Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Genmed B.V. te Zoetermeer, op 3 maart 2015 Utrecht, 2015
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Genmed B.V. Röntgenlaan 37 2719 DX ZOETERMEER 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 3 maart 2015 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer F 4083 Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 23 november 2012 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Genmed B.V. heeft een fabrikantenvergunning voor invoer en batch vrijgifte. Het bedrijf heeft twee handelsvergunningen voor in Nederland, namelijk en is daarin de vrijgiftefabrikant. De API en de tabletten worden geproduceerd en verpakt door de firma. Voor de opslag en distributie was ten tijde van de inspectie geen contractpartner meer, voorheen was dit ; voor de analyses zijn overeenkomsten afgesloten met. Er zijn nog geen concrete plannen voor het afzetten van de op de Nederlandse markt. De producten worden ingevoerd vanaf november 2013 via Tsjechië en worden afgezet op de Tsjechische, Slowaakse en Poolse markt. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - De nationale registratie voor wordt via een MRP procedure uitgerold naar ongeveer 10 à 14 Europese landen. Dit proces is deels afgerond. - Genmed is geregistreerd bij Farmatec als API bedrijf, namelijk via registratie 6379 API. Het betreft API s afkomstig van en bestemd voor Arabische landen. F129/01 Bladzijde 2 van 8
Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Vrijgifte, batch documentatie, leveranciersbeoordeling, kwaliteitssystemen Niet geïnspecteerde activiteiten: Niet van toepassing 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: QP (consultant) - CEO 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 23 november 2012 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 3 maart 2015. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Genmed beschikt over een kwaliteitssysteem dat over het algemeen de onderdelen bevat die vereist zijn voor de bedrijfsactiviteiten. De procedures dienen conform procedure minimaal eens per drie jaar te worden herzien. Tijdens de inspectie is geconstateerd dat veel procedures ouder dan drie jaar waren zonder herziening. De eerste PQR is in voorbereiding en zal de periode 2013-2014 beslaan. De PQR procedure is ingezien en akkoord bevonden. In de vrijgifteprocedure staat een overzicht van de documentatie die beoordeeld moet worden voor de vrijgifte van een ingevoerde batch. Het betreft onder andere het batch record en analysecertificaat van het eindproduct van en het analysecertificaat van de API van. Verder zijn vereist de temperatuurmonitoring gegevens van Turkije naar Tsjechië en foto s van de verpakkingen. Ook is vereist het analysecertificaat van de importtesten door en van (microbiologische analyse, uitgevoerd voor één op de vijf batches). In de vrijgifteprocedure ontbreekt de eis voor een Certificate of Conformity (of Compliance) van de fabrikant. Er is één afwijking gevonden door het bedrijf. Het betrof een te laag assay van batch 14523 bij analyse door. Hiervoor kon geen root cause gevonden worden. Wel zijn hertesten uitgevoerd met goede F129/01 Bladzijde 3 van 8
resultaten die vrij goed overeenkwamen met de resultaten door het laboratorium van. De batch is vrijgegeven. Er zijn verder enkele change control records opgesteld waarvan één voor de nieuwe transporteur, één voor een variatie voor een andere pack size, één voor mogelijke introductie van caplets en één voor eventueel vervangen van door een ander contractlaboratorium. Over de changes zijn geen opmerkingen gemaakt. Gesteld kan worden dat de documentatie over het algemeen compleet is en overzichtelijk gearchiveerd. 11.2 Personeel Niet geïnspecteerd. 11.3 Gebouwen en apparatuur 11.4 Documentatie De documentatie behorende bij de laatste zending van vier batches is ingezien. Hiervan was batch 150199 bestemd voor Slowakije. Het betrof 50.000 doosjes met 3x10 tabletten. Hierbij ontbrak een Certificate of Conformance (of Compliance) dat de batch is geproduceerd conform de handelsvergunning en de EU richtsnoer. Dit certificaat staat overigens wel vermeld in de Quality Agreement met. 11.5 Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking 11.7 Uitbestede activiteiten De procedure voor leveranciersselectie schrijft een herkwalificatie (en audit) met een frequentie van eens per drie jaar. Deze frequentie is echter niet aangehouden voor de audits van voor eindproduct (2010), (2009) en (2010). De laatste audit bij voor API heeft plaatsgevonden in 2012. Meegedeeld is dat deze achterstallige audits in Q2 2015 zullen worden gedaan. Het Quality Agreement met loonfabrikant dateert van 9 november 2011. De verantwoordelijkheden van beide contractpartners zijn hierin vastgelegd. Zo zijn de verantwoordelijkheden voor ongoing stabiliteitsonderzoek en kwalificatie van de leveranciers van grondstoffen en verpakkingsmaterialen toebedeeld aan. De Quality Agreements en auditrapporten van de loonfabrikanten zijn tijdens de vorige inspectie beoordeeld en ongewijzigd gebleven. 11.8 Klachtenbehandeling en terugroepen van producten De contactgegevens van de IGZ in de recall procedure zijn verouderd. Er zijn drie klachten ontvangen van klant waarvan twee over kapotte blisters en één over een beschadigd pallet. Er heeft echter geen onderzoek plaatsgevonden naar de oorzaak van deze defecten. 11.9 Zelfinspectie In de procedure voor zelfinspectie is geen frequentie voor interne audits opgenomen. Ook zijn er de laatste jaren geen zelfinspecties uitgevoerd. 11.10 Distributie en verzending De producten worden vanaf november 2013 ingevoerd via Tsjechië en worden afgezet op de Tsjechische, Slowaakse en Poolse markt. De lijst van geïmporteerde batches is gezien en beslaat 24 batches. De F129/01 Bladzijde 4 van 8
merknaam is wat tevens de enige klant van Genmed is. In Tsjechië is hiervoor een magazijn gecontracteerd ten behoeve van de opslag. Transporteur voor het vervoer van de geneesmiddelen van Turkije naar Tsjechië is ; deze firma is echter nog niet gekwalificeerd. Er is geen procedure voor de eisen die gesteld worden aan klanten waaronder controle van de bevoegdheid van afnemers. Er is wel een Technical Agreement opgesteld met op 2 maart 2015. 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar. Ondergetekende beoordeelt de inhoud van de SMF als voldoende maar opgemerkt is dat dit document ten onrechte geen onderdeel uitmaakt van het kwaliteitssysteem en ongenummerd en ongedateerd is en zonder versiecontrole. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. F129/01 Bladzijde 5 van 8
15.3 Overige Er zijn geen overige tekortkomingen geconstateerd. 15.3.1 De Site Master File maakt geen onderdeel uit van het kwaliteitssysteem en is ongenummerd en ongedateerd en zonder versiecontrole. [EU GMP hst 4: Principle] 15.3.2 In de vrijgifteprocedure ontbreekt de eis voor een Certificate of Conformity van de fabrikant. Bij de documentatie behorende bij een verzonden batch ontbrak een dergelijke verklaring dat de batch is geproduceerd conform de handelsvergunning en de EU richtsnoer. [EU GMP Annex 16: 3.3, 4.3, ] 15.3.3 Er is geen procedure voor de eisen die gesteld worden aan klanten waaronder controle van de bevoegdheid van afnemers. [EU GDP 5.3] 15.3.4 De auditfrequentie voor voor eindproduct (2010), (2009) en (2010) is te laag en niet conform de procedure. Verder is transporteur nog niet gekwalificeerd. [EU GMP 4.1, 7.1, 7.5, 7.7, 7.14, Annex 16: 8.1, EU GDP 9.2] 15.3.5 De procedures dienen conform procedure minimaal eens per drie jaar te worden herzien. Tijdens de inspectie is geconstateerd dat veel procedures ouder dan drie jaar waren zonder herziening. Mede hierdoor zijn ook de contactgegevens van de IGZ in de recall procedure verouderd. [EU GMP 4.1, 4.5] 15.3.6 In de procedure voor zelfinspectie is geen frequentie voor interne audits opgenomen. Ook zijn er de laatste jaren interne audits uitgevoerd. [EU GMP 9.1] 15.3.7 Er heeft geen onderzoek plaatsgevonden naar de oorzaak van de defecten waarover klachten zijn ontvangen van [EU GMP 8] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: F129/01 Bladzijde 6 van 8
17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande is geconcludeerd dat Genmed B.V., locatie Röntgenlaan 37, te Zoetermeer wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 7 van 8
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 8 van 8