WERKPROTOCOL DHOPE-DCD Trial HPB Chirurg

WERKPROTOCOL DHOPE-DCD Trial HPB Chirurg Versie: 30 maart 2016 Medisch Ethische Toetsingscommissie UMCG: METc NL52011.042.15 Onderzoekers DHOPE-DCD Trial 1. Rianne van Rijn Arts-onderzoeker en transplantatiecoördinator Coördinator DHOPE-DCD Trial Aanspreekpunt Perfusie Leverteam 06-52724616 of r.van.rijn@umcg.nl 2. Iris de Jong MD student 06-10373363 of i.e.m.de.jong@umcg.nl 3. Yvonne de Vries Arts-onderzoeker en transplantatiecoördinator 06-36187727 Voorzitter Perfusie Leverteam Otto van Leeuwen 06-13857119 of obvanleeuwen@hotmail.com Voorzitter Leverteam Fien von Meijenfeldt 06-14865698 of fienvonmeijenfeldt@gmail.com Hoofdonderzoeker Prof. dr. R.J. Porte, chirurg Hoofd afdeling Hepato-Pancreato-Biliaire Chirurgie en Levertransplantatie r.j.porte@umcg.nl 1

Inhoudsopgave Study summary... 3 Website... 4 In- en exclusiecriteria... 4 Informed consent... 4 Patiënten die op de wachtlijst komen tijdens de looptijd van de trial... 4 Bij accept DCD lever en toestemming patiënt... 5 Voorlopig accepteren... 5 Definitief accepteren en randomiseren... 6 Inclusie in DHOPE groep... 7 Back table in OPR unit... 7 Voorbereiden Liver Assist... 9 Voorbereiden Liver Assist... 9 Start perfusie... 10 Tijdens perfusie... 11 Einde perfusie... 11 Inclusie in controle groep... 12 Beide studiegroepen, na reperfusie... 12 Overzicht biopten en samples... 12 2

Study summary Rationale: Recent publications report good results of controlled donation after circulatory death (DCD) Maastricht category III liver transplantation when strict donor-recipient matching is applied and ischemia times are kept to a minimum. However a major concern remains the high rate of biliary complications after transplantation of DCD livers. Non-anastomotic biliary strictures (NAS) occur in 29% of patients receiving a DCD graft whereas the incidence of NAS in recipients of donation after brain death (DBD) liver grafts is 11%. NAS are associated with higher morbidity and increased cost of liver transplantation. Injury to the biliary epithelium and the peribiliary vascular plexus occurring during donor warm ischemia and static cold storage (SCS) has been identified as a major risk factor for development of NAS. Machine perfusion has been proposed as an alternative strategy for organ preservation, offering the opportunity to improve the quality of the organ by providing oxygen to the graft. Experimental studies have shown that end-ischemic dual hypothermic oxygenated machine perfusion (DHOPE) helps liver grafts to recover from ischemia by restoring mitochondrial function. Moreover, DHOPE has been shown to provide better preservation of peribiliary vascular plexus of the bile ducts, which could be an important step forward in reducing the incidence of NAS after transplantation. Objective: To study the efficacy of end-ischemic DHOPE in reducing the incidence of NAS within six months after controlled DCD (Maastricht category III) liver transplantation. Study design: An international, multicenter, prospective, randomized, controlled, interventional, clinical trial with a two parallel arm approach (treatment/control). Study population: Adult patients ( 18 yrs old) undergoing a liver transplantation with a liver graft procured from a controlled DCD donor (Maastricht category III) with a body weight 40 kg. Patients are excluded when they are unable to undergo MRCP, have fulminant liver failure or primary non-function after earlier liver transplantation, are HIV positive, the donor has HIV, hep B/C and the liver is expected to have a cold ischemia time (excluding DHOPE duration) of far more than 8 hours. Intervention: In the intervention group liver grafts will be subjected to two hours of hypothermic, oxygenated perfusion at the end of SCS and before implantation. In the control group donor liver grafts will be preserved in accordance to standard practice by SCS only. Center block randomization is performed with stratification for PSC. Main study parameters/endpoints: The incidence and severity of NAS as diagnosed by an Adjudication committee (who are blinded for the group assignment) by means of magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) at six months after DCD liver transplantation. Burden/additional items: Patients undergo a MRCP at six months and patients in this trial also fill in a health related quality of life questionnaire before transplantation and at six months after transplantation. 3

Website Op de website www.dhope-trial.org staan alle documenten en nodige informatie. In- en exclusiecriteria Inclusion criteria In order to be eligible to participate in this study, a subject must meet all of the following criteria: - Adult patients ( 18 years old) - Signed informed consent - Willing and able to attend follow-up examinations - Donor liver graft from a controlled donation after circulatory death (Maastricht category III) - Donors with a body weight 40 kg Exclusion criteria A potential subject who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study: - Simultaneous participation in another clinical trial that might possibly influence this trial o LOL3 study is no exclusion criteria o PROTON study will recruit only DBD livers - Mental conditions rendering the subject incapable to understand the nature, scope and consequences of the trial - Listed for liver transplantation due to fulminant liver failure or retransplantation because of primary non-function - Recipient positive test for HIV antigen or HIV antibody - Donor positive for HIV antigen, HIV antibody, Hepatitis B core antibody or hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibody - Expected cold ischemia time of far more than 8 hours, which would result in a total preservation time (SCS and DHOPE) of far more than 10 hours - Patients with contra-indications for MRCP (i.e. pacemaker) - Simultaneous transplantation of another organ Informed consent Patiënten die op de wachtlijst komen tijdens de looptijd van de trial - Tijdens de OLT-screening wordt beoordeeld of deze patiënt voldoet aan de in- en exclusie criteria voor DHOPE (zie hierboven en Studieprotocol, p 16) o Bespreekmoment is tijdens de vrijdagochtend bespreking! - HPB chirurg o Tijdens het chirurgisch consult Geeft informatie over de trial Overhandigt het informatiepakket (informatiebrief voor proefpersonen, toestemmingsformulier, brochure Medisch-wetenschappelijk onderzoek: algemene informatie voor de proefpersoon ) Vermeldt dat de patiënt het pakket meeneemt naar het groenlicht gesprek 4

o Let op! Patiënten mogen pas toestemming geven (lees: handtekening zetten) na minimaal 2 dagen na het ontvangen van informatie en maximaal 40 dagen erna. - MDL arts o Tijdens het groenlicht gesprek Vraagt om toestemming voor trial, beantwoord vragen Toestemmingsformulier in tweevoud ondertekenen door MDL arts én door patiënt o Indien patiënt toestemming wil geven, maar het formulier niet mee heeft genomen, liggen er op de polikliniek toestemmingsformulieren en zijn ze verkrijgbaar via website www.dhope-trial.org Toestemmingsformulier afgeven: o 1x aan patiënt o 1x naar Secretariaat Levertransplantatie - Verwerking toestemmingsformulier o Secretariaat verwerkt in de OLT-wachtlijst ja/nee bij DHOPE trial en in de groenlichtbrief o Secretariaat scant toestemmingsformulier in poliplus in o Onderzoeker verzamelt de formulieren en noteert in poliplus de ja/nee N.B. Het secretariaat levertransplantatie zal als gate-keeper optreden. Zij nemen contact op met de onderzoeker indien zij geen informatie hebben over wel/geen toestemming voor DHOPE wanneer DCD een optie is bij het aanmelden van de patiënt bij Eurotransplant. Bij accept DCD lever en toestemming patiënt Voorlopig accepteren Eerst controleert de chirurg op exclusiecriteria: - Fulminant leverfalen of retransplantatie vanwege PNF - Koude ischemie tijd veel meer dan 8 uur (perfusie niet meerekenen) Aanvullend op gebruikelijke procedure: - De OLT2 op de hoogte stellen van mogelijke perfusie (afhankelijk van de afspraken) - Vermeld aan de MDL arts dat de patiënt meedoet aan de DHOPE studie - OK inlichten over mogelijke perfusie in de OPR unit o N.B. Met de OK is afgesproken dat er twee OK-assistenten (omloop en instrumenterende) aanwezig zijn bij de back table in de OPR unit. Als de lever is aangesloten, kan dat team vertrekken. De onderzoekers zullen na de perfusie als omloop dienen in de OPR unit. o Deze studie zorgt niet voor meer werkuren voor de OK-assistenten. Er is weliswaar een tweede team nodig, maar de OLT duurt korter doordat het tweede team de back table doet. Dit middelt zichzelf uit als het klaarzetten van de spullen niet wordt meegerekend. Taken van anderen: De TC: - belt met onderzoeker over accept DCD lever en geeft informatie zodat contra-indicaties gecontroleerd kunnen worden: o Naam patiënt, UMCG nummer en geboortedatum 5

o High urgency status o Donor report (donor gewicht, donor positief voor HIV, Hepatitis B or C) o Duur in uren van start perfusie tot in UMCG o Dienstdoende HPB chirurg - Belt met donorziekenhuis De uitname van de lever (ongeacht de studiegroep) moet met segment van 3 cm supratruncale cilinder/circulaire aorta i.p.v. een Carrel patch van de truncus coeliacus (afbeelding 2). zie (http://www.youtube.com/watch? v=sy_ta3llagm). Daarnaast wordt verzocht: o Ductus cysticus ligeren i.p.v. cholecystectomie o Galwegen spoelen met UW o Portaal naspoelen met UW o Lange galweg en lange v. porta De onderzoeker: - Controleert in- en exclusiecriteria via poliplus - Belt leverteam De MDL arts - Belt de patiënt en vermeldt dat als de transplantatie doorgaat, hij/zij meedoet aan de studie De onderzoeker is verantwoordelijk voor het controleren van de exclusiecriteria. Indien er exclusiecriteria zijn, belt de onderzoeker z.s.m. met MDL arts, chirurg en TC en omgekeerd. Definitief accepteren en randomiseren Bij goedkeuring van de macroscopie (TC met chirurg), - TC belt onderzoeker en geeft ook uitslag door en verwachte aankomsttijd van de lever - Onderzoeker voert randomisatie uit z.s.m. - Onderzoeker belt de chirurg met de uitslag - De chirurg belt met de OK om dit door te geven en zo nodig met de OLT 2 - De onderzoeker belt met het leverteam Tijden afstemmen De chirurg maakt de inschatting in samenspraak met de TC. Zie hieronder de gemiddelde tijden. Idealiter is de aankomst van de lever in het UMCG tegelijkertijd met de start incisie van de patiënt. Uiteraard is dit scenario een inschatting en zal dit onderhevig zijn aan de werkelijkheid en daarom onderling afgestemd en bijgesteld moeten worden. Een stroomdiagram van de tijdschema is weergegeven in figuur 1. - Anesthesist patiënt bestellen tot start incisie 1,5 uur - HPB-chirurg back table 1,0 uur - Onderzoeker aansluiting en afkoppelen 0,5 uur - DHOPE perfusie 2 uur - HPB-chirurg preanhepatische fase 1-7 uur (Gemiddeld is 3,5 uur) Figuur 2. Tijdschema DHOPE-DCD Trial in interventie groep D 6

Inclusie in DHOPE groep Back table in OPR unit Neem UMCG pas mee voor toegang tot de OPR unit (1 e verdieping Operatie Complex, ruimte 1.068). De rode pijl geeft de kleedkamers weer, de blauwe pijl de OPR unit, en de gele pijl de route. Verantwoordelijkheden De chirurg is te allen tijde verantwoordelijk voor de handelingen met de lever en de perfusie machine. Zowel de OK-assistent, de leverteam student als de onderzoeker hebben een apart protocol voor de handelingen die zij verrichten (o.a. met de Liver Assist). De onderzoeker zal de leverteam student begeleiden in de uitvoering en ziet erop toe dat de handelingen correct worden uitgevoerd. OK-assistenten zorgen voor de benodigdheden en bereiden de OPR unit en de tafels voor. Chirurg: - Uitpakken van de lever - Afnemen kweek preservatievloeistof in de zak m.b.v. het steriel potje met rode dop 7 o Deze wordt later meegenomen naar OK19 om een aanvraag te printen. Er is geen printer in de OPR unit. - Inspectie van de lever in een kom met UW-CS en steriel ijs - Verwijderen van diafragmaresten, vrij prepareren van de VCI, v. porta en a. hepatica (bij voorkeur met AHC, truncus coeliacus en aorta-segment nog intact) - Clippen zijtakken van a. hepatica en controleren op lekkage met blaasspuit UW-CS - Indien aberrante arteriën, reconstructie / anastomoses maken

- Controleren ligatuur ductus cysticus en zo nodig aanbrengen - Flushen galweg met een galwegcannule (Meredith splint 8) met een schone CoStorSol - Belzer UW Cold Storage Solution - Biopten afnemen o Wigbiopt leverparenchym links lateraal Ongeveer 1 x 1 x 1 cm Afgeven aan student op een nat gaasje o Distale ductus choledochus 1x ringetje van 0,3 cm Lumen niet manipuleren Afgeven aan student op een nat gaasje - Wegen van de lever o In tweede (lege) kom o Zonder canules o Onderzoeker neemt een foto - Lever weer in preservatievloeistof - Canules inbrengen o Segment distale aorta sluiten met een prolene 3-0 naad o Inbrengen van rechte canule in aorta segment o Fixeren met ligatuur Inbrengen kromme canule in v. porta Positioneren canule met afferente deel richting rechter leverkwab Zo distaal mogelijk canule fixeren met ligatuur - Testen op lekkage arterieel en veneus met blaasspuit en schone UW - Canules inkorten met schaar tot streepje, niet knippen door gedeelte met ijzerdraad - Flushen via portale canule in lege kom o 1L ijskoude MaPerSol - Machine Perfusion Solution - Belzer UW o Student sluit zak aan op perfusiesysteem o Flushen van de infuus lijn o Vullen porta canule met vloeistof totdat lucht eruit is o Aansluiten het perfusiesysteem op cannula o Vloeistof zonder druk in laten lopen o Slangenklem zetten op porta canules t.h.v. streepje o Perfusiesysteem van porta canule verwijderen o Met blaasspuit vullen van aorta canule en plaatsen slangenklem - Opvangen van geflushte vloeistof o Met schone en steriele 20 cc spuit opzuigen van 20 ml van de vloeistof in de kom na het flushen en afgeven aan onderzoeker Afbeelding 3. Lever klaar voor aansluiten. 8

Voorbereiden Liver Assist De leverteam student en de onderzoeker maken de Liver Assit klaar voor perfusie. De instellingen van de perfusie zijn - Portaal 5 mm Hg - Arterieel 25 mm Hg - Temperatuur 10 graden Celsius (m.b.v. gecrushed ijs uit de orgaandoos) - Zuurstof 1000 ml/min (500 ml/min per pomp) met FiO2 100% - Vloeistof 4 liter Machine Perfusion Solution MaPerSol Belzer UW Cold Storage Solution en Machine Perfusion Solution verschillen in de ratio tussen Na en K concentratie. Het etiket is echter minimaal verschillend (zie onderstaande afbeelding). Alleen de Machine Perfusion Solution moet gebruikt worden om door de lever heen te spoelen (perfusie). Controleer de houdbaarheidsdatum van de vloeistoffen. Figuur 1. Preservatievloeistof voor cold storage en machine perfusie. 9

Start perfusie - Steriel veld van de disposable op de Liver Assist open leggen - Canules in de disposable verwijderen met mesje - Lever met kom naar Liver Assist tillen - Lever in het netje leggen o Dorsale zijde richting plafond o Rechterleverkwab aan de kant van de portale pomp unit - Portaal perfusie starten o Canule vullen met perfusievloeistof om alle lucht uit de canule te verwijderen o Canule op disposable-canule aansluiten o Slangenklem verwijderen o Vraag de perfusie portaal te starten o Hierna, alleen voorzichtig manipuleren van canule - Arterieel perfusie starten o Canule vullen met perfusievloeistof om alle lucht uit de canule te verwijderen o Canule op disposable-canule aansluiten o Slangenklem verwijderen o Vraag de perfusie arterieel te starten o Hierna, alleen voorzichtig manipuleren van canules - Canules fixeren o Doel is de canule zo te positioneren dat de flow niet beperkt wordt o De disposable-canule moet op dezelfde hoogte blijven als de drukmeter dus de hoogte moet niet veranderd worden o Zo nodig lever lager positioneren door het netje wat in te knippen o Canules fixeren met mersilene 1.0 om puntjes van de deksel - Controleren lekkage t.h.v. de hilus Afbeelding 4. Lever tijdens perfusie 10

Tijdens perfusie Tijdens perfusie moet er altijd een kom klaar staan met Machine perfusie solution UW en steriel ijs. Ook blijven de instrumentaria beschikbaar. Indien perfusie niet goed verloopt door bijvoorbeeld technische storingen, haal de lever uit de disposable set en leg hem in de kom met UW-CS en steriel ijs. De chirurg blijft in de buurt indien er problemen zouden zijn met de perfusie. De chirurg pakt de toolkit in samen met de OK-assistenten. Onderzoeker verricht ieder half uur een bloedgas en neemt 20 ml perfusaat af in falconbuizen bewaard op gecrushed ijs. De OK-assistenten kunnen vertrekken na het aansluiten van de lever op de Liver Assist. De onderzoekers zijn getraind in het opruimen/afsluiten van de OPR unit. Einde perfusie N.B. DHOPE wordt gestopt, als de ontvanger operatie op OK19 zover is voor hepatectomy. Net vóór eind perfusie - Biopten afnemen o Wigbiopt leverparenchym links lateraal Ongeveer 1 x 1 x 1 cm Afgeven aan student op een nat gaasje o Distale ductus choledochus 1x ringetje van 0,3 cm Lumen niet manipuleren Afgeven aan student op een nat gaasje Stoppen perfusie - Canules lossnijden van de disposable set - Lever in kom leggen met Machine Perfusion Solution UW en steriel ijs - Canules verwijderen uit de vaten - Wegen van de lever o In tweede (lege) kom o Zonder canules o Onderzoeker neemt een foto - Lever inpakken in leverzakken in Machine Perfusion Solution UW - Toolkit apart inpakken - Naar OK 19 en neem mee o Lever in orgaandoos o Toolkit o Kweek preservatievloeistof o Leverstudent gaat mee, met spullen o Onderzoeker blijft achter om op te ruimen en OPR unit af te sluiten Let op: gazen mogen niet mee met lever naar andere OK! Zorg ervoor dat de informatie over de back table procedure wordt overgedragen aan de OLT1, de chirurg die de implantatie uitvoert. In het OK verslag dient niet te staan voor welke studiegroep de patiënt is gerandomiseerd. 11

Inclusie in controle groep Operatieprocedure zoals gewoonlijk. Afwijkend: - Biopt afname tijdens back table: o Wigbiopt leverparenchym links lateraal Ongeveer 1 x 1 x 1 cm Afgeven aan student op een nat gaasje o Distale ductus choledochus 1x ringetje van 0,3 cm Lumen niet manipuleren Afgeven aan student op een nat gaasje - Student leverteam noteert data hemodynamiek rondom reperfusie Beide studiegroepen, na reperfusie Ten tijde van galweg anastomose na reperfusie - Wigbiopt leverparenchym links lateraal o Ongeveer 1 x 1 x 1 cm o Afgeven aan student op een nat gaasje - Distale ductus choledochus o 1x ringetje van 0,3 cm o Lumen niet manipuleren o Afgeven aan student op een nat gaasje Student verzamelt aanvullende informatie over hemodynamiek rondom reperfusie. Student verzamelt urine (12 ml) uit de urinekatheter op tijdstip: 30 minuten na reperfusie, einde operatie na sluiten van de huid. Overzicht biopten en samples Back table Tijdens perfusie* Einde perfusie* OK19 tijdens OLT DCBD T-1 (donor cold bile duct) Perfusaat op DCBD T8 DWBD (donor warm bile duct) DCLP T-1 (donor cold liver parenchyma) T0,-1, 2, 4, 6, 8 DCLP T8 RWBD (recipient warm bile duct) DWLP (donor warm liver parenchyma) Bloed T1, 2, 3, 4 Urine na intubatie en na sluiten vd huid *Alleen bij levers die met DHOPE behandeld worden. 12