BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml. 1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa. * met behulp van recombinant-dna- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4). Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is. Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld. Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is. Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv. Hb 10-13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties. Dosering Patiënten met chronisch nierfalen: Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4). 2

De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l) moet liggen. Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch vastgestelde hartziekte of decompensatio cordis mag de onderhoudsconcentratie van het hemoglobine de bovengrens van de beoogde waarde voor de hemoglobineconcentratie niet overschrijden. De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden. Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B 12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart. Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B 12 ; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak. Volwassen patiënten die dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: 50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden. Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route. De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l). Kinderen die hemodialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen. In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen: Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) Mediaan Gebruikelijke onderhoudsdosis < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l). 3

Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties. Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden). Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg. De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route. Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen : De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt. Aan patiënten met anemie (bv. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]) moet therapie met epoëtine alfa worden toegediend. De beoogde hemoglobineconcentratie is ongeveer 12 g/dl (7,5 mmol/l). De hemoglobinewaarde mag niet hoger zijn dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) (zie rubriek 5.1). Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd. De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg. Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend. Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd. Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg. Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met 1 g/dl (>0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met 40.000 cellen/µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd. Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt. Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven: 4

3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg gedurende 4 weken Stijging van de reticulocytentelling met 40.000/µl of Hb-stijging 1 g/dl Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/µl en Hb-stijging < 1 g/dl Doelwaarde Hb (ong. 12 g/dl) 300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken Stijging van de reticulocytentelling met 40.000/µl of Hb-stijging 1 g/dl Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/µl en Hb-stijging < 1 g/dl Therapie staken Dosisaanpassing: Als de hemoglobinewaarde meer stijgt dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand, verlaag de dosis epoëtine alfa dan met ongeveer 25-50%. Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie totdat deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis. Volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland: De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt. De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven. Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven. Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven. Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft. Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe 2+ per 5

dag). Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart. Wijze van toediening Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Dien de vereiste hoeveelheid toe. Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd. 1. Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven. Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd. Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren. 2. Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden. In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen. De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend. Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend! De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia). Ongecontroleerde hypertensie. Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden. Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen. Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld. Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is. Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn. Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt. Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt. Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden. Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af. Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren. 6

Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B 12 - of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart. In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume. Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn: - ijzersuppletie, bv. 200-300 mg Fe 2+ /dag oraal (100-200 mg Fe 2+ /dag voor kinderen) wordt aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml - orale ijzersubstitutie van 200-300 mg Fe 2+ /dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%. Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen. In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld. Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B 12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse). Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index') laag is (< 20.000/mm 3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA. Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt. Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart. Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven. Patiënten met chronisch nierfalen Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar. Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend. De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden. De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren. In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen. Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname. De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden. Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd. Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd. Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume. Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is. 7

Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven. Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet. Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen. De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden. Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2: Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen - Dosisaanpassing). Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëtische middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie). Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld. Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren. Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte. Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT). Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten. Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was. De mogelijkheid van tumorgroei Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen. Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van erytropoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van elk type maligniteit kunnen bevorderen. In twee gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij erytropoëtinen werden toegediend aan patiënten met verscheidene vormen van kanker, inclusief hoofd- en halskanker en borstkanker, is een nietverklaarbare buitensporige mortaliteit aangetoond (zie rubriek 5.1). 8

Hulpstoffen: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert. Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie. Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt. Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Daaruit voortvloeiend: Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie. Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden. Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal. Algemeen Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven. Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid. Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4). Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen. Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties. Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld. Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 Pure Red Cell Aplasia) 9

Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld. Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie. In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is. Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal. Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.). Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen. Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden. Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt. Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen. Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is. Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten. 4.9 Overdosering Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot. Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon. In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht. Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code: B03XA01 Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert. Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton. De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren. De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan 10

het eiwit gebonden. Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd. Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt. Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend. De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen). Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59 Fe werd opgenomen. Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3 H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen). Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse. Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond. 721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen). In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten. In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond. Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen. Er is onvoldoende informatie om vast te stellen of het gebruik van erytropoëtineproducten een negatieve invloed heeft op de tijd tot aan tumorprogressie of progressievrije overleving. In twee onderzoeken werd het effect van erytropoëtinen op de overleving en/of tumorprogressie van exogene erytropoëtine met hogere doelwaarden voor hemoglobine onderzocht. In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek waarbij epoëtine alfa werd gebruikt bij 939 patiënten met metastatische borstkanker werd epoëtine alfa toegediend met als doel het handhaven van de hemoglobinewaarden tussen de 12 en 14 g/dl. Na vier maanden was het overlijden dat werd toegeschreven aan ziekteprogressie bij vrouwen die epoëtine alfa kregen hoger (6% vs. 3%). De totale mortaliteit was in de groep met epoëtine alfa significant hoger. In een ander placebogecontroleerd onderzoek waarbij epoëtine bèta werd gebruikt bij 351 patiënten met hoofd- en halskanker, werd epoëtine bèta toegediend met als doel het handhaven van een hemoglobinewaarde van 14 g/dl bij vrouwen en van 15 g/dl bij mannen. De locoregionale progressievrije overleving was significant korter bij patiënten die epoëtine bèta ontvingen. 11

De resultaten van deze onderzoeken waren verwarrend door een onbalans tussen de behandelgroepen (hogere ECOG-score, grotere omvang van de ziekte bij opname in het onderzoek waarbij epoëtine alfa werd gebruikt; tumorlokalisatie, rookstatus, heterogeniteit van de onderzoekspopulatie voor het onderzoek waarbij epoëtine bèta werd gebruikt). Bovendien is in verscheidene andere onderzoeken een neiging tot betere overleving aangetoond, wat suggereert dat erytropoëtine geen negatief effect op de tumorprogressie heeft. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Intraveneuze route Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur. Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld. Subcutane route Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt. De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis. De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20 e van de waarde). Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld. De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur. De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren. In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld). In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens. Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam. In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen. Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd. In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren. Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat 12

Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de ph) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de ph) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Gekoeld bewaren en transporteren (2 C 8 C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 C bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuiten (type-i-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking. De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplosmiddel. Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is,. Verpakkingen met 1 of 6 spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Binocrit mag niet worden gebruikt - als de oplossing troebel is of deeltjes bevat - als de verzegeling is verbroken - als de oplossing per ongeluk bevroren is. De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 Wijze van toediening). Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg. De voorgevulde spuit mag niet worden geschud. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 13

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 14

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml. 1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa. * met behulp van recombinant-dna- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4). Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is. Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld. Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is. Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv. Hb 10-13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties. Dosering Patiënten met chronisch nierfalen: Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4). 15

De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l) moet liggen. Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch vastgestelde hartziekte of decompensatio cordis mag de onderhoudsconcentratie van het hemoglobine de bovengrens van de beoogde waarde voor de hemoglobineconcentratie niet overschrijden. De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden. Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B 12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart. Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B 12 ; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak. Volwassen patiënten die dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: 50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden. Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route. De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l). Kinderen die hemodialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen. In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen: Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) Mediaan Gebruikelijke onderhoudsdosis < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l). 16

Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties. Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden). Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg. De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route. Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen : De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt. Aan patiënten met anemie (bv. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]) moet therapie met epoëtine alfa worden toegediend. De beoogde hemoglobineconcentratie is ongeveer 12 g/dl (7,5 mmol/l). De hemoglobinewaarde mag niet hoger zijn dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) (zie rubriek 5.1). Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd. De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg. Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend. Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd. Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg. Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met 1 g/dl (>0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met 40.000 cellen/µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd. Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt. Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven: 17

3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg gedurende 4 weken Stijging van de reticulocytentelling met 40.000/µl of Hb-stijging 1 g/dl Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/µl en Hb-stijging < 1 g/dl Doelwaarde Hb (ong. 12 g/dl) 300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken Stijging van de reticulocytentelling met 40.000/µl of Hb-stijging 1 g/dl Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/µl en Hb-stijging < 1 g/dl Therapie staken Dosisaanpassing: Als de hemoglobinewaarde meer stijgt dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand, verlaag de dosis epoëtine alfa dan met ongeveer 25-50%. Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie totdat deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis. Volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland: De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt. De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven. Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven. Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven. Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft. Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe 2+ per 18

dag). Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart. Wijze van toediening Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Dien de vereiste hoeveelheid toe. Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd. 1. Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven. Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd. Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren. 2. Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden. In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen. De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend. Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend! De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia). Ongecontroleerde hypertensie. Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden. Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen. Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld. Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is. Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn. Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt. Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt. Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden. Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af. Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren. 19

Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B 12 - of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart. In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume. Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn: - ijzersuppletie, bv. 200-300 mg Fe 2+ /dag oraal (100-200 mg Fe 2+ /dag voor kinderen) wordt aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml - orale ijzersubstitutie van 200-300 mg Fe 2+ /dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%. Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen. In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld. Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B 12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse). Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index') laag is (< 20.000/mm 3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA. Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt. Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart. Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven. Patiënten met chronisch nierfalen Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar. Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend. De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden. De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren. In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen. Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname. De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden. Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd. Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd. Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume. Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is. 20