Javiér Sijen Janine Sinke Griepepidemie Modelleren B Om de uitbraak van een epidemie te voorspellen, wordt de verspreiding van een griepvirus gemodelleerd. Hierbij wordt zowel een detailbenadering als en overzichtsbenadering gehanteerd. 15-11-2013
Inhoud 1. Introductie... 2 2. Reproductiegetal... 2 3. Doel... 2 4. Model 1: Rooster met individuen... 3 Opbouw... 3 Simulatie... 3 Kansen... 5 Variatie... 6 Beperkingen... 6 5. Model 2: Graaf met populaties... 6 Voorstel... 6 Beperkingen... 8 6. Vervolg... 8 1
1. Introductie Jaarlijks krijgt ongeveer 10-15% van de mensen over de hele wereld te maken met het griepvirus en tijdens een grote epidemie kan dit oplopen tot 50%. Deze griep, niet te verwarren met een normale verkoudheid, wordt veroorzaakt door het influenzavirus. Het gaat om een acute luchtweginfectie, met als symptomen: koorts, koude rillingen, hoofdpijn, spierpijn en een droge hoest. Wat betreft duur en besmettelijke periode van de griep wordt in de literatuur verschillend gesproken. Soms wordt geschreven over drie tot vijf dagen vanaf begin van de symptomen i, soms ook van één dag voor begin van de symptomen tot en met vijf dagen erna ii. In dit onderzoek wordt de verspreiding van een virus gemodelleerd waarbij een epidemie van het virus nader wordt bekeken. In dit onderzoek is er sprake van een epidemie wanneer minstens 50% van de populatie besmet is geraakt door het virus. Het reproductiegetal, R 0, is kenmerkend voor een bepaald virus en geeft een indicatie of er al dan niet een epidemie zal uitbreken. In dit verslag wordt eerst het reproductiegetal uitgelegd, dat zal helpen bij het analyseren van ons model. Vervolgens wordt het doel van dit onderzoek beschreven. Daarna zal één model en een voorstel voor een ander model worden uitgelegd. Deze modellen dienen samen één model te vormen, zodanig dat de doelstellingen bereikt worden. Bij elk model wordt een analyse gegeven en een beschrijving van de beperkingen. Tot slot wordt beschreven op welke manier (een uitbreiding van) model 1 en model 2 in samenhang worden gebruikt het onderzoek voort te zetten. 2. Reproductiegetal Een directe graadmeter voor de kans op een epidemie is het reproductiegetal R 0. Dit wordt gedefinieerd door het verwacht aantal contacten dat een willekeurig geïnfecteerd persoon in het model besmet met het heersende virus: (1) Hierbij stelt p i de kans voor waarmee een willekeurig geïnfecteerd persoon in het model i contacten besmet met het virus. De kansverdeling van het aantal buren dat een persoon infecteert, kan afgeleid worden uit een simulatie van de verspreiding van het virus. Voor elk geïnfecteerd persoon wordt dan bijgehouden hoeveel personen deze besmet. Wanneer R 0 kleiner is dan 1, zal het virus verdwijnen uit de populatie, maar wanneer dit groter is dan 1, kan ze uitgroeien tot een epidemie. 3. Doel In dit onderzoek wordt een model geconstrueerd dat de verspreiding van een virus over een netwerk van eindige populaties, afhankelijk van de tijd, kan voorspellen. Binnen de populaties hebben inwoners een aantal contacten, aan wie deze het virus kunnen doorgeven. Bij het maken van het model worden enkele vragen over de verspreiding van het virus in het oog gehouden: 1. Hoe zal het virus tussen de inwoners van de populaties verspreid worden? 2. Hoeveel dagen duurt het voordat het virus uitgewoed is? 3. Wat is het reproductiegetal van het virus? 4. Welk effect heeft vaccinatie op de verspreiding van het virus? 2
De eerste vraag is van belang om de verspreiding van het virus binnen en tussen populaties te modelleren. Een eenvoudig model wordt gebruikt om een benadering te geven van de kans dat een enkele inwoner wordt geïnfecteerd gegeven deze een aantal geïnfecteerde contacten bezit. Wanneer de derde vraag is beantwoord kan ook een uitspraak gedaan worden over de kans of er een epidemie zal uitbreken ten gevolge van een bepaald virus. Daarna kan een virus met bekende R 0 worden gefit aan het model: de modelparameters worden zodanig gevarieerd dat het tijdsverloop van het virus en het reproductiegetal R 0 het best overeenkomen met de werkelijkheid. In deze situatie is de verspreiding van het virus gesimuleerd. Vervolgens kan de invloed van enkele modelparameters worden onderzocht en ook aan het nieuw ontstane virus kan een waarde voor R 0 toegekend worden. Tot nu toe is aan twee verschillende modellen gewerkt, waarvan de eerste een detailbenadering hanteert binnen een enkele populatie en de tweede een overzichtsbenadering van meerdere populaties. Het doel daarvan is om zowel de grove als de fijne lijnen in het proces van het ontstaan van een epidemie in het oog te houden. In het ideale geval zullen uit het gedetailleerde model benaderingen gevalideerd kunnen worden om deze in het overzichtsmodel toe te passen. 4. Model 1: Rooster met individuen Opbouw In dit model wordt een populatie beschouwd als verzameling individuen in een rooster. Elk individu heeft een vaste positie en één van de condities vatbaar, geïnfecteerd of immuun. Initieel zijn alle individuen vatbaar. De griep begint wanneer één persoon wordt geïnfecteerd. Deze persoon is een aantal dagen (of: tijdseenheden) n ziek en in deze periode besmettelijk voor zijn buren. In geval van een 2-dimensionaal rooster gaat het om acht buren. Na n dagen herstelt de persoon en wordt hij immuun: hij kan niet meer ziek worden. De buren daarentegen zijn in de n dagen met kans p geïnfecteerd en de geïnfecteerde personen zijn op hun beurt ook weer besmettelijk voor hun buren. Simulatie Het proces van geïnfecteerd worden, buren besmetten en weer immuun worden wordt gesimuleerd. Hierbij wordt het aantal vatbare, geïnfecteerde en immune personen in de loop van de tijd bijgehouden. Wanneer de griep is uitgewoed en geen enkel individu in het rooster nog de conditie geïnfecteerd draagt, wordt bepaald of sprake is geweest van een epidemie of niet. Uiteraard is de kans dat dit gebeurt afhankelijk van de parameters aantal dagen ziek (n) en de besmettingskans (p) van het model. In figuur 1 is een visualisatie van een simulatie van het model te zien. 3
A B C D Figuur 1: Het proces van geïnfecteerd worden (A), buren besmetten (B, C) en weer immuun worden (D), wordt gesimuleerd. In groen de vatbare individuen, in rood de geïnfecteerde en in geel de weer herstelde individuen. Na een simulatie kan het verloop van de aantallen vatbare/geïnfecteerde en immune personen worden geplot (zie figuur 2). Figuur 2: Overzicht van het aantal vatbare, geïnfecteerde en immune personen in een rooster van 21 bij 21 in de loop van de tijd. 4
immuniteitsfractie fractie ziek geweestl Een Monte Carlo simulatie kan worden uitgevoerd om enkele eigenschappen van het virus (met bijbehorende parameters n, p) te bepalen. Voor verschillende waardes voor n en p is er Monte Carlo simulaties uitgevoerd. De resultaten van de Monte Carlo simulatie staan in tabel 1 en figuur 3. Besmettingskans (p) Besmettelijke periode (n) Aantal immuun Standaard afwijking Aantal immuun Fractie Duur griep (dagen) 0,08 3 9 11 0,02 7 4 63 65 0,14 28 5 262 117 0,59 64 6 374 88 0,85 65 0,09 3 15 18 0,03 10 4 129 105 0,29 39 5 322 125 0,73 58 6 409 42 0,93 59 0,1 3 22 28 0,05 12 4 216 118 0,49 48 5 380 80 0,86 54 6 417 53 0,94 52 Tabel 1: (Gemiddelde) resultaten van Monte Carlo Simulatie van Model 1 in een populatie van 440 personen. De simulatie is 1000 keer uitgevoerd. Het aantal mensen dat ziek wordt en de duur van de griep zijn afhankelijk van de besmettingskans en de besmettelijke periode. immuniteitsfractie vs. besmettelijke periode immuniteitsfractie vs. besmettingskans 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 2 4 6 8 besmettelijke periode (n) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 0,05 0,1 0,15 besmettingskans p Figuur 3: Een voorbeeld van de gegevens uit tabel 1 grafisch weergegeven. Het deel van de populatie dat ooit ziek wordt, neemt toe met de besmettelijke periode (A) en de besmettingskans (B). Kansen Om inzicht te krijgen in wat er gebeurt in één tijdstap van de simulatie, moet gekeken worden naar de kans dat een willekeurig individu geïnfecteerd raakt. Neem een individu in het rooster en noem deze A. Nu heeft A acht buren, waarvan er k geïnfecteerd en dus besmettelijk zijn. Voor elk van deze k personen is de kans p dat A geïnfecteerd raakt. Voor de kans dat A niet geïnfecteerd wordt geldt: ( ( )) ( ) (2) Dientengevolge geldt voor de kans dat A wel geïnfecteerd wordt: ( ( )) ( ) (3) Voor alle andere individuen in het rooster en voor elke andere tijdstap gaat dit evenzo, echter, het aantal besmette buren is telkens anders. 5
Variatie Zoals te zien in tabel 1 is de standaardafwijking van het aantal immune personen groot, met een maximum bij p = 0,9 en n = 5 dagen. De kans bestaat immers dat de eerste persoon met griep de griep niet verspreidt. Wanneer deze dit echter wel doet, breekt vrijwel altijd een epidemie uit. Waarden groter dan 1, maar afwijkend van de verwachtingswaarde in geval een epidemie, zijn dus zeldzaam. Beperkingen Merk op dat het hierbij gaat om een zeer gedetailleerd model, waarbij twee fundamentele aannames zijn gedaan. Allereerst is aangenomen dat de verspreiding van het virus begint bij één persoon. Ook is aangenomen dat elk individu exact evenveel contacten heeft en zich op een vaste positie bevindt: in een tijdstap heeft elke persoon contact met de opgelegde acht buren in het rooster (hoewel dit aan de randen afwijkt), maar dus niet met andere personen. Door deze aanname verspreidt het virus zich sterk concentrisch en kunnen de geïnfecteerde personen binnen een populatie niet eerlijk verdeeld verondersteld worden. Het gevolg is dat het aantal besmetbare personen per individu verschilt. 5. Model 2: Graaf met populaties Voorstel Dit model simuleert de verspreiding van een virus op een netwerk van populaties. De populaties in dit netwerk zijn op een bepaalde manier aan elkaar verbonden. In figuur 4 is een netwerk te zien van populaties A, B en C. In het model is het mogelijk om het virus tussen populaties te verspreiden, gebruikmakend van de verbindingen tussen de populaties. Aan elke verbinding wordt een bepaalde waarde C toegekend, die een maat is voor de afstand tussen de twee populaties, of algemener: de moeite die het kost om het virus van de ene populatie naar de andere populatie te verspreiden. Figuur 4: Een voorbeeld van een netwerk van populaties. Populaties A, B en C zijn op een bepaalde manier met elkaar verbonden. De verbindingen hebben een waarde C die de afstand tussen de populaties representeert. Binnen een populatie bezitten de personen een bepaald aantal contacten (dat bijvoorbeeld afhangt van de populatiedichtheid). De inwoners worden onderverdeeld in vier categorieën: vatbaar (S), geïnfecteerd (I), hersteld (R) en gestorven (P) (zie figuur 5). Het aantal inwoners in de categorieën, afhankelijk van de tijd, geeft de verspreiding van het virus weer. Een typisch verloop is te zien in figuur 6. Verder zijn inwoners in categorie I onderverdeeld in vier subcategorieën: niet-besmettelijke geïnfecteerden zonder symptomen (I a ), besmettelijke geïnfecteerden zonder symptomen (I b ), besmettelijke geïnfecteerden met symptomen (I c ) en niet-besmettelijke geïnfecteerden met symptomen (I d ). 6
Figuur 5: De vier verschillende categorieën waarin de personen in een enkele populatie worden onderverdeeld. Categorie I is onderverdeeld in vier subcategorieën. Figuur 6: Een typisch voorbeeld van de aantallen personen in de vier verschillende categorieën afhankelijk van de tijd. In het voorbeeld wordt de verspreiding van een dodelijk virus over een populatie van 1.000 inwoners gemodelleerd. Aanvankelijk bevindt de gehele populatie zich in categorie S. Het virus wordt geïnitieerd door een fractie van de populatie te infecteren, en dus over te brengen naar de categorie I (stap I). Afhankelijk van het aantal inwoners in categorie I en virusparameters worden inwoners van categorie S naar I verplaatst, in de loop van de tijd. Stap I wordt nader besproken in hoofdstuk 6. Wanneer een inwoner de categorie I betreedt, bevindt deze zich voor een bepaald tijdsinterval in subcategorie I a, waarna deze naar subcategorie I b wordt overgezet, enzovoorts. Wanneer een inwoner de subcategorie I d verlaat, is deze inwoner hersteld verklaard en wordt deze verplaatst naar de categorie R (stap II). De overdrachten binnen de categorie I en de overdracht van I naar R (stap II) zijn puur gebaseerd op tijd. Deze tijdsintervallen zijn kenmerkend voor bepaalde virussen. Wanneer een dodelijk virus over de populatie woedt, zullen inwoners in de categorie I per tijdstap met een bepaalde kans, afhankelijk van de virusparameters, worden overgezet van categorie I naar P (stap III). In dat geval is er sprake van sterfte binnen de populatie ten gevolge van het virus. 7
Beperkingen In dit model wordt ervan uitgegaan dat de eigenschappen van elk persoon in de populatie identiek zijn. In andere woorden: de populatie is gevuld met identieke personen die gemiddelde eigenschappen hebben. 6. Vervolg Het probleem in het tweede model is dat stap I afhangt van het aantal contacten dat een persoon heeft in de populatie en de besmettingskansen van de personen die zich in categorie I bevinden. Om deze stap zo realistisch mogelijk te modelleren wordt de kans onderzocht dat een persoon in een populatie, gegeven een aantal contacten, wordt geïnfecteerd door deze contacten. Deze kans kan als volgt benaderd worden: Neem een willekeurig persoon uit een eindige populatie. Noem deze persoon: persoon A. Persoon A heeft een stochastisch aantal contacten, normaal verdeeld met gemiddelde X. Van deze contacten is een bepaald deel besmettelijk. Nu wordt de aanname gedaan dat de fractie F van de contacten van persoon A die geïnfecteerd is gelijk is aan de fractie geïnfecteerden van de hele populatie. Gegeven is dat de fractie geïnfecteerden van de hele populatie bekend is. Het aantal besmettingen, N, van persoon B is nu binomiaal verdeeld: ( ) (4) Hierin is n het aantal geïnfecteerde contacten van persoon A en p de besmettingskans door elk van hen. Met genoemde aannames wordt de (gemiddelde) kans op k maal besmetting door buren: ( ) ( ) (5) De kans op 0 besmettingen wordt gegeven door: ( ) ( ) (6) Dus voor de kans dat persoon A minstens één keer wordt besmet door zijn contacten geldt: ( ) ( ) (7) Formule 7 is een benaderingsformule die kan worden toegepast in stap I van het tweede model om de overgang van categorie A naar I te modelleren, maar de validiteit van deze benadering moet nog wel getest worden. Hiervoor wordt het principe van model 1 gebruikt, waarbij elke persoon individueel wordt bekeken en waarbij de personen op een vaste locatie staan en een vast aantal contacten bevatten. Het huidige model 1 is te beperkt omdat er geen controle is over het aantal contacten dat een persoon bezit. Model 1 moet dusdanig worden aangepast dat er wel controle is over het (stochastisch) aantal contacten per persoon. Hiervoor zal het principe van het rooster losgelaten worden en zal overgegaan worden op een graaf van individuen. Met een aantal Monte Carlo simulaties kan daarna de validiteit van formule 7 worden getest onder verschillende omstandigheden. Wanneer formule 7 voldoet aan de nieuwe versie van model 1 kan de formule worden toegepast op model 2. Hierna zal model 2 verder worden uitgebreid om de gestelde vragen in hoofdstuk 3 te beantwoorden. 8
Bronvermelding: i Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg, Griep: veel gestelde vragen, bekeken op 14-11-13, http://www.nivel.nl/dossier/griep-veel-gestelde-vragen ii Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, kiesbeter, Griep en verkoudheid, bekeken op 14-11-13, http://www.kiesbeter.nl/algemeen/actueel/griep-en-verkoudheid/ 9