147
Nederlands samenvatting Wat is COPD? Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een ziekte waarbij er een blijvende vernauwing van de luchtwegen in de long optreedt, die voornamelijk veroorzaakt wordt door roken. Patiënten met COPD hebben een abnormale ontstekingsreactie in de longen door het roken van sigaretten en inhalatie van schadelijke gassen. COPD bestaat uit 2 vormen: emfyseem (een verlies aan weefsel van de longblaasjes, waardoor de rek uit de long raakt en er minder goede opname van zuurstof en afgifte van koolzuur mogelijk is) en chronische bronchitis (een chronische ontsteking aan de luchtwegen waarbij dagelijks slijm opgehoest wordt). De voornaamste klachten van COPD patiënten zijn kortademigheid bij inspanning, hoesten en overmatige slijmproductie van de luchtwegen. Sommige patiënten hebben frequent periodes met een verergering van klachten, exacerbaties genoemd. De behandeling van COPD bestaat voornamelijk uit inhalatie van luchtwegverwijders, en bij patiënten die vaak een exacerbatie hebben, worden ontstekingsremmers in inhalatie vorm (inhalatie steroïden) voorgeschreven als dagelijkse behandeling. De luchtwegen van patiënten met COPD zijn gevoelig voor virale of bacteriële infecties en luchtverontreiniging. Bij blootstelling aan deze zaken kan een min of meer plotselinge verergering van klachten onstaan: een exacerbatie. Hierbij treedt een ontstekingsreacting op, die doorgaans wordt behandeld met ontstekingsremmers in tablet vorm: een prednisolon stootkuur. Daarnaast worden deze exacerbaties behandeld met maximaal gebruik van luchtwegverwijders. Exacerbaties vormen een belang aspect van COPD aangezien ze een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt, en de levensverwachting van patiënten wordt bekort. Voor de maatschappij zijn de kosten van de behandeling van exacerbaties aanzienlijk, zeker als de patiënten in een ziekenhuis opgenomen moeten worden. Daarom is het belangrijk deze exacerbaties te voorkomen, en als ze toch optreden ze dan zo effectief mogelijk te behandelen. De onderzoeksvraagstellingen in dit proefschrift In dit proefschrift zijn de resultaten van 2 klinische studies beschreven. De eerste is genaamd de Symbexco-studie, een onderzoek waarin werd bestudeerd of COPD exacerbaties met inhalator behandeld kunnen worden in plaats van met de prednisolon tabletten waar normaal mee wordt behandeld. Met behulp van de gegevens die we in dit onderzoek hebben verzameld hebben we de volgende onderwerpen onderzocht: Patiënten met COPD krijgen vaak een dagelijkse behandeling met ontstekingsremmers in inhalatievorm voorgeschreven. We 148
onderzochten de vraag: wat gebeurt er met de ontsteking en klachten van de luchtwegen van patiënten met COPD, wanneer de dagelijkse onderhoudstherapie met ontstekingsremmers wordt gestopt (hoofdstuk 3, hieronder samengevat onder Gevolgen stoppen van onderhoudstherapie met ontstekingsremmers)? Om informatie te krijgen over de ontsteking in de luchtwegen, vragen we deelnemers verneveld zout te inhaleren, zodat ze gemakkelijk slijm op hoesten. Bij sommige patiënten treedt hierbij een vernauwing van de luchtwegen op. We onderzochten de vraag of het veilig is om patiënten verneveld zout te laten inhaleren ook wanneer zij al een sterkere luchtwegvernauwing hebben tijdens een exacerbatie (hoofdstuk 4, hieronder samengevat onder Veiligheid inhalatie verneveld zout. Tijdens een verergering van luchtwegklachten bij patiënten met COPD wordt ook de ontsteking in de luchtwegen erger. We onderzochten welke kenmerken van de ontsteking verergeren, en of dit gerelateerd is aan de oorzaak van de exacerbatie (hoofdstuk 5, hieronder samengevat onder Verandering van luchtwegontsteking bij een COPD exacerbatie ). We onderzochten de vraag of het mogelijk is een exacerbatie van luchtwegklachten te behandelen met ontstekingsremmers per inhalatie in plaats van met prednisolon tabletten (ook wel stootkuur genoemd), waarvan bekend is dat er meer bijwerkingen zijn (hoofdstuk 6, hieronder samengevat onder: Resultaten behandeling Symbexco studie ). In de tweede studie werd onderzocht of het mogelijk is met een lage dosering ingeademd koolmonoxide de ontsteking in de luchtwegen van patiënten met COPD, die altijd in enige mate aanwezig is, geremd kan worden. De resultaten zijn beschreven in hoofdstuk 7, en samengevat onder resultaten koolmonoxide studie Gevolgen stoppen van onderhoudstherapie met ontstekingsremmers Een gedeelte van patiënten met COPD gebruikt geïnhaleerde ontstekingsremmers als dagelijkse therapie. Volgens de richtlijnen wordt dit voornamelijk voorgeschreven aan patiënten die regelmatig een exacerbatie hebben. In de dagelijkse praktijk zijn er ook patiënten met een minder ernstig COPD, die ontstekingsremmers per inhalatie gebruiken. Deze patiënten zouden eigenlijk dit medicijn niet meer moeten gebruiken. In de Symbexco-studie vroegen we patiënten te stoppen met deze onderhoudstherapie en hebben we de verandering van de ontsteking, longfunctie en gezondheidsklachten gemeten. We zagen bij een deel van de patiënten dat de luchtwegklachten verergerden 2 maanden na het stoppen van de onderhoudstherapie. We hebben onderzocht welke veranderingen in ontsteking in de luchtwegen plaatsvonden, hoe deze toename in ontsteking gerelateerd was aan een toename in klachten, en welke ontstekingskenmerken aan het begin voorspelden bij welke patiënten een verergering in klachten op zou treden. We vonden dat het stoppen van de onderhoudstherapie leidde tot een toename van de luchtwegvernauwing, en een 149
verslechtering van de kwaliteit van leven. De ontsteking in de luchtwegen nam op allerlei manieren toe (verschillende cellen en ontstekingsstoffen). De toename van één specifieke cel, de eosinofiel, een ontstekingscel die ook bij astma een grote rol speelt, was gerelateerd aan een toentame van de luchtwegvernauwing. Veiligheid inhalatie verneveld zout Om informatie over de ontsteking in de luchtwegen te verkrijgen vroegen we patiënten met COPD verneveld zout te inhaleren, zodat ze gemakkelijk slijm op kunnen hoesten. Dat slijm wilden we namelijk onderzoeken om meer te weten te komen over de ontstekingsreactie in de luchtwegen. Sommige patiënten werden kortademig door het vernevelde zout; er trad een vernauwing van de luchtwegen op. Daarom hielden we tijdens deze procedure nauwgezet de longfunctie in de gaten. Uit eerdere onderzoeken weten we dat in de stabiele fase van COPD het veilig is verneveld zout te laten inhaleren, ook door patiënten met een ernstige luchtwegvernauwing. Er was echter weinig beschreven over de veiligheid van inhalatie van verneveld zout tijdens een COPD exacerbatie. We vergeleken in welke mate de luchtwegen zich vernauwen door het vernevelde zout tijdens een exacerbatie, en hoe dit zich verhield tot de vernauwing van de luchtwegen in de stabiele fase van de ziekte. Verder keken we wat de kenmerken waren van de patiënten bij wie een sterkere/ernstigere vernauwing optreedt, en hoe we deze sterkere vernauwing op voorhand kunnen voorspellen. We vonden dat tijdens exacerbatie een vergelijkbare vernauwing optrad als die in de stabiele fase. Daarom adviseren we om bij patiënten bij wie in de stabiele fase een sterke luchtwegvernauwing optreedt tijdens inademing van verneveld zout, extra voorzichtig te zijn door oplossingen te gebruiken met een lagere zout concentratie en voorzichtig de zout concentraties op te hogen. Verandering van luchtwegontsteking bij een COPD exacerbatie Een COPD exacerbatie kan verscheidene oorzaken hebben: de belangrijkste zijn een virale ontsteking, een bacteriële ontsteking, blootstelling aan verontreinigde lucht, of een combinatie hiervan. Tijdens een exacerbatie treedt vaak ook een verergering van luchtweg ontsteking op. De verschillende oorzaken van een exacerbatie bij patiënten met COPD veroorzaken verschillende patronen van ontsteking in de luchtwegen. We hebben onderzocht hoe deze ontstekingspatronen er uitzien, en in het bijzonder wat voor een ontstekingspatroon een bacteriële verwekker veroorzaakt. Dit laatste kan voor patiënten zeer belangrijk zijn, omdat je misschien uit het ontstekingspatroon op zou kunnen maken, of er met antibacteriële therapie moet worden gestart. Nu kan er pas met zekerheid gezegd worden dat er een bacteriële oorzaak is, wanneer de bacteriën in het slijm gekweekt zijn, wat wel 5 dagen kan duren. 150
We vonden dat alle soorten ontstekingscellen in hogere concentraties in het slijm aanwezig zijn tijdens een exacerbatie vergeleken met een stabiele fase. Een bacteriële verwekker veroorzaakte naast de toename in ontsteking in het slijm ook een toename in ontsteking in het bloed. We hebben onderzocht welke ontstekingswaarden in het slijm of in het bloed het best een bacteriele verwekker als oorzaak voorspelt. We vonden dat de concentratie van tumor necrosis factor-a in het slijm, een boodschapper-eiwit dat de ontstekingsreactie op gang brengt, een goede voorspellende waarde had voor het feit dat de oorzaak van de exacerbatie bacterieel was. Grotere onderzoeken zijn nodig, om precies vast te stellen welke waarde als afkappunt gebruikt moet worden om een bacteriële oorzaak zo zeker mogelijk te maken. Resultaten proefbehandeling Symbexco studie: Doel van de studie: Het doel van de studie is te onderzoeken of het mogelijk is om een COPD exacerbatie te behandelen met een inhalator met daarin een combinatie van een langwerkende luchtwegverwijder en een ontstekingsremmer, in plaats van de prednisolon stootkuur die normaal gesproken bij een exacerbatie wordt gegeven. Het grote voordeel van behandelen met inhalatoren is dat de medicijnen rechtstreeks in de luchtwegen terecht komen. Daardoor komen ze minder in het bloed en de rest van het lichaam en hebben daar dan ook minder bijwerkingen. De deelnemers die een exacerbatie meldden zijn 2 weken lang behandeld met ofwel A: inhalator met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer, ofwel B: prednisolon stootkuur, ofwel C: placebo. In totaal zijn 45 patiënten behandeld voor een exacerbatie. Zowel de deelnemende patiënten als de behandelaars en onderzoekers wisten daarbij niet wie welke behandeling kreeg. We vergeleken in eerste instantie de resultaten van de behandeling met de inhalatoren met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer versus behandeling met placebo. Dit deden we om te kijken of de behandeling met inhalatoren met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer de ontsteking die samen gaat met een exacerbatie verbetert. Vervolgens vergeleken we de resultaten van de behandeling met inhalator met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer versus behandeling met de prednisolon stootkuur (de gebruikelijke behandeling). Dit deden we om een indruk te krijgen of de behandeling met inhalator met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer een verbetering van de ontsteking geeft die vergelijkbaar is met de verbetering bij de gebruikelijke behandeling met de prednisolonkuur, en om te bezien of de behandeling met de inhalator met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer minder bijwerkingen had. 151
Resultaten van de behandelingen op de ontsteking We hebben de deelnemers die behandeld zijn voor een verergering van klachten onder andere op de eerste dag en na 2 weken gevraagd een zoutoplossing in te ademen, zodat ze makkelijker slijm op hoesten. In dit slijm hebben we ontstekingscellen gemeten. De ontstekingscel, die de belangrijkste rol speelt tijdens een verergering van klachten, is de eosinofiel. De volgende veranderingen traden op door de behandelingen op het aantal eosinofielen in het slijm: Behandeling met inhalator met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer gaf een afname van eosinofielen in het slijm van 57%. Behandeling met prednisolon stootkuur gaf een afname van eosinofielen in het slijm van 58%. Behandeling met placebo (nepmedicijn) gaf een toename van eosinofielen in het slijm van 24 %. De afname van het aantal eosinofielen door zowel de inhalers als de prednisolonstootkuur was groter dan je op basis van toeval zou kunnen verwachten. Met andere woorden: dat effect moet echt aan het actieve medicijn liggen. In statistisch jargon: het gemeten effect berust niet op toeval. Resultaten van de behandelingen op de longfunctie Bij de deelnemers die behandeld zijn voor hun exacerbatie hebben we tijdens de behandeling longfunctie gemeten. We vonden dat bij de deelnemers die met de inhalatoren met hierin een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer waren behandeld, een grotere verbetering optrad in de vernauwing van de luchtwegen, dan bij deelnemers die met de prednisolonstootkuur of met placebo waren behandeld. Maar de toename was variabel tussen deelnemers zodat we niet met zekerheid kunnen zeggen dat de toename groter was dan je op basis van toeval zou kunnen verwachten. Om te kijken of deze verbetering van de vernauwing van de luchtwegen wel echt is (niet op toeval berust), zou je in de toekomst dit met meer deelnemers moeten onderzoeken. Resultaten van de behandeling op de gezondheids vragenlijsten en klachten We hadden de deelnemers aan de studie tijdens de behandeling van de exacerbatie uitgenodigd vragenlijsten over de gezondheidstoestand in te vullen. 152
We vonden dat de behandeling van de exacerbatie met inhalator met een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer de grootste vooruitgang op het gebied van de gezondheidstoestand gaf. Tijdens de behandelingsperiode hebben de deelnemers een dagboek bijgehouden, en hierin de ernst van hun klachten aangegeven. We vonden dat zowel tijdens de behandeling met de inhalator met een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer als met de prednisolonstootkuur een verbetering optrad in de klachten vergeleken met tijdens de placebobehandeling. Effecten van de behandeling op bijwerkingen in het lichaam In het bloed konden we meten in hoeverre er bijwerkingen optreden door de behandeling met ontstekingsremmers. De maat die we hiervoor gebruikten is cortisol. Cortisol kan worden onderdrukt door ontstekingsremmers, waardoor bijwerkingen als onder andere botontkalking kunnen ontstaan. Dit kan optreden als patiënten veel prednisolon nodig hebben. We vonden dat de prednisolon stootkuur inderdaad het cortisol onderdrukte. Bij de behandeling met de inhalator met een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer was dit niet het geval. Slotconclusie van de Symbexco-studie Behandeling van een exacerbatie van COPD met inhalers met een luchtwegverwijder en een ontstekingsremmer is goed mogelijk. Het geeft een verbetering van de ontsteking, de klachten en de gezondheidstoestand vergeleken met behandeling met een nepmedicijn. We konden uit de studie niet opmaken of behandeling met inhalator met een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer beter of slechter of even goed werkt als behandeling met de gebruikelijke prednisolon stootkuur. Wel zagen we dat de behandeling met de prednisolon stootkuur in het lichaam bijwerkingen geeft, die we niet vonden bij behandeling met inhalator met een luchtwegverwijder en ontstekingsremmer. Samenvatting resultaten koolmonoxidestudie Doel van de studie Het doel van de koolmonoxidestudie was te onderzoeken of een lage dosering ingeademd koolmonoxide een ontstekingsremmend effect heeft in de luchtwegen van patiënten met COPD. Koolmonoxide is algemeen bekend als het geurloze gas dat -ingeademd in hoge concentraties- dodelijk kan zijn. Er zijn echter ook gunstige effecten van koolmonoxide. In cel- en diermodelstudies is 153
gebleken dat koolmonoxide sterke ontstekingsremmende effecten heeft. Dit zou dus gunstig zijn in COPD, omdat daarbij een verhoogde ontstekingsreactie ontstaat. De luchtwegen maken zelf ook actief koolmonoxide aan op het moment dat de ontsteking in de luchtwegen verergert. Overigens zit er ook in sigarettenrook koolmonoxide. In hoge concentraties is koolmonoxide giftig. We hadden onze concentratie zo gekozen dat deze vergelijkbaar is met de concentratie die rokers door sigarettenrook binnen krijgen, wanneer ze 1 pak sigaretten per dag zouden roken. Deze concentratie blijft ver onder de giftige concentraties. Om te onderzoeken of ingeademd koolmonoxide inderdaad een remmende werking heeft op de ontsteking van de luchtwegen bij met COPD, hebben we een onderzoek opgezet waarbij we deelnemers vroegen in 2 periodes van 4 dagen achtereen gedurende 2 uur per dag een lage concentratie koolmonoxide, of gewone lucht uit een gascilinder in te ademen. Deze periodes waren in willekeurige volgorde, zonder dat de onderzoekers of de deelnemers wisten in welke periode welk gas geïnhaleerd werd. Op de 5 de dag van beide periodes hebben we de effecten van de behandeling gemeten. Het belangrijkste waar we in het onderzoek naar keken was de ontsteking in het opgehoeste slijm. We vonden dat de ontsteking door de ingeademde koolmonoxide over het algemeen verbeterde, maar de resultaten waren te variabel tussen de proefpersonen om de uitslag met voldoende stelligheid te kunnen presenteren. Studies met grotere groepen deelnemers zullen moeten bevestigen of koolmonoxide de ontsteking in een zodanige mate verbetert dat patiënten het verschil ook echt merken en de behandeling met ingeademd koolmonoxide een reëele mogelijkheid wordt. We zagen dat voornamelijk een ontstekingscel die in astma een rol speelt, de al eerder genoemde eosinofiel, verbeterde door de koolmonoxide. Daarom zijn we in het UMCG nu bezig een onderzoek op te zetten, waarin de ontstekingsremmende effecten van koolmonoxide bij astma patiënten wordt onderzocht. Daarnaast hebben we onderzocht of de longfunctie en de kwaliteit van leven verbeterde door de koolmonoxide. Dit was niet het geval. Misschien dat tijdens een exacerbatie, waarbij de luchtwegontsteking een grotere rol speelt, koolmonoxide hier wel een effect op zal blijken te hebben. Ook dit zal in de toekomst onderzocht mochten worden. Algemene samenvatting Samenvattend werd in dit proefschrift uitgebreid gekeken naar de ontstekingsreactie in de luchtwegen van mensen met COPD. Deze ontsteking is erg belangrijk bij het ontstaan, en bij de geleidelijke achteruitgang van COPD. Bij een exacerbatie van COPD is de ontstekingsreactie nog weer heftiger, en afhankelijk van het uitlokkende moment, ook anders van aard. Tot nu toe is het 154
steeds erg moeilijk gebleken deze ontstekingsreactie goed te behandelen met methodes met aanvaardbare niveaus van bijwerkingen. In dit proefschrift worden twee nieuwe methodes geïntroduceerd waar we hoopvolle resultaten mee boekten en die nu in grotere en meeromvattende studies uitgetest zullen gaan worden. 155
156