Effecten van anti-epileptische medicatie op het neuropsychologisch functioneren.

Academiejaar 2011-2012 Effecten van anti-epileptische medicatie op het neuropsychologisch functioneren. Maya DECONINCK Promotor: Dr. M. Miatton Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2011-2012 Effecten van anti-epileptische medicatie op het neuropsychologisch functioneren. Maya DECONINCK Promotor: Dr. M. Miatton Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum (handtekening student) (handtekening promotor) (Naam student) (Naam promotor)

Inhoudsopgave 1. Abstract... 1 2. Inleiding... 2 2.1. Epilepsie... 2 2.1.1. Definitie... 2 2.1.2. Classificatie... 2 2.1.3. Epidemiologie... 2 2.1.4. Behandeling... 3 2.2. Neuropsychologie... 4 2.2.1. Neuropsychologisch functioneren... 5 2.3. Cognitie en epilepsie... 5 2.3.1. Cognitie bij epilepsiepatiënten... 5 2.3.2. Inperken cognitieve effecten... 6 2.3.1. Rol neuropsycholoog in epilepsie... 6 2.4. Doel masterproef... 7 3. Methodologie... 8 4. Resultaten... 9 4.1. Fenytoïne... 9 4.2. Valproïnezuur... 11 4.3. Carbamazepine... 12 4.4. Gabapentine... 13 4.5. Lamotrigine... 15 4.6. Oxcarbazepine... 16 4.7. Topiramaat... 17 4.8. Levetiracetam... 20 4.9. Tiagabine... 21 4.10. Pregabaline... 22 4.11. Vigabatrine... 23 4.12. Schematische voorstellingen... 24 4.12.1. Tabel 1... 24 4.12.2. Figuur 1... 24 5. Discussie... 25 5.1. Cognitieve effecten van oudere AED s... 25 5.2. Cognitieve effecten van de nieuwe AED s... 25 5.2.1. T.o.v. PBO... 25

5.2.2. T.o.v. de andere AED s... 27 5.3. Beperkingen van de studies... 29 5.3.1. Verschillen in studieopstelling... 29 5.3.2. Verstorende factoren... 30 5.3.3. Type I fouten... 31 5.3.4. Type II fouten... 31 5.3.5. Duur... 31 5.4. Implicaties voor de kliniek... 31 5.5. Aanbevelingen en verwachtingen voor de toekomst... 32 5.6. Conclusie... 32 6. Bronnen... 34

1. Abstract Epilepsie is één van de meest voorkomende aandoeningen binnen de neurologie. Epilepsiepatiënten hebben een verminderd neuropsychologisch functioneren. Dit wordt beïnvloed door de achterliggende etiologie van epilepsie, door de epileptische aanvallen en door de anti-epileptische medicatie (AED). Wanneer neuropsychologen een cognitieve prognose maken of wanneer neurologen de meest geschikte AED voor een patiënt uitkiezen, moet met deze factoren rekening gehouden worden. Daarom is het belangrijk per AED te weten welke cognitieve effecten het veroorzaakt en hoe het zich verhoudt tot de andere AED s wat betreft cognitie. Dit is dan ook het doel van deze masterproef. Via PubMed en Web of Science werden artikels gezocht voor elk AED s met als trefwoord het AED in combinatie met de andere trefwoorden cognition of cognition disorders of neuropsychological tests Dit leverde artikels op waarin de cognitieve effecten van de AED s werden vergeleken met andere AED s of placebo (PBO). Artikels werden weerhouden voor de AED s fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, gabapentine, tiagabine, levetiracetam, lamotrigine, topiramaat, oxcarbazepine en vigabatrine en pregabaline. Uit deze artikels werden de relatieve effecten en de effecten t.o.v. placebo gehaald. De effecten werden enkel weerhouden indien ze niet hoog waarschijnlijk door de studieopstelling of door kans werden veroorzaakt. Hieruit bleek dat levetiracetam en lamotrigine een positiever cognitief profiel hadden t.o.v. placebo en de meeste AED s waarmee ze vergeleken werden. Topiramaat scoorde dan weer telkens slechter. Voor de andere nieuwere AED s zijn de resultaten minder conclusief. Lamotrigine gebruikers hebben vooral een verbeterd geheugen. Topiramaat heeft een vertraagde verbale vlotheid. 1

2. Inleiding Om een duidelijk beeld te kunnen scheppen van deze masterproef zullen eerst enkele facetten van de achtergrondinformatie worden besproken. Er wordt ingegaan op de definitie, de epidemiologie van epilepsie en de mogelijke behandelingen. Verder ook op de neuropsychologie, de cognitie en tot slot het verband tussen epilepsie en cognitie. Als laatste wordt dan het doel van deze masterproef voorgesteld. 2.1. Epilepsie 2.1.1. Definitie Epilepsie is een aandoening van het centrale zenuwstelsel waarbij de patiënt terugkerende aanvallen krijgt (1). Deze aanvallen kunnen bestaan uit ongewilde bewegingen, verminderd bewustzijn en andere neurologische gewaarwordingen. Een epileptische aanval ontstaat door een plotselinge, tijdelijke en excessieve elektrische ontlading van een groep zenuwcellen in de hersenen. Deze ontladingen kunnen interfereren met de gewone processen in de hersenen en zo functiestoornissen veroorzaken, die aanleiding geven tot de fenomenen die een epileptische aanval kenmerken. De tijd tussen deze aanvallen kan variëren en is niet van belang voor de definitie. 2.1.2. Classificatie Binnen epilepsie kan onderscheid gemaakt worden tussen verschillende soorten, vooral gebaseerd op de kliniek. Zo zijn er gegeneraliseerde en partiële aanvallen. Tijdens een gegeneraliseerde aanval zullen de beide hersenhelften excessief geactiveerd worden wat zal leiden tot bilaterale motorische manifestaties en verminderd bewustzijn van de patiënt. De abnormale ontladingen in een partiële aanval zullen zich lokaliseren in één deel van het brein. In de loop van een partiële aanval kunnen deze ontladingen zich echter nog uitbreiden over beide hersenhelften en zo evolueren naar een secundair gegeneraliseerde aanval. De partiële aanvallen kunnen nog onderverdeeld worden in enkelvoudige en complexe aanvallen. Tijdens complexe aanvallen zullen de ontladingen zich in de temporaalkwab bevinden waardoor de patiënt het bewustzijn verlies. Enkelvoudige partiële aanvalsontladingen lokaliseren zich in een ander deel van het brein waardoor het bewustzijn intact blijft. (1) 2.1.3. Epidemiologie Epilepsie is de meest voorkomende aandoening binnen de neurologie. Het komt voor in alle leeftijdsgroepen, sociale klassen en elke etniciteit. De verdeling tussen die verschillende groepen is evenwel niet evenredig. Zo vormt de incidentie van epilepsie ten opzichte van de leeftijd van de epilepsiepatiënten, een U-vormige curve. De incidentie bij kinderen en ouderen is dus hoger dan bij de 2

volwassenen. Vroeger was epilepsie vooral een ziekte van kinderen, maar door de toenemende vergrijzing zullen de ouderen een steeds grotere groep vertegenwoordigen (2). Wereldwijd is de incidentie (het aantal nieuwe gevallen per inwoners per jaar) in de ontwikkelingslanden 2-3 keer zo groot als in de Westerse landen. Namelijk 100-190 per 100 000 per jaar voor de ontwikkelingslanden t.o.v. 40-70 per 100 000 per jaar voor de Westerse landen (3). In Vlaanderen bedraagt de prevalentie (dus het aantal mensen dat op een bepaald moment de aandoening heeft) 5 patiënten per 1000 inwoners (4). 2.1.4. Behandeling In de behandeling van een patiënt met epilepsie staan 3 doelen centraal: controle van de aanvallen, vermijden van bijwerkingen van de behandeling en de kwaliteit van leven behouden of terugbrengen naar de toestand van voor de ziekteverschijnselen. Hiervoor bestaan 2 mogelijkheden namelijk antiepileptische medicatie (AED) of chirurgisch verwijderen van de epileptogene zone. De chirurgische verwijdering gebeurt op 3 manieren: amputatie van de niet dominante anterieure temporale kwab bij patiënten met oncontroleerbare aanvallen en hippocampus sclerose, sectie van het corpus callosum of hemisferectomie. Dit zijn zeer ingrijpende operaties waarvan de effecten op het (cognitief) functioneren niet altijd kunnen voorspeld worden. De voorkeur gaat dan ook uit naar AED s. Ongeveer 70% van de epilepsie patiënten zal de aanvallen onder controle kunnen houden met AED s (4). Conventionele AED s werken via 1 of meerdere van de volgende 3 mechanismen. Allen zullen uiteindelijk de activatie van de neuronen afremmen. Een eerste mechanisme is het faciliteren van de GABA A /B z (gamma-amino boterzuur) receptor. Hierdoor zal het GABA beter kunnen inwerken op de neuronen en zullen die dus onderdrukt worden. Ten tweede werken bepaalde AED s door spanningsgevoelige natrium kanalen te inhiberen. Een derde mechanisme is de inhibitie van laagspanningsgevoelige (T-type) calciumkanalen. In 1857 werd ontdekt dat kalium bromide de frequentie van epileptische aanvallen kan doen verminderen. Dit wordt nu enkel nog gebruikt voor epilepsie bij honden en katten. Bij toeval ontdekte Alfred Hauptmann in 1912 de anticonvulsieve werking van phenobarbital (PB). Het duurde dan nog zo n 20 jaar tot systematisch op zoek werd gegaan naar mogelijke anti-epileptica. Dit door onderzoek bij katten. Hieruit kwam fenytoïne (PHT) als nieuw AED. Dit werd gevolgd door primidone, ethosuximide, carbamazepine (CBZ) en valproïnezuur (VPA). Voor de nieuwere generatie AED s werden duizenden stoffen onderzocht bij knaagdieren. Dit heeft geleid tot de wereldwijde ontwikkeling van vigabatrine, zonisamide, oxcarbazepine, lamotrigine, felbamaat, gabapentine (GBP), topiramaat (TPM), tiagabine (TGB), levetiracetam (LEV), pregabaline (PGB) en lacosamide. (5) 3

2.2. Neuropsychologie Neuropsychologie vormt een tak binnen de algemene psychologie. De neuropsychologische wetenschap gaat op zoek naar het verband tussen gedrag en neurofysiologische processen in het brein. Neuropsychologen proberen door het testen van gedrag de verstoringen in de hersenen af te leiden. Dit kan zowel voor onderzoek als voor de kliniek belangrijk zijn. Neuropsychologie heeft dus zowel een klinische tak als een tak gericht op onderzoek. Voor de komst van nieuwe beeldvormende technieken zoals de MRI (Magnetic Resonance Imaging) speelde de neuropsychologie een belangrijke rol in de lokalisatie en inschatting van de ernst van de hersenschade. Door de hogere nauwkeurigheid van de MRI heeft de neuropsychologie aan belang ingeboet als diagnostisch middel. Deze nieuwe technieken zijn echter vooral nuttig bij het detecteren van grote, structurele hersenbeschadiging. Wat betreft veranderingen op gedragsmatig niveau zullen neuropsychologische testen een gevoeliger resultaat geven dan de nieuwe beeldvormende technieken. Zo zullen neuropsychologische testen bijvoorbeeld gebruikt worden om de relatie tussen schade aan de hersenen en de cognitieve en gedragsmatige gevolgen daarvan te onderzoeken. Het is ook belangrijk te melden dat anatomische afwijkingen niet altijd resulteren in een cognitief defect. Zo toonden Baxendale en Thompson(6) in verschillende case studies aan dat patiënten met een grote beschadiging van de hippocampus toch nog over een normale cognitieve functie kunnen beschikken. Dus neuropsychologisch onderzoek blijft een belangrijk hulpmiddel binnen de diagnostiek van hersenschade. In een neuropsychologisch onderzoek kan men 5 stappen onderscheiden. Allereerst kan een patiënt een functieanalyse ondergaan. Hierin onderzoekt de neuropsycholoog het gedrag en de cognitie, dit zowel aan de hand van de anamnese als door neuropsychologische testen. Deze testen tonen aan in hoeverre gedrag en cognitie intact dan wel gestoord zijn. Vervolgens zal de neuropsycholoog de impact van die gedragsmogelijkheden op het dagelijks functioneren bepalen. De derde stap is de relatie vast te stellen tussen het gedrag van de patiënt en de aard, plaats en omvang van de hersenstoornis. Wanneer dit geweten is, bestaat de volgende stap uit het bepalen van de prognose. Om die goed te kunnen stellen moet de mate van veranderlijkheid en veranderbaarheid van de cognitie en gedrag worden onderzocht. Daarbij zal advies kunnen gegeven worden over de meest gunstige omstandigheden voor de patiënt. Wanneer dit alles onderzocht is, zal als vijfde en laatste stap naar een gepaste behandeling en begeleiding gezocht kunnen worden (7). De laatste jaren is er sprake van een sterke stijging in het aantal patiënten dat in aanmerking komen voor een neuropsychologisch onderzoek. Enerzijds doordat de vergrijzing ervoor zorgt dat er meer tijd is om een hersenstoornis te ontwikkelen. Anderzijds doordat de vooruitgang in de geneeskunde ertoe geleid heeft dat patiënten met een ernstig letsel langer kunnen overleven. 4

2.2.1. Neuropsychologisch functioneren In het neuropsychologisch functioneren wordt onderscheid gemaakt tussen cognitief en gedragsmatig functioneren Deze masterproef zal zich vooral bezig houden met het cognitief functioneren Cognitie is het mentale of intellectuele proces waarbij een organisme zich bewust wordt van kennis of kennis vergaart (Mesh term database). Cognitie bestaat uit verschillende domeinen. Die domeinen zijn aandacht, intelligentie, taal, waarnemingsvermogen, verbaal geheugen, non-verbaal geheugen, executieve functies en motoriek. Binnen het domein aandacht zitten de bekwaamheden waakzaamheid en dubbele taakverwerking. Het domein intelligentie beslaat zowel verbale als non-verbale intelligentie. Het taaldomein bevat verbale vlotheid en confrontatie naamgeving, wat de behendigheid om op woorden te komen meet. Het waarnemingsvermogen houdt in hoe goed iemand gezichten kan onderscheiden en ruimte kan inschatten. Het verbaal geheugen bevat zowel onmiddellijk als uitgesteld auditief geheugen en non-verbaal geheugen bevat zowel onmiddellijk als uitgesteld visueel geheugen. De vaardigheden om problemen op te lossen, responsen te inhiberen, psychomotoriek te versnellen en het werkgeheugen te raadplegen behoren allen tot het domein van de executieve functies. Het motorische domein houdt zowel versnelde pyschomotoriek als versnelde fijne motorische behendigheid in (8). 2.3. Cognitie en epilepsie 2.3.1. Cognitie bij epilepsiepatiënten Epilepsiepatiënten scoren op neuropsychologische testen gemiddeld slechter dan gezonde vrijwilligers, dit vooral op de domeinen geheugen en psychomotorische snelheid (8-10). Dit geldt zowel voor de patiënten met nieuw ontstane epilepsie als voor de patiënten met chronische epilepsie. In een review (11) dat zocht naar cognitieve dysfuncties bij patiënten met nieuw ontstane epilepsie werden verschillende cognitieve stoornissen gevonden. Deze vonden plaats op het gebied van uitgestelde herinnering van verbaal geheugen, selectieve aandacht en psychomotoriek. Op lange termijn zal dit effect bij een deel van de patiënten nog vergroten. In een recente 5 jaar follow up studie van nieuwgediagnosticeerde patiënten met epilepsie bleek 38% van die patiënten een lagere cognitie te hebben na die 5 jaar. Dit vooral voor de domeinen geheugen en psychomotorische snelheid (12). Aldenkamp (13) beschrijft drie factoren die een invloed hebben op de cognitie van epilepsie patiënten. Namelijk de onderliggende etiologie van epilepsie, het effect van de epileptische aanvallen en het effect van de AED s op het centraal zenuwstel. Hermann et al voegen daar nog de sociale reacties op epilepsie aan toe (8). 5

Al voor de eerste herkende aanvallen bestaan al cognitieve problemen, die zijn dus onafhankelijk van medicatie, aanvallen en sociale interacties. Het neurobiologisch mechanisme van epilepsie zelf zal die cognitieve moeilijkheden dus veroorzaken. Meer bepaald heeft epilepsie een negatief effect op het cognitief functioneren, vooral op het gebied van geheugen en psychomotorische snelheid. De epileptische aanvallen veroorzaken bijkomende cognitieve effecten. Deze worden beïnvloed door de lokalisatie en de soort van de aanval. Zo is aangetoond dat gegeneraliseerde aanvallen meer neuropsychologische aantasting veroorzaken dan gelokaliseerde of focale aanvallen (14). 2.3.2. Inperken cognitieve effecten Aangezien nog geen etiologische behandeling van epilepsie bestaat, is de beste manier om deze cognitieve effecten te minimaliseren het zoveel mogelijk inperken van de epileptische aanvallen. De aanvallen kunnen het best onder controle gehouden worden door AED s. Maar die AED s kunnen op hun beurt ook een negatieve invloed hebben op de cognitie (13, 15). Uit onderzoek (16, 17) is immers gebleken dat voor epilepsiepatiënten die AED s gebruikten, cognitieve effecten de vaakst voorkomende bijwerkingen waren. Ook de kwaliteit van leven van aanvalsvrije epilepsie patiënten op AED monotherapie wordt vooral bepaald door de bijwerkingen van AED s (18). Daarbij komt nog dat mensen met epilepsie de cognitieve effecten als het meest hinderlijke van hun aandoening beschouwen. (19). Het is dus van groot belang de verschillen in (specifieke) bijwerkingen tussen de AED s te onderzoeken om een zo goed mogelijk cognitief profiel te kunnen aanbieden aangepast aan de individuele patiënt. Bijkomend kan door de kennis van de specifieke effecten van de AED s misschien ook een stap dichter gekomen worden tot het onderliggende mechanisme van hun effecten op de cognitie. 2.3.1. Rol neuropsycholoog in epilepsie Historisch gezien speelde neuropsychologie een belangrijke rol binnen de diagnose van mensen met epilepsie. Voor de komst van moderne beeldvorming waren de artsen afhankelijk van neuropsychologische testen voor de bepaling van de lateralisatie en lokalisatie van de ontstaanszone van de epileptische aanvallen. Dit steunde onder andere op de theorie van verschillende lateralisatie tussen het verbale en het non-verbale geheugen. Deze methode is echter voorbijgestreefd door de komst van fmri (Functional magnetic resonance imaging). Neuropsychologische testen kunnen wel nog gebruikt worden in combinatie met fmri om uit te maken of de patiënt de testen voor de fmri zal kunnen begrijpen en uitvoeren. 6

Neuropsychologie zal nu echter vooral een rol spelen in de prognose van de cognitie van iemand met epilepsie (20). In het boek Neuropsychology of Epilepsy and Epilepsy surgery van Gregory Lee (21)zijn de belangrijkste klinische doelen van het neuropsychologisch onderzoek bij epilepsiepatiënten als volgt geformuleerd: helpen in het detecteren van neurologische stoornissen; bepalen of een neurologische ontwikkelingsstoornis aanwezig is en het subtype, de prognose en behandeling daarvan bepalen; de diagnose stellen van neurologische gedragsstoornissen en informatie geven over beloop en de prognose daarvan; de diagnose stellen van psychologische/psychiatrische stoornissen en hun impact op cognitie en adaptief gedrag evalueren; beoordelen van het aanpassingsvermogen van het functioneren in respons op neuropathologie en psychopathologie en deze informatie gebruiken om onderwijs en beroep te plannen; het evalueren van cognitieve en gedragsmatige bijwerkingen van AED s; het opvolgen van cognitie en gedrag over de loop van de ziekte in chronische epilepsie. Zoals uit het voorgaande blijkt, zijn er vele factoren die de cognitie bij epilepsiepatiënten beïnvloeden. Het zal de taak van de neuropsycholoog zijn het patroon van de afwijkingen van de neuropsychologische tests te interpreteren, de relatieve bijdragen van elk van de beïnvloedende factoren te bepalen, informatie te geven over de prognose van de cognitie en te helpen met de planning van de behandeling. Verder zal de neuropsycholoog nog een rol spelen in de begeleiding van epilepsiepatiënten die een chirurgische verwijdering van de epileptogene focus ondergaan.. 2.4. Doel masterproef Op dit moment bestaan in de literatuur al veel reviews waarin de cognitieve effecten van de AED s worden samengebracht. Het relatieve cognitieve effect van deze AED s onderling kan evenwel nog verder uitgediept worden en eventuele specifieke effecten die aan elke AED toegeschreven worden verder uitgezocht. Deze masterproef zal dan ook voornamelijk tot doel hebben door middel van literatuuronderzoek te ontdekken welke AED s de meeste cognitieve effecten hebben en de eventuele specifieke cognitieve effecten van elk AED te onderscheiden. Deze kennis kan vervolgens gebruikt worden om het onderscheid te helpen maken tussen de bijdrage van de beïnvloedende factoren op de cognitie, de prognose van de cognitie en met de planning van de behandeling. 7

3. Methodologie Allereerst werden de te onderzoeken AED s geselecteerd. Dit door op de online database van het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium van het Belgisch Centrum voor Farmaceutische Informatie de in België gebruikte AED s op te zoeken. Benzodiazepines en koolzuuranhydraseinhibitoren werden hierbij uitgesloten. Ook stiripentol werd niet opgenomen in de lijst van AED s aangezien dit enkel gebruikt wordt voor kinderen met epilepsie en dit onderzoek bekijkt enkel de cognitieve effecten bij volwassenen. Relevante studies werden gezocht op de online databases van PubMed en in 2de instantie op ISI Web of Knowledge. In PubMed werd het AED eerst opgezocht als Mesh trefwoord: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Pheneturide, Levetiracetam, Primidone, Tiagabine, Vigabatrin, Felbamate, Ethosuximide, Pregabalin, Oxcarbazepine, Lacosamide, Valproate. Dit werd dan gecombineerd met de andere Mesh trefwoorden cognition of cognition disorders of neuropsychological tests met de Boleaanse operator AND. Om de zoekresultaten nog verder te verfijnen werden verschillende limieten gebruikt in PubMed. Geïncludeerde talen waren Engels, Nederlands en Frans. Jaar van publicatie werd eerst gehouden tot na 2000, dit leverde echter onvoldoende resultaten op en daarom werd verder gekeken tot 1990. Voor deze periode werden slechts 2 gerandomiseerde gecontroleerde studies naar de cognitieve effecten van AED s gevonden (22). Verder werd nog geselecteerd op mensen en volwassenen. Later werd via de Web Of Science online database verder gezocht. Daar werd het AED aangeboden als onderwerp. Dit werd dan gecombineerd met cogni* en epilep als topic. De topic rat* en terato* werden evenwel uitgesloten. Enkel artikels werden weerhouden in de zoekactie. Reviews werden niet opgenomen als bron voor de resultaten maar wel gebruikt als achtergrondinformatie. Ook meeting abstracts werden door het ontbreken van informatie niet weerhouden in de resultaten. Verder werden ook artikels zonder full tekst niet opgenomen. Ook de artikels waarbij de AED s niet voor epilepsie maar bijvoorbeeld als profylaxe bij migraine werden gebruikt, werden niet geïncludeerd in deze studie. Dan werden de artikels samengevat in de termen design, populatie, dosis en duur, tests, resultaten en kritiek. Daarna werd actief gezocht naar type I/II fouten, welk niveau van bewijs de studies haalden, waarom de studies verschilden van elkaar. Uiteindelijk werd een schema gemaakt waarin de AED relatief van elkaar volgens cognitief profiel werden afgebeeld zie 5.2.2 en een tabel die een overzicht geeft van de cognitieve effecten t.o.v. de andere AED s en PBO. 8

4. Resultaten Bij het zoeken naar artikels over de cognitieve effecten van bepaalde AED s zijn niet voor elke AED studies gevonden volgens de in dit onderzoek toegepaste methodologie. Dit is het geval voor pheneturide, primidone, felbamaat, ethosuximide en lacosamide. Deze worden ook in andere reviews niet onderzocht (23, 24) 4.1. Fenytoïne Voor fenytoïne (PHT) werden uiteindelijk 8 artikels weerhouden. Eén studie vergelijkt een groep gezonde vrijwilligers die PHT nemen met een controlegroep die geen AED nemen (17). Daarbij waren finger tapping, visual reaction time, auditory reaction time testen gestoord. Dit houdt in dat gezonde vrijwilligers na PHT motorisch, visueel en auditief trager waren dan de controlegroep. die geen medicatie kreeg. Alle POMS (Profile Of Mood States) tests, die meten de stemming, waren meer gedaald bij de vrijwilligers op PHT. In een andere test met gezonde vrijwilligers waarbij hun scores op de testen na PHT vergeleken worden met die van voor PHT (25), is er ook een vertraging van de cognitieve en motorische reactiesnelheid vastgesteld evenals een verminderde aandacht. Dit in de choice reaction time en stroop test. Vergelijken met oxcarbazepine (OXC). Zie 4.6 Vergelijken met tiagabine (TGB). Wanneer PHT als toevoeging bij carbamazepine (CBZ) in monotherapie werd vergeleken met tiagabine (TGB) als toevoeging voor 277 patiënten met moeilijk behandelbare partiële epilepsie, werd geen verschil vastgesteld op neuropsychologische testen van geheugen, coördinatie en geheugen en stemming in een dubbelblinde gerandomiseerde studie (26). 9

Vergelijken met carbamazepine Veel studies dateren van vóór 1990. Het artikel over de studie van Meador et al (27) vermeldt evenwel dat in de studies daarvoor geen verschillen op neuropsychologische tests zijn bemerkt tussen PHT en CBZ. En noch voor gezonde vrijwilligers (27), noch voor patiënten met partiële epilepsie (22) kon in hun eigen gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek een cognitief verschil vastgesteld worden. Dit op korte termijn. Verschillen op lange termijn werden in één studie onderzocht (28). Daaruit bleek vooral dat de motorische snelheid bij nieuw gediagnosticeerde patiënten na 2 jaar gebruik van PHT trager was dan de patiënten op CBZ. Dit door verschillen op de tests purdue pegboard benton visual retention (BVRT). De BVRT test vooral visueel geheugen maar de test wordt ook beïnvloed door motoriek. Vergelijken met valproïnezuur. Geen significant verschil op testen van geheugen, concentratie, stemming, reactie snelheid tussen 59 gezonde vrijwilligers die PHT of VPA namen in een gerandomiseerde dubbelblinde studie. (25) Stopzetten medicatie. Patiënten op polytherapie voor actieve epilepsie die PHT stopzetten, hadden een significante verbetering van hun aandacht en concentratie t.o.v. de controlegroep (29). 10

4.2. Valproïnezuur In totaal werden 8 artikels gevonden over de cognitieve effecten van valproïnezuur (VPA). Vergelijken met carbamazepine In twee gerandomiseerde gecontroleerde studies die op motorische snelheid, aandacht, geheugen testen, zijn geen verschillen in cognitieve testresultaten gevonden (29, 30).Dan in twee studies waarbij de effecten op cognitie van stopzetten van CBZ en VPA worden gemeten (31, 32), zijn ook geen verschillen tussen beiden ontdekt op vlak van motorische snelheid, geheugen, verbale vlotheid, aandacht, mentale reactiesnelheid. Vergelijking met topiramaat zie 4.7 Vergelijking met lamotrigine Zie 4.5 Vergelijken met fenytoïne zie Error! Reference source not found. Stopzetten valproïnezuur. In twee studies werden de cognitieve effecten bekeken van het stopzetten van VPA bij epilepsie patiënten die al meer dan twee jaar aanvalsvrij waren. De eerste stelde vast dat de cognitieve functies op verschillende testen sterk verbeterd was. Dit vooral op testen die complexe reacties meten (32). Bij stopzetten van VPA verbeterden de scores op de testen van immediate recall significant, dit t.o.v. de groep die niet gestopt waren (31). 11

4.3. Carbamazepine Vergelijken met placebo In 3 gerandomiseerde PBO gecontroleerde studies met patiënten met partiële epilepsie verbeterde de cognitie na stopzetting van CBZ. Dit op de vlakken motorische snelheid, complexe reacties en geheugen (29, 31, 32). In een dubbelblinde gecontroleerde, gerandomiseerde, gekruiste studie met 10 gezonde vrijwilligers waar getest werd op aandacht en reactiesnelheid, reageerden CBZ gebruikers trager dan de PBO gebruikers (33).. 12

4.4. Gabapentine Vergelijken met placebo Van de 5 studies die gabapentine (GBP) niet met een andere AED vergeleken, onderzochten 4 (34-37) het verschil met placebo en één (38) met baseline. De 4 placebo gecontroleerde studies rapporteerden geen verschil tussen de uitkomsten van de cognitieve testen van de proefpersonen op placebo of GBP. Dit zowel voor de studies met vrijwilligers als voor studies met epilepsie patiënten. Hoewel in de meeste placebo-gecontroleerde studies de uitkomsten van de cognitieve testen verbeterd zijn, werd deze trend nergens statistisch en al zeker niet klinisch significant vastgesteld. Mortimore (37) berichtte wel dat er statistisch significante verbetering was op de stroop test, maar de auteur zelf wijdt dit aan een type I fout. Dit omdat gezien het aantal variabelen en het significantieniveau, de kans dat 1 uitkomst significant verschilt groot is. De studie die de cognitie voor en na therapie met GBP vergeleek (38), rapporteerde een achteruitgang op 4 van de 15 variabelen van de cognitieve testen. In het bijzonder testen voor aandacht en cognitieve snelheid. Aangezien hier sprake kan zijn van informatiebias doordat geen gebruik gemaakt werd van PBO, zal de bewijskracht van deze studie lager zijn dan de PBO gecontroleerde. Daarom wordt aangenomen dat GBP geen negatieve effecten heeft op de cognitie. Eén studie vergeleek de stemming na GBP therapie t.o.v. placebo. In deze grote studie door Dodrill et al (34) scoorden patiënten met partiële epilepsie die GBP namen beter dan zij die placebo namen op testen van stemming. Dit op onderdelen van de POMS test en de WPPSI (Wechsler Preschool and a of Intelligence). Meer bepaald de totale stemming en het psychosociaal aanpassingsvermogen. Mortimore (37) onderzocht als enige het effect op de kwaliteit van leven. Deze was bij patiënten met chronisch epilepsie niet veranderd door het nemen van GBP toegevoegd t.o.v. basis therapie continueren.. Vergelijken met carbamazepine Twee gerandomiseerde gecontroleerde studies vergelijken GBP met CBZ bij gezonde vrijwilligers (38, 39). Beiden rapporteren betere uitkomsten van cognitie bij de proefpersonen op GBP dan op CBZ. In de studie van Meador et al (38) scoort GBP op 8 van de 31 variabelen van de cognitieve testen beter dan CBZ en CBZ scoorde in geen enkele variabele beter dan GBP. GBP scoorde beter op de volgende testen: VSAT (Visual Search and Attention Test), CRT (Choice Reaction Test), paragrahps, stroop en POMS (vigor). Dus de domeinen aandacht, cognitieve en motorische snelheid, geheugen, stemming. Dit terwijl Salinsky et al (39) snellere visuele reacties en minder depressieve stemming bij GBP gebruik aantoont. Dit door verschillen in de visual reaction time, POMS (depressie). 13

Vergelijken met topiramaat. Twee studies vergelijken GBP met TPM (35, 40). GBP scoorde beter op de cognitieve testen dan TPM. Hierop wordt verder gegaan bij TPM 4.7. Vergelijken met lamotrigine (LTG) Zie 4.5 Dosiseffecten. Slechts één artikel bestudeerde de verschillen in cognitie bij het laten variëren van de dosissen. De effecten van GBP op aanpassing en stemming zijn duidelijker zichtbaar bij kleine dosissen dan bij grotere dosissen. Een reden hiervoor is nog niet gevonden (34). 14

4.5. Lamotrigine Vergelijken met placebo Slechts één studie vergeleek LTG met placebo (41). Dit was een gerandomiseerde dubbelblinde parallellegroep studie bij gezonde vrijwilligers. Daarin scoorde LTG beter dan placebo in 3 van de 4 testen die reactiesnelheid maten. Uit zelfrapportage van hun stemming bleek nog dat de proefpersonen die LTG namen zich meer op hun gemak voelden vergeleken met de proefpersonen in de placebo groep. Uit een prospectieve, observationele studie, die de stemming van gebruikers van LTG meet in een natuurlijke setting, komt deze verbeterde stemming ook naar voren. Vergelijken met carbamazepine. Voor de vergelijking van CBZ en LTG zijn twee studies gevonden. Zo is er een dubbelblinde, gerandomiseerde interventionele studie met gezonde vrijwilligers aan wie LTG of CBZ in monotherapie werd gegeven. LTG monotherapie gaf betere cognitieve snelheid, geheugen, grafomotorisch codering, minder neurotoxische symptomen, minder sedatie, betere eigen perceptie van cognitie en kwaliteit van leven (QoL) (42). Recent is een prospectieve gerandomiseerde studie verschenen (43) waarin de cognitieve effecten onderzocht werden bij patiënten met net ontdekte of onbehandelde epilepsie. Daaruit bleek dat de patiënten uit de LTG arm beter scoorden op fonologische vlotheid en de weerstand tegen cognitieve interferentie (Stroop) dan de patiënten op CBZ. Vergelijken met gabapentine. Eén gerandomiseerde studie vergeleek de cognitieve effecten van GBP met LTG bij gezonde vrijwilligers. Hierbij werden geen significante verschillen gevonden tussen GBP en LTG wanneer werd getest op psychomotorische snelheid, aandacht, concentratie, geheugen, taal en stemming (40). Vergelijken met valproïnezuur LTG is op simpele tests voor reactiesnelheid significant sneller dan VPA. Dit in een gerandomiseerde dubbelblinde studie met gezonde vrijwilligers. Bovendien bleken de vrijwilligers zich ook meer op hun gemak te voelen dan de proefpersonen op VPA (41). Vergelijken met topiramaat LTG wordt in studies vaak vergeleken met TPM. De resultaten daarvan worden besproken in het deel 4.7. 15

4.6. Oxcarbazepine Over de cognitieve effecten van oxcarbazepine zijn slechts 3 artikels gevonden. In alle 3 de gevallen betreft het studies waarbij een klein aantal gezonde vrijwilligers over korte perioden OXC of een ander AED moeten innemen. Vergelijken met placebo In de eerste studie (33) werden resultaten op de stroop test en reaction time test vergeleken bij proefpersonen op OXC, LEV, CBZ en PBO. Hier werden echter enkel verschillen met baseline gemeten en niet t.o.v. PBO. Wel werd een algemene verbetering gezien van de aandachtspan over de groepen AED s heen, deze was echter niet groot genoeg om statistisch significant te zijn. De studiepopulatie is echter klein, dus is de kans op type II fout groot. Vergelijken me fenytoïne De twee andere studies vergeleken OXC met PHT (17, 44). Noch het 1 jaar durende gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met nieuw gediagnosticeerde epilepsiepatiënten (44), noch het gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met gezonde vrijwilligers (17) kon een significant cognitief verschil vinden op basis van neuropsychologische testen. Deze testen maten motorische snelheid, geheugen, reactietijd, aandacht en stemming. Daarentegen is wel een significant verschil gevonden in de stemming (vigor).in de studie van Salinsky et al (17). Deelnemers die OXC innamen, gaven een betere stemming aan dan de deelnemers die PHT innamen. Hier zijn echter veel variabelen onderzocht en het significantie niveau hoog, dus de kans op een type I fout is wederom reëel. In de studie door Salinsky et al (17) werden de cognitieve effecten bij de proefpersonen die OXC namen ook vergeleken met een controlegroep die de testen tweemaal hadden uitgevoerd om het oefeneffect er uit te halen. Dit leverde significante verschillen op in meerdere domeinen. Proefpersonen op OXC scoorden slechter op finger tapping, stroop reading words, Selective Reminding Test (SRT), extended visual reaction time, auditory reaction time, delayed story recall, POMS (confusion) en alle testen van de Portland Neurotoxicity Scale (PNS). Dus op de domeinen geheugen, psychomotoriek en stemming. 16

4.7. Topiramaat In de eerste algemene studies die peilden naar de effecten en bijwerkingen van TPM door zelfevaluatie werden een aantal cognitieve bijwerkingen geconstateerd. De patiënten rapporteerden cognitieve bijwerkingen in de domeinen aandacht en geheugen (45, 46). In een latere placebo gecontroleerde studie (47), was TPM in 4 variabelen van de neuropsychologische testen slechter dan placebo, maar hier werd niet gespecifieerd om welke testen het dan ging. Salinsky et al. (35) vermelden in hun placebo gecontroleerde studie wel welke specifieke testen zij gebruikt hebben. Namelijk story recall, digit symbol en COWA (Controlled Oral Word Association). Hier zijn dus de domeinen geheugen, concentratie, motorische snelheid en verbale vlotheid gestoord. Wanneer de cognitie werd vergeleken bij patiënten met partiële epilepsie voor en na gebruik van TPM, scoorden de proefpersonen slechter op tests met betrekking tot geheugen(48, 49), verbale vlotheid (35, 49) en taalbegrip (49). Bij een gelijkaardige studie met gezonde vrijwilligers werden in dezelfde domeinen negatieve cognitieve effecten gevonden (40). Vergelijken met valproïnezuur. Twee gerandomiseerde dubbel blinde studies vergeleken de cognitieve effecten van VPA met TPM bij in totaal 158 patiënten met partiële epilepsie (47, 48). Telkens werd VPA en TPM als toevoeging aan CBZ monotherapie gegeven. Beiden rapporteerden significante verschillen op cognitieve testen na gebruik van VPA ten opzichte van TPM. Deze waren de immediate recall van RAVLT (Rey Auditary Verbal learning Test (48), COWA, en SDMT (47). Dit zou kunnen wijzen op achteruitgang van het geheugen, concentratie, motorische snelheid en verbale vlotheid. De auteurs zelf betwijfelden echter respectievelijk de statistische en klinische relevantie. Daarbij dient ook opgemerkt te worden dat in beide studies meer patiënten in de TPM-groep de medicatie stopzetten door bijwerkingen dan in de VPA-groep (47, 48). TPM werd dus minder goed verdragen. 17

Vergelijken met gabapentine. Twee artikels onderzochten de cognitieve verschillen tussen gezonde vrijwilligers na gebruik van TPM en GBP. Beiden rapporteerden verschillen bij meerdere testen. Enkel voor de COWA test is er een overeenkomst tussen beiden studies. Zowel bij (35) als bij (40) scoorden de proefpersonen die GBP namen beter op de COWA test dan de proefpersonen op TPM. In de studie van Salinsky et al (35) scoorden de GBP proefpersonen ook beter op digit symbol, story recall en selective reminding. Dus op mentale en motorische snelheid en geheugen. De resultaten van deze testen bereikten geen significante verschillen tussen de AED s in (40). In deze studie scoorden de proefpersonen die TPM namen wel significant lager voor de VSAT en SDMT dan de proefpersonen op GBP. Dit zou dus kunnen wijzen op verminderde aandacht en algemeen mindere cognitieve functie. Het verschil in deze testen zou kunnen verklaard worden doordat de studie van Martin et al (40) slechts 17 proefpersonen bevat. Hierdoor zullen type II fouten, vals negatieven, vaker voorkomen De twee testen die in deze studie significant verschillend zijn tussen TPM en GPB worden niet in de eerste studie gebruikt. Vergelijken met lamotrigine. Gebruik van TPM door gezonde vrijwilligers lijkt slechtere verbale vlotheid (40, 50) als cognitieve bijwerking te hebben in dubbelblinde gerandomiseerde studies. Gezonde vrijwilligers die TPM namen scoorden namelijk slechter op COWA en semantic category naming (40). In de studie van Meador et al (50) bleken de vrijwilligers die TPM namen ook vaker te maken te hebben met een gebrekkig geheugen, verminderde verbale vlotheid en vertraagde psychomotoriek dan de patiënten op LTG. Ook epilepsiepatiënten scoorden slechter op de COWA test in een dubbelblinde, gerandomiseerde add-on studie. Bijkomend scoorden zij slechter op de SDMT (Symbol Digit Modalities Test) en de stroop test. Dit dus op de domeinen verbale vlotheid, aandacht en executieve functies. Vergelijken met levetiracetam TPM werd vaker stopgezet dan LEV in een lange termijn observationele studie bij epilepsiepatiënten die één van beide AED s kregen. In beide groepen werd de therapie even vaak stopgezet wegens onvoldoende effectiviteit. De groep die TPM nam, stopte vaker door bijwerkingen dan de groep op LEV. De meest zelf-gerapporteerde bijwerking voor TPM was vertraagde mentale snelheid, terwijl dit voor LEV vooral stemmingsproblemen waren (51). Deze resultaten zijn bekomen door zelfevaluatie van de deelnemers. 18

Beïnvloedende factoren Bepaalde factoren zullen een invloed hebben op de cognitieve effecten van TPM. Zo zal TPM monotherapie minder cognitieve bijwerkingen geven dan wanneer TPM toegediend wordt als deel van polytherapie (47). Bepaalde AED s hebben dus een multiplicatief effect op de cognitieve bijwerkingen van TPM. Zo heeft TPM significant meer bijwerkingen als het samen met VPA wordt gegeven dan als het met andere wordt gegeven. Daarnaast zijn ook titratiesnelheid en startdosis factoren die de cognitieve bijwerking van TPM beïnvloeden. Zowel snellere titratie als hogere startdosis zorgen voor meer cognitieve bijwerkingen (40, 48). Op subjectieve factoren scoort TPM niet zo slecht als verwacht zou worden van de objectieve cognitieve effecten. Zo rapporteren proefpersonen die TPM gebruiken niet meer subjectieve klachten dan proefpersonen die GBP gebruiken (35). Dit terwijl TPM aanleiding geeft tot veel meer objectieve cognitieve klachten. In een andere studie (52) verbeterde de cognitie significant na stopzetten van TPM, dit zonder dat de patiënten daarvoor cognitieve klachten gerapporteerd hadden. Een mogelijke reden voor deze discrepantie zou kunnen zijn dat de objectieve cognitieve verschillen wel statistisch significant maar zo klein zijn dat ze niet klinisch significant zijn. In hun artikel (35)opperen Salinsky et al dat de verklaring kan gevonden worden bij een verminderde awareness door gebruik van TPM. Hiermee bedoelen ze dat bij gebruik van TPM, patiënten zich minder bewust zijn van hun cognitieve dysfunctie dan een referentiepopulatie. Stopzetten medicatie. In een prospectieve cohortestudie waarbij het grootste deel op TPM als deel van polytherapie en niet op TPM monotherapie stond, is aangetoond dat de reden tot stopzetten van de behandeling vaker kwam door cognitieve bijwerkingen (vooral psychomotorische vertraging) dan gebrek aan effectiviteit. Desalniettemin zijn de cognitieve bijwerkingen niet altijd een reden tot stopzetting. Zo hadden 41% van de ondervraagden cognitieve bijwerking maar slechts 5% gaven die bijwerkingen als enige reden op voor de stopzetting (53). Dit kan waarschijnlijk ook verklaard worden door verminderd awareness van cognitieve dysfunctie bij TPM gebruik. 19

4.8. Levetiracetam Vergelijken met placebo/ baseline In 2 artikels wordt LEV vergeleken met placebo. Beiden rapporteren verbetering op stroop test (33, 54). Dit zowel bij 10 gezonde vrijwilligers in de dubbelblinde gekruiste studie van Mecarelli (33) als bij patiënten met refractaire partiële epilepsie in de dubbelblinde toevoegingsstudie van Zhou et al (54). Die laatste vond op korte termijn verbetering van aandacht en geheugen, op lange termijn snellere en flexibelere verbale gedachtenprocessen In de 5 studies die LEV toevoegen aan de therapie bij patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie en dan de cognitie vergelijken met de cognitie voor de toevoeging, zijn geen negatieve cognitieve effecten vastgesteld (51, 55-59). Wel zijn in de studies met de grootste populaties en langste duur, positieve effecten gerapporteerd. Zo heeft LEV mogelijks een positieve invloed op korte termijn geheugen (57), prospectief en werkgeheugen (55), aandacht (51, 55, 56, 59), verbale vlotheid (55, 59) en motorische snelheid (59). Helmstaeder heeft het over een onspecifiek activerend effect van LEV op cognitie (10). Verschillen in soorten testen en duur van de opvolging hebben waarschijnlijk bijgedragen tot de verschillende soorten mogelijke effecten op cognitie. Dit zou kunnen uitgelegd worden door vermindering van de aanvallen door AED t.o.v. de baseline maar uit meerdere studies blijkt dat de cognitieve effecten van LEV onafhankelijk zijn van aanvalscontrole (10, 57, 59) Vergelijken met carbamazepine In een kleine gerandomiseerde studie op gezonde vrijwilligers, scoorde LEV beter dan CBZ in de stroop test, aandachttesten en op subjectieve metingen van onder andere de stemming (56). Vergelijken met pregabaline Met PGB zijn in een prospectieve, niet gerandomiseerde vergelijkende studie op korte termijn geen significante verschillen gevonden op neuropsychologische testen van geheugen en executieve functies bij 20 patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie (60). Vergelijken met lamotrigine In de enige, gerandomiseerde dubbelblinde parallellegroep, studie die LEV met LTG vergeleek (61), werd getest op stemming. Patiënten met partiële epilepsie die LTG toegevoegd kregen aan hun behandeling evalueerden hun stemming positiever dan de patiënten die LEV toegevoegd kregen. Vergelijken met oxcarbazepine In een dubbelblinde gerandomiseerde studie met 10 gezonde vrijwilligers kon geen verschil aangetoond worden met OXC (33). 20

4.9. Tiagabine Voor dit AED zijn 7 studies gevonden. Daarvan waren 2 studies placebogecontroleerd (62, 63). In deze onderzoeken werden geen significante cognitieve effecten gevonden die niet aan kans konden worden toegeschreven. In beide studies betrof het patiënten met moeilijk controleerbare partiële epilepsie. Drie andere studies vergelijken de scores op neuropsychologische testen na behandeling met TGB met de scores voor de behandeling (49, 64, 65). In een studie zonder controlegroep die baseline vergelijkt met TGB monotherapie bij patiënten met moeilijk behandelbare partiële epilepsie (64) zijn er positieve cognitieve effecten op de stroop, pegboard preferred hand en COWA testen. Dus vooral een verbetering van aandachtspan, fijnmotoriek, verbale vlotheid. Na behandeling met TGB scoorden patiënten echter lager op het vigor deel van de POMS test dan voor de behandeling. Beide andere studies die vergelijken met baseline, vinden geen cognitieve effecten na behandeling met TGB. De proefpersonen zijn patiënten met partiële epilepsie in (49) en nieuw gediagnosticeerde epilepsie patiënten (65). De studies kunnen geen verband aantonen tussen het verminderen van de hoeveelheid aanvallen en een verbetering van de cognitie. De reden hiervoor wordt gezocht bij het feit dat hoewel de aanvallen in aantal verminderd waren voor een groot deel van de patiënten, slechts enkelen compleet aanvalsvrij werden. Vergelijken met carbamazepine In totaal vergeleken 2 van de gevonden studies TGB en CBZ. In een eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin toevoeging van TGB aan de behandeling van patiënten met partiële epilepsie werd vergeleken met toevoeging van PHT en CBZ (26), werden significante verschillen gevonden voor de COWA en digit cancellation testen. Dit zou kunnen wijzen op betere verbale vlotheid en motorische snelheid voor patiënten die TGB t.o.v. diegenen die CBZ gebruiken. Deze resultaten konden echter doordat gebruikt gemaakt werd van vele variabelen helemaal aan kans worden geweten. De conclusie was bijgevolg dat TGB en CBZ als toevoeging aan een onderhoudsbehandeling met andere AED s tot dezelfde cognitieve prestaties leiden. In een metaanalyse van twee studies die de TGB en CBZ in monotherapie vergeleken bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (65), kon geen significant verschil aangetoond worden in het verschil in scores van baseline tot na behandeling. Dit voor studies op geheugen, aandacht, mentale reactiesnelheid. 21

4.10. Pregabaline Slechts 3 artikels voldeden aan de inclusiecriteria van onze zoekopdracht naar de cognitieve effecten van PGB. Vergelijken met placebo Twee hiervan zijn placebo gecontroleerde studies waarin gezonde vrijwilligers PGB gebruiken voor een bepaalde tijd. Salinsky et al (66) namen cognitieve testen af die peilden naar geheugen, reactie snelheid, aandacht en stemming. De proefpersonen die PGB gebruikten, scoorden daarbij significant beter op story recall, stroop reading words en visual reaction time-complex dan de proefpersonen die PBO gebruikten. Deze testen meten specifiek op geheugen, aandacht en visuele reactiesnelheid. In de studie van Hindmarch et al (67) werd een andere testbatterij gebruikt maar ook die peilt naar geheugen, reactiesnelheid, aandacht en stemming. In deze studie scoren de proefpersonen die PGB gebruiken significant slechter op de compensatory tracking test dan de vrijwilligers die PBO gebruiken. Deze test meet primair aandacht maar werkgeheugen is ook cruciaal bij de uitvoering van de test. Aandacht en geheugen zouden dus gestoord kunnen zijn bij gebruik van PGB. Vergelijken met levetiracetam De derde studie (60) maakt de vergelijking bij patiënten met medisch refractaire epilepsie die LEV of PGB gebruiken. Zie 4.8 22

4.11. Vigabatrine In totaal werden 7 studies gevonden. Daarvan zijn 6 PBO gecontroleerd. De andere (68) vergelijkt met CBZ. Van de PBO gecontroleerde is er één (69) waarvoor als proefpersonen gezonde vrijwilligers gekozen zijn. In de andere 5 gerandomiseerde dubbelblinde PBO gecontroleerde studies zijn de proefpersonen patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie die VGB als toevoeging bij hun basistherapie krijgen. Vergelijken met placebo In twee dubbelblinde parallellegroep studies rapporteerden Dodrill et al (70, 71) significante verschillen tussen de neuropsychologische testuitkomsten van in totaal meer dan 300 patiënten met partiële epilepsie, maar weten dit aan toeval. In de dubbelblinde parallellegroep studie van Grunewald et al (72) werden significant slechtere uitkomsten gevonden bij de 54 proefpersonen die VGB toegevoegd kregen t.o.v. diegenen die PBO innamen. Dit op de finger tapping test, die motorische snelheid meet en de design learning task, die het visueel geheugen test. Provinciali et al (73) rapporteerden verbeteringen op 2 testen bij 40 proefpersonen die VGB namen t.o.v. de controlegroep. Deze 2 testen zijn de trail making test B en de bell test ze peilen naar alternerende aandacht en neglect. De auteurs weten deze bevindingen aan het vloer effect waarbij al uitgegaan wordt van lagere resultaten voor VGB en waar dus meer winst mogelijk is. Een andere mogelijke reden is een aanleereffect door de tests meerdere keren uit te voeren. In een cross-over studie met 21 patiënten zijn geen significante verschillen gevonden op testen van geheugen en psychomotore snelheid tussen de VGB en PBO fase (74). Het niet PBO gecontroleerde lange termijn deel van de studie toonde mogelijke verbetering van cognitie. De twee weken durende dubbelblinde gekruiste studie met 10 gezonde vrijwilligers (69) rapporteerde een significant verschil in de PASAT score wanneer de proefpersonen VGB gebruikten t.o.v. wanneer ze op PBO stonden. De PASAT score meet in hoeverre informatie verwerkt kan worden en doet een sterk beroep op aandachtsfuncties en werkgeheugen. Vergelijken met CBZ Een open label gerandomiseerd onderzoek (68), dat de neuropsychologische effecten van VGB vergeleek met die van CBZ epilepsiepatiënten, vond een significant betere uitkomst op geheugentaken voor VGB dan CBZ. Uit experimenteel onderzoek bleek dat VGB mogelijks een neuroprotectief effect heeft op structuren in de hippocampus. 23

4.12. Schematische voorstellingen 4.12.1. Tabel 1 Deze tabel toont per AED AED/placebo koppel de domeinen/ vaardigheden van het neuropsychologische functioneren waartussen een verschil kon aangetoond worden in meerdere (>2) studies PHT CBZ VPA RELATIEVE EFFECTEN VAN AED ONDERLING EN MET PBO PBO PHT CBZ VPA GBP TPM LTG LEV VGB PGB TGB OXC MS Aa CS G MS G CS MS n.s. GBP n.s. n.o. TPM VV MS n.s. A MS n.o. n.o. n.o. A VV LTG A n.o. A A n.s. VV A LEV G n.o. Aa n.o. n.o. n.o. S VGB G n.o. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s. PGB G n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s. n.o. TGB n.s. n.s. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. OXC n.s. n.s. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s. n.o. n.o. n.o. AED rij scoort t.o.v AED kolom beter ( ) of slechter ( ) op het domein MS: psychomotorische snelheid; S: stemming ; Aa: aandacht ; VV: verbale vlotheid ; CS: cognitieve snelheid; G: geheugen; A: cognitief beter op meerdere domeinen, geen enkel daarvan op meerdere studies bevestigd; n.s.: in geen studie significante verschillen gevonden die niet verklaard konden worden door studieopstelling of kans ; n.o.: cognitieve verschillen zijn niet onderzocht in de gevonden studies Tabel 1: relatieve effecten van AED s t.o.v. elkaar en placebo 4.12.2. Figuur 1 Ter verduideling van de relatieve effecten t.o.v. elkaar is een schema gemaakt. Dit is ingevoegd bij hoofdstuk 5.2.2 om daar een overzicht te kunnen aanbieden. 24