Syndroom van Cushing Dit syndroom heeft zijn naam te danken aan Dr. Harvey Cushing, een neurochirurg die dit syndroom in 1932 voor het eerst bij de mens heeft beschreven. Het wordt veroorzaakt door een overmaat aan hormonen, glucocorticoiden genaamd, die worden gemaakt in de bijnieren. De bijnieren zijn organen met een doorsnee van enkele millimeters en liggen bij de nieren. Ze zijn opgebouwd uit een merg en een schorsgedeelte. Het schorsgedeelte zelf is weer opgebouwd uit 3 verschillende lagen: in de buitenste laag worden hormonen aangemaakt die de zoutbalans in het lichaam regelen (aldosteron), de middelste laag is verantwoordelijk voor de aanmaak van stresshormonen (cortisol) en de binnenste laag verzorgt de aanmaak van een aantal geslachtshormonen. Bij het syndroom van Cushing is er een overmaat aan cortisol in het lichaam. De bijnieren maken cortisol aan op basis van een signaal afkomstig van het hersenaanhangsel, de hypofyse. In een gezond lichaam is er een balans tussen de hypofyse en de bijnieren: de hypofyse maakt het hormoon ACTH, die zorgt voor het vrijkomen van cortisol. Als er genoeg cortisol in het lichaam aanwezig is dan stopt de hypofyse normaal gesproken met de aanmaak van het ACTH. Als er te weinig cortisol in het lichaam aanwezig is, dan begint de hypofyse weer met de aanmaak van het ACTH. Het is dus een nauwkeurig geregeld terugkoppelingsmechanisme. Bij het syndroom van Cushing gaat het mis met de balans tussen de bijnieren en de hypofyse. De oorzaak is een tumor in de hypofyse (85% van gevallen, plaatje 1) of in de bijnier (15% gevallen, plaatje 2). De tumor in de hypofyse is altijd goedaardig en varieert in grootte van een speldenknop tot een tumor van wel 2 cm. In de bijnieren kan zowel een goedaardige als een kwaadaardige tumor aanwezig zijn. De bijniertumor kan in de aanliggende vaten groeien en uitzaaien in de lever of longen. Symptomen Door de overmaat aan cortisol kunnen er meerdere symptomen optreden. De meest frequent waargenomen symptomen zijn: meer drinken en meer plassen en een toegenomen eetlust, dikker worden van de buik, afname van de hoeveelheid spieren, dunnere vacht, eventueel met kaalheid op de flanken en de staart, meer hijgen, verminderd uithoudingsvermogen en bij vrouwelijke intacte honden kan de loopsheid uitblijven. Ook kunnen er afwijkingen in het bloedbeeld ontstaan. Zo kunnen de leverwaarden verhoogd zijn en kan het schildklierhormoongehalte verlaagd zijn.
Diagnose Stap 1 (bij de dierenarts) Voordat het onderzoek naar het syndroom van Cushing wordt gestart is het belangrijk om een aantal andere aandoeningen, die een vergelijkbaar beeld laten zien, uit te sluiten door een goed lichamelijk onderzoek en onderzoek van bloed en urine. Stap 2 (thuis of bij de dierenarts) Om vervolgens het syndroom van Cushing aan te kunnen tonen moet een hormoontest gedaan worden. Er zijn 2 mogelijkheden: een urinetest of een bloedtest. De urinetest bestaat uit het (door de eigenaar) opvangen van ochtendurine op drie opeenvolgende dagen. In de urine wordt de hoeveelheid van cortisol bepaald. Omdat cortisol ook een stresshormoon is, zal de cortisol concentratie in de urine dan ook stijgen als een hond recentelijk bij de dierenarts is geweest. Het is daarom erg belangrijk dat de eigenaar de urine van de hond zelf opvangt en dat de test pas 2 to 3 dagen na het laatste bezoek aan de dierenarts wordt uitgevoerd. Na het opvangen van het tweede urinemonster (op dag 2) krijgt de hond 3 maal tabletten (dexamethason) toegediend met een tussentijd van ongeveer 6 uur, bijvoorbeeld om 12.00 uur, 18.00 uur en 24.00 uur. Met het onderzoek van de urine van dag 1 en dag 2 kan bekeken worden of een hond teveel cortisol aanmaakt en dus lijdt aan het syndroom van Cushing. Uit het onderzoek van de urine opgevangen op dag 3 (dus na het geven van dexamethason tabletten) kan vaak een onderscheid worden gemaakt tussen een bijniertumor of een hypofyse tumor. Zo niet, dan is nader onderzoek (stap 3) noodzakelijk. De bloedtest bestaat uit 3 keer bloedafname met een tussentijd van 4 uur. Na de eerste bloedafname zal de dierenarts dexamethason inspuiten in de bloedbaan om het syndroom van Cushing te kunnen vaststellen. Voor de bloedtest geldt dat het onderscheid tussen hypofyse of bijnier-afhankelijke Cushing vaak niet te maken is en ook hier is dan nader onderzoek nodig (stap 3). Stap 3 (op de Universiteitskliniek voor Gezelschapsdieren in Utrecht) Het uitzoeken van de oorzaak van het syndroom van Cushing en de keuze voor de meest geschikte behandeling wordt gedaan met een aanvullend hormoon onderzoek (ACTH bepaling in het bloed) en diagnostische beeldvorming. Wij maken graag gebruik van de CT scan, want met deze methode worden de bijnieren en de hypofyse bekeken. De radioloog beoordeelt de grootte van de hypofyse en bijnieren en in het geval van een bijniertumor wordt met Een voorbeeld van een grote hypofyse tumor de CT scan ook op de aanwezigheid van eventuele uitzaaiingen in de borstkast onderzocht. De CT of de MRI scan zijn de enige methodes om de grootte van de
tumor in de hypofyse te beoordelen. Dit is belangrijk omdat in sommige gevallen deze tumor zo groot wordt dat de hond hersenverschijnselen kan vertonen (afwijkend gedrag, sloom, hoofdpijn, niet goed willen eten, dementie). Dit soort verschijnselen treden op bij een erg grote tumor. De bijnieren kunnen ook met een echo in beeld gebracht worden. In het geval van een hypofysetumor zijn beide bijnieren vergroot, terwijl bij het syndroom van Cushing, veroorzaakt door een bijniertumor, de bijnier met de tumor groot is terwijl de andere klein is. Een bijniertumor kan kwaadaardig zijn, daarom wordt er ook bekeken of de tumor in de omliggende vaten groeit of dat er afwijkingen in de lever aanwezig zijn die zouden kunnen wijzen op uitzaaiingen van de tumor. Als laatste moeten ook de longen nagekeken worden, wat het beste met een CT scan gedaan kan worden. Als aanvullende diagnostiek wordt ook bloed afgenomen voor het bepalen van de concentratie van het hormoon ACTH. Deze concentratie zal hoog zijn bij een hypofysetumor (Plaatje 1) en laag bij een bijniertumor (Plaatje 2). Nadat de uitslag van de CT scan en de ACTH bepaling bekend zijn, kan er een goede, weloverwogen beslissing genomen worden welke behandeling het beste is voor de hond. Behandeling 1. Syndroom van Cushing veroorzaakt door een hypofyse tumor De keuze van de behandeling is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de grootte van de hypofysetumor. Een kleine hypofyse tumor (microtumor) bij een hond van middelbare of oudere leeftijd hoeft niet verwijderd te worden, maar zal het beste met het medicijn trilostane (Vetoryl ) behandeld kunnen worden. Als deze behandeling bij een relatief jonge hond toegepast wordt, is het aan te raden om een controle CT scan te laten maken na 1 jaar om de groei van de tumor in te kunnen schatten. Een vergrote hypofyse zou verwijderd kunnen worden (hypofysectomie). Helaas kan de hypofysetumor soms zo groot zijn dat verwijderen van de tumor niet meer veilig gedaan kan worden. Hypofysectomie Dit is een operatie waarbij de gehele hypofyse, inclusief tumor, verwijderd wordt. De hypofyse wordt benaderd via de mondholte. De techniek van de operatie is moeilijk en wordt maar op enkele plaatsen in de wereld uitgevoerd. Wij zijn er trots op dat juist op de Universiteit van Utrecht de meeste ervaring met deze operatie is. Er zijn ondertussen al meer dan 300 honden behandeld met goede resultaten. Het grote voordeel van deze operatie is dat dit de enige behandelingsmethode is waarbij de hypofysetumor daadwerkelijk verwijderd wordt, terwijl bij de andere behandelingen alleen de symptomen bestreden worden. Vooral als de hypofysetumor groot is (vastgesteld met een CT scan) dan
is deze operatie de beste mogelijkheid om hersenverschijnselen veroorzaakt door de tumor te voorkomen. In de hypofyse worden veel verschillende hormonen gemaakt. Veel van deze hormonen kunnen gemist worden op volwassen leeftijd. Twee van deze hormonen zijn echter wel van levensbelang en deze moeten dan ook levenslang vervangen worden. De hond is dus niet pil-vrij na de operatie. De hormonen die via medicijnen gegeven moeten worden zijn het schildklierhormoon (thyroxine) en het stresshormoon (cortisol). Tijdens de eerste weken na de operatie moet nog een derde hormoon toegediend worden, dat van belang is voor het concentreren van de urine (Minrin ). Dit hormoon werkt het beste als het via een druppel in het oog wordt toegediend en wel driemaal daags. In ongeveer 30% van de gevallen moet dit hormoon levenslang worden bijgegeven. Welke hond dit hormoon wel of niet levenslang nodig heeft is op voorhand niet te zeggen en wordt pas enkele weken na de operatie duidelijk. Hetzelfde geldt voor het ontwikkelen van een droog oog (=keratoconjunctivitis sicca). Dit is een complicatie van de operatie en treedt op in 10% van de gevallen. Dit is geen levensbedreigende aandoening en is met medicijnen onder controle te houden en kan na de operatie spontaan verbeteren. De operatie wordt eenmaal per week uitgevoerd en de hond wordt op maandagmorgen opgenomen. Direct na de operatie wordt de hond naar de Intensieve zorg afdeling gebracht voor infuus en hormoontoediening. Meestal kan de hond op vrijdag weer naar huis. De controle na hypofysectomie bestaat uit het insturen van urine voor hormoonbepalingen en een controle op 2-3 maanden na de operatie. Daarna is de controle jaarlijks op de poli Endocrinologie. Behandeling met trilostane (Vetoryl ) Trilostane is een medicijn dat de vorming van bijnierschorshormonen remt. Naast het gewenste effect, namelijk remming van de aanmaak van cortisol, kan ook een remming optreden van de aanmaak van andere bijnierschorshormonen. Het is dus van groot belang dat de juiste dosering van het trilostane wordt bepaald. Door de verminderde productie van cortisol zullen de symptomen van het syndroom van Cushing verdwijnen. Het voordeel van de medicamenteuze behandeling met trilostane is dat het om een relatief milde behandelingsvorm gaat. Nadelen van de behandeling met trilostane zijn dat het medicijn levenslang elke dag moet worden toegediend en dat er niets gedaan wordt aan de tumor, die dus gewoon zal doorgroeien. Voor een goed effect moet de trilostane worden toegediend samen met voedsel. Er bestaan grote verschillen tussen honden in de dosis trilostane die nodig is om de aanmaak van cortisol voldoende te remmen. Het is belangrijk om met een lage dosering te beginnen (2 mg/kg, eenmaal daags). Als met een hogere dosering wordt begonnen, bestaat de kans dat de hormonen gemaakt in de bijnierschors te sterk geremd worden, waardoor er een levensbedreigend tekort aan deze hormonen kan ontstaan. Een tekort aan bijnierschorshormonen leidt vaak tot een slechte eetlust bij de hond. Ook kan braken en/of diarree optreden en vaak is de hond minder attent. Als deze symptomen zich voordoen, moet
direct met het geven van trilostane gestopt worden en contact opgenomen worden met de dierenarts. Als de trilostane toediening niet gestopt wordt kan dit tot een levensbedreigende situatie leiden. Twee tot drie weken na aanvang van de behandeling met trilostane moet een controle onderzoek, inclusief bloedonderzoek en een zogenaamde ACTHstimulatie test uitgevoerd worden. De ACTH-stimulatie test moet 2-3 uur na het ingeven van de trilostane (met voedsel) worden uitgevoerd. Aan de hand van de nog aanwezige symptomen en de uitslagen van het bloedonderzoek en de ACTHstimulatie test kan de dosering van de trilostane worden aangepast. Als de dosering van de trilostane wordt aangepast, moet bij de hond na 3 weken hetzelfde onderzoek opnieuw worden uitgevoerd. Blijkt echter dat de dosering van trilostane goed is, dan hoeft de hond pas na 3 maanden weer terug komen. Blijft alles goed gaan dan is een onderzoek tweemaal per jaar noodzakelijk om er zeker van te zijn dat de juiste dosering trilostane nog steeds wordt toegediend. 2. Syndroom van Cushing veroorzaakt door een bijniertumor Als uit het aanvullend onderzoek is gebleken dat het syndroom van Cushing wordt veroorzaakt door een bijniertumor, waarbij er geen uitzaaiingen in de lever of longen zijn gezien en geen ingroei van de tumor in de omgeving is waargenomen, dan is de beste behandelingsmethode het chirurgisch verwijderen van de tumor (adrenalectomie). Het is belangrijk dat dit wordt uitgevoerd door een ervaren, gespecialiseerde, chirurg. De operatie leidt tot de genezing van het syndroom van Cushing. Indien de tumor in de bloedvaten is ingegroeid en/of er uitzaaiingen zijn, is de operatie niet meer mogelijk. In dat geval zou gekozen kunnen worden voor de behandeling met de trilostane. Daardoor kunnen de symptomen van het syndroom van Cushing wel verminderen, maar het medicijn heeft geen effect op de tumor zelf. Deze behandeling wordt daarom palliatief genoemd. Een echo- en een CT scan van een bijniertumor en een bijniertumor verwijderd met de operatie
Adrenalectomie Op de universiteitskliniek in Utrecht wordt verwijderen van de bijniertumoren met een kijkoperatie gedaan. De patiënt blijft na de operatie opgenomen op de Intensieve Zorg Afdeling voor tenminste 1 dag om er voor te zorgen, dat de hormonale balans na de operatie weer herstelt. Het thuisfront kijkt natuurlijk mee op de Intensieve Zorg via een webcam. Als de tumor verwijderd is moet de hond nog 6-8 weken vervangende medicijnen krijgen. De andere bijnier is namelijk gedurende langere tijd inactief geweest, aangezien de hormonen door de bijniertumor geproduceerd werden. Omdat de tumor na de operatie verwijderd is, moet de overblijvende, gezonde bijnier langzaam de tijd krijgen om weer zelf hormonen te gaan produceren. Door gedurende 6-8 weken vervangende medicijnen (cortison) te geven heeft de andere bijnier de tijd om zijn functie langzaam weer op te pakken. Na deze periode hoeft de hond geen vervangende medicijnen meer te krijgen. Ongeveer 10 weken na de operatie wordt de hond nog verwacht voor een controle op de endocrinologie poli. Sara Galac, dierenarts Endocrinoloog http://www.uu.nl/medewerkers/sgalac