. Hoewel hun 75 ste percentiel een heel hoge sensitiviteit heeft, wordt dit nomogram nog niet gebruikt in de richtlijnen. Het is belangrijk te beseffen dat men best een nomogram kiest dat werd opgesteld uit een populatie die zo dicht mogelijk aanleunt bij de eigen patiëntenpopulatie. Er zouden met andere woorden nog andere risiconomogrammen moeten opgesteld worden. De transcutane bilirubinebepaling is een zeer nuttig instrument in de neonatale populatie. Bij het gebruik van een transcutaan toestel is het van belang een goed protocol te hebben en mensen adequaat op te leiden. Het toestel moet tevens regelmatig gekalibreerd worden en vergeleken worden met TSB waarden. Dit wordt in alle artikels benadrukt, maar wordt in praktijk nog te weinig gedaan. Een transcutane bepaling is niet hetzelfde als een serumbepaling van bilirubine. De accuraatheid van de transcutane toestellen is goed, zolang de TSB-waarde < 15 mg/dl is. De correlatiecoëfficienten tussen TcB en TSB zijn goed tot zeer goed (0.75-0.97). Dit betekent dat men deze toestellen veilig in de praktijk kan gebruiken als screeningsinstrumenten. Bij nood aan fototherapie of bij te hoge TcB waarden (namelijk > p95 op specifieke TcB nomogrammen) is nog steeds een TSB bepaling nodig. Ook mogen ze niet gebruikt worden voor opvolging van het bilirubinegehalte onder fototherapie. Er is echter recent een studie verschenen die stelt dat opvolging onder FT wel zou kunnen. Meer onderzoek is hier dus ook nodig. 21