ederlandse samenvatting
In hoofdstuk 1 wordt algemene achtergrond informatie gegeven over de diagnose, histologie, pathogenese en behandeling van constitutioneel eczeem (CE). CE is een veel voorkomende chronische huidziekte met jeuk als belangrijkste klacht. De histologie van CE wordt gekenmerkt door een verdikte opperhuid met de vorming van blaasjes en een ontstekingsinfiltraat voornamelijk bestaand uit T cellen, eosinofiele granulocyten en dendritische cellen. Door middel van het aanbrengen van inhalatie allergenen, zoals huisstofmijt, graspollen of kattenallergeen, kan na 24 72 uur een huidreactie worden uitgelokt in ongeveer 50% van de patiënten met CE. Dit heet de atopie plakproef (APT). De APT komt klinisch en histologisch overeen met CE en wordt als in vivo model gebruikt om de beginfase van CE te bestuderen. De behandeling van CE is gericht op het verminderen van de chronische ontsteking van de huid. Dermatocorticosteroïden zijn al jaren de hoeksteen van de behandeling van CE. Vanwege het chronische karakter van CE gebruiken patiënten vaak langdurig sterk werkende dermatocorticosteroïden. Dit kan in sommige gevallen leiden tot bijwerkingen, zoals atrofie van de huid. Sinds kort zijn de lokale calcineurineremmers tacrolimus en pimecrolimus op de markt voor CE behandeling. Het voordeel van calcineurineremmers ten opzichte van de dermatocorticosteroïden, is dat deze geen huidatrofie geven. Wanneer zalftherapie onvoldoende klinisch effect heeft, kan lichttherapie worden gegeven. Hiernaast kunnen orale immunosuppressiva worden voorgeschreven, zoals: cyclosporine A, prednison, azathioprine en mycophenolate mofetil. De behoefte blijft bestaan naar nieuwe behandelingen, die specifieker gericht zijn op CE en minder bijwerkingen kennen dan de bestaande therapieën. In dit proefschrift wordt onder andere een nieuwe behandeling voor eczeem getest. Het doel van dit proefschrift is om verschillende therapie mogelijkheden voor CE te bestuderen. We hebben twee systemen gebruikt om klinische effectiviteit te bestuderen: 1) actieve CE huid en 2) de APT als provocatie model voor CE. 1. Bestudering van therapie op de activiteit van de huid In hoofdstuk 2 worden twee soorten lichtherapie met elkaar vergeleken. CE patiënten kunnen baat hebben bij ultraviolette (UV) lichttherapie. UV therapie kan in verschillende golflengtes en doseringen worden gegeven. De meest gangbare toegepaste golflengte lichttherapie op dit moment, is met smalband 110
UVB (NB UVB, golflengte 311 nm). In het verleden werd ook breedband UVB (280 315 nm), UVA (315 400 nm) en gecombineerde UVAB (280 315 nm) lampen effectief gevonden voor de behandeling van CE. Sinds enkele jaren wordt UVA1 (340 400) lichttherapie gepropageerd als effectieve lichttherapie voor CE. Daarom hebben we in hoofdstuk 2 het effect van UVA1 met NB UVB vergeleken in een prospectief gerandomiseerde dubbelblinde studie opzet. Patiënten met symmetrisch CE zijn acht weken lang, drie keer per week belicht met NB UVB op één lichaamshelft en UVA1 op de andere lichaamshelft. Zowel de met NB UVB belichte lichaamshelft als de met UVA1 belichte lichaamshelft, lieten een verbetering zien van het eczeem. Huidbiopten zijn voor en na lichttherapie afgenomen. Microscopisch was het ontstekingsinfiltraat van de huid evengoed verbeterd na NB UVB als na UVA1. Concluderend zijn er klinisch en microscopisch geen significante verschillen aangetoond tussen deze twee belichtingen en kunnen beide soorten lichttherapie worden gebruikt bij patiënten met CE. NB UVB heeft de voorkeur vanwege de gebruiksvriendelijkheid, namelijk een kortere belichtingstijd per keer en minder ontwikkeling van warmte tijdens de behandeling. In hoofdstuk 3 wordt een nieuwe behandeling voor CE getest. Gebaseerd op eerder onderzoek wordt verondersteld dat eosinofiele granulocyten (witte bloedcellen) een belangrijke rol spelen in de pathogenese van CE. Interleukine 5 is belangrijk voor de ontwikkeling, differentiatie, activatie en migratie van eosinofiele granulocyten. Om deze reden is een monoklonaal antilichaam ontwikkeld tegen interleukine 5 (mepolizumab) voor atopische ziekten zoals astma en CE. In hoofdstuk 3 is het effect van mepolizumab voor het eerst getest bij patiënten met CE. Het middel is intraveneus toegediend en is vergeleken met placebo. Op dag 0 en dag 7 hebben patiënten mepolizumab of placebo gekregen. Op dag 2, 14 en 28 is het klinische effect beoordeeld. Vanaf dag 2 is in het bloed een significante daling te zien van eosinofiele granulocyten in de mepolizumab groep. Dit is niet het geval in de placebo groep. Op dag 14 is bij slechts vier van de achttien patiënten uit de mepolizumab groep een succesvolle respons te zien ten opzichte van één van de tweeëntwintig uit de placebogroep. Dit verschil is niet significant. Patiënten waarvan op dag 14 helemaal geen verbetering van hun eczeem is opgetreden, hebben een klasse 3 corticosteroïdzalf gekregen om hun eczeem te onderdrukken. Van de mepolizumab groep hebben acht van de achttien patiënten dit nodig gehad en van de placebo groep elf van de tweeëntwintig. Concluderend is mepolizumab niet effectief in de behandeling van CE, althans niet op korte termijn. 111
2. Bestudering van therapie op de APT als in vivo provocatie model van eczeem In hoofdstuk 4 zijn twee APT methoden met elkaar vergeleken. Bij de eerste methode wordt de huid voorbehandeld door tien keer te strippen met tape; vervolgens wordt een in water opgelost inhalatieallergeen (bijvoorbeeld huisstofmijt of graspollen) aangebracht op de rug en de reactie wordt afgelezen na 24 tot 48 uur. Met de tweede methode is voorbehandeling van de huid niet nodig en wordt het inhalatieallergeen, in dit geval opgelost in vaseline, aangebracht op de rug. Deze tweede methode wordt afgelezen na 48 tot 72 uur. De tweede methode is gemakkelijker te verrichten en wordt tegenwoordig het meest gehanteerd. Op basis van microscopie studies met de eerste methode, is geconcludeerd dat de APT een geschikt model is om de vroege fase van allergische ontsteking bij CE te bestuderen. Microscopie studies met de tweede methode ontbreken. Om deze reden hebben we de twee genoemde methoden met elkaar vergeleken. Beide methoden werden op de rug van een aantal CE patiënten getest, zodat de patiënt zelf zijn eigen controle was. Na 48 uur is de test beoordeeld en zijn er huidbiopten genomen om microscopisch te bepalen of er verschil was in het ontstane ontstekingsinfiltraat. De conclusie is dat beide methodes zowel klinisch als microscopisch goed te vergelijken zijn. Gebaseerd op deze gegevens kan de tweede methode ook worden toegepast als in vivo provocatiemodel van CE. In hoofdstuk 5 zijn de klinische en microscopische effecten van mepolizumab op de APT bestudeerd. In hoofdstuk 3 is duidelijk geworden dat mepolizumab op korte termijn niet effectief is voor de behandeling van CE. In de patiëntengroep van hoofdstuk 3 is de invloed van mepolizumab op de APT als provocatiemodel van CE getest. Vóór de behandeling op dag 2, en na de behandeling op dag 0, 14 en 28 is de APT geplakt op de niet aangedane huid van patiënten (rug). Na 48 uur werd de APT afgelezen. De uitkomst is dat de APT net zo goed opkomt na mepolizumab als na placebo op alle tijdspunten. Concluderend, mepolizumab therapie kan tot 28 dagen na behandeling niet voorkomen dat de APT een positieve reactie geeft. Naast klinische beoordeling van de APT zijn ook huidbiopten genomen van de APT op dag 0 (voorafgaand aan de eerste behandeling), op dag 2 en op dag 14 om te zien of er nog eosinofiele granulocyten van het bloed naar de plek van de APT kunnen migreren. Op dag 14 werd een daling gezien van het aantal eosinofiele granulocyten in de huidbiopten van de mepolizumab groep ten opzichte van de placebo groep. Deze daling was echter niet volledig. Door de enorme spreiding in het voorkomen van het aantal eosinofiele granulocyten in de huidbiopten, was het verschil tussen de beide groepen niet significant. Omdat er, 112
ondanks een significante daling van eosinofiele granulocyten in het bloed, nog steeds eosinofiele granulocyten het weefsel inkomen bij de APT, kunnen we op basis van deze resultaten niet concluderen dat de eosinofiele granulocyt niet van belang is voor de pathogenese van eczeem. Om hier een uitspraak over te kunnen doen, is een lange termijn behandeling met biopten op latere tijdspunten te adviseren voor vervolgonderzoek. In hoofdstuk 6 wordt het effect van voorbehandeling met tacrolimus 0.1% zalf op de APT bestudeerd. Eerder werd genoemd dat er voor eczeem twee nieuwe zalven, namelijk tacrolimus en pimecrolimus, zijn ontwikkeld met als belangrijkste voordeel dat deze middelen geen huidatrofie veroorzaken. Het huidige beleid ten aanzien van de behandeling van CE is steeds meer gericht op het voorkomen van opvlammingen. De meeste patiënten met CE hebben voorkeursplekken waar hun eczeem meestal opvlamt. Om te voorkomen dat het eczeem uit de hand loopt, wordt steeds vaker geadviseerd om preventief de voorkeurslokalisaties van het eczeem te behandelen. In een aantal studies met corticosteroïden is aangetoond dat deze methode effectief is om eczeem opvlammingen op langere termijn te reduceren. Met tacrolimus en pimecrolimus zijn dergelijke studies nog niet verricht. In hoofdstuk 6 hebben we daarom de klinische en microscopische effecten van voorbehandeling met tacrolimus 0.1% zalf op de APT, als provocatiemodel van CE, onderzocht. Als positieve controle werd een deel niet aangedane huid voorbehandeld met corticosteroïden en als negatieve controle een deel met placebo. Voorbehandeling bestond uit lokale behandeling van drie niet aangedane CE gebieden van elk tien vierkante cm op de rug, voor de drie zalven. Dit werd één maal daags gedurende drie weken toegepast en op een dubbelblinde manier uitgevoerd. Het resultaat van dit onderzoek is dat tacrolimus 0.1% zalf de APT, klinisch en microscopisch, niet kan onderdrukken, in tegenstelling tot de corticosteroïdzalf. Dit onvermogen berust waarschijnlijk op de grootte van het tacrolimus molecuul (804 Da), dat aanzienlijk groter is dan het corticosteroïd molecuul (362 Da). Hierdoor kan tacrolimus de intacte huid op de rug mogelijk onvoldoende penetreren. Concluderend is met dit resultaat geen effect te verwachten van preventief behandelen van intacte CE huid met calcineurine remmers, zoals tacrolimus. 113
In hoofdstuk 7 worden de resultaten van hoofdstuk 2 tot en met 6 in een algemene discussie besproken en worden aanbevelingen gedaan voor verder onderzoek. Aangezien de rol van de eosinofiele granulocyten in de pathogenese van CE met de mepolizumab studies nog niet is opgehelderd, adviseren we een vervolg studie met een langere follow up duur, waarbij een verdere daling van eosinofiele granulocyten mogelijk tot klinisch verbetering van het eczeem kan leiden. De APT als provocatiemodel van de beginfase van CE kan goed worden gebruikt om het onderdrukkende effect van verschillende behandelingen naast elkaar te vergelijken. Voordeel is dat meerdere zalven tegelijkertijd kunnen worden getest binnen een patiënt en zo ook met elkaar kunnen worden vergeleken. Nadeel is dat het onderdrukken van de APT reactie niet voorspellend is voor het effect op actieve CE huid. Dit blijkt uit het feit dat de APT niet wordt onderdrukt door tacrolimus zalf, terwijl deze behandeling wel effectief is gebleken als het op actieve huid wordt toegepast. Wel kan de capaciteit van een zalf om de APT te onderdrukken iets zeggen over het te verwachten effect van preventieve behandeling van intacte huid in de onderhoudsbehandeling van CE. 114