Samenvatting 229
230 Samenvatting Een bloeding tussen de hersenvliezen (subarachnoïdale bloeding of SAB) is een vorm van beroerte die vaak op jonge leeftijd optreedt en meestal ernstige gevolgen heeft: 50% van alle patiënten overlijdt en van de patiënten die overleven, houdt de helft invaliderende restverschijnselen. Een dergelijke bloeding ontstaat meestal uit een gebarsten bloedvat-uitstulping (aneurysma) in het hoofd. Het is niet goed bekend hoe dergelijke aneurysmata ontstaan. We weten wel dat naast hoge bloeddruk en roken, ook erfelijke factoren een belangrijke rol spelen. Eerste graads familieleden van een patiënt met een SAB uit een aneurysma, hebben een tot 7 maal verhoogde kans om ook zo n bloeding te krijgen. Bovendien komt bij 10% van de patiënten de aandoening in de familie voor. Er zijn aanwijzingen dat binnen de groep van erfelijke factoren, een rol wordt gespeeld door factoren die betrokken zijn bij de opbouw en afbraak van de extracellulaire matrix (ECM) van de bloedvaten. Deze ECM zorgt voor stevigheid en soepelheid van de bloedvaten. Wanneer bekend is welke erfelijke factoren een rol spelen bij het ontstaan van SAB en aneurysmata in het hoofd, zal men beter kunnen begrijpen hoe deze bloedingen en aneurysmata precies ontstaan. Met die kennis kunnen mogelijk in de toekomst nieuwe behandelingen worden ontwikkeld, waarmee het ontstaan, de groei en/of bloeding van aneurysmata voorkomen kan worden. Als bekend is welke stoornissen in het erfelijke materiaal een rol spelen bij aneurysmata in het hoofd, kunnen bovendien familieleden van patiënten met een SAB uit een aneurysma op een eenvoudige manier onderzocht worden. Met het onderzoek kan vastgesteld worden of deze familieleden een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van aneurysmata. De familieleden met een verhoogde kans kunnen vervolgens regelmatig een röntgenonderzoek krijgen, waarbij gezocht wordt naar aneurysmata. Wanneer op deze manier een aneurysma tijdig ontdekt wordt, kan het behandeld worden voordat een bloeding optreedt. Het belangrijkste doel van de studies beschreven in dit proefschrift was het in kaart brengen van de erfelijke factoren die betrokken zijn bij aneurysmata in het hoofd en SAB uit een aneurysma. Deze erfelijke factoren werden bestudeerd met behulp van een groep patiënten bij wie aneurysmata familiair voorkomen. In Deel I van dit proefschrift wordt deze groep patiënten en de familiaire risicofactor beschreven. Deel II beschrijft het in kaart brengen van de erfelijke factoren die een rol spelen bij het ontstaan van aneurysmata en SAB uit aneurysmata. Hierbij werden met name die factoren, die betrokken zijn bij de opbouw en afbraak van de ECM van de bloedvaten, bestudeerd. Deel III exploreert het gebruik van erfelijke factoren in klinische studies met SAB patiënten. Met name die erfelijke factoren werden onderzocht, die betrokken zijn bij het optreden van complicaties na SAB uit een aneurysma en bij het herstel na het doormaken van secundaire cerebrale
231 ischemie. De complicaties die we bestudeerden zijn een nieuwe bloeding na de SAB, ook wel recidief bloeding genoemd, en samenkramping van de vaten in reactie op de bloeding, wat een verminderde doorbloeding van het hersenweefsel tot gevolg heeft (secundaire cerebrale ischemie). Deel I: Klinische Studies bij Aneurysmata in het Hoofd en SAB uit een Aneurysma Hoofdstuk 2 beschrijft de risicofactoren die bijdragen aan het ontstaan van SAB uit een aneurysma. Voor deze risicofactoren (inclusief de familiaire risicofactor) zijn in dit hoofdstuk de zogenaamde populatie attributieve risico s (PAR) berekend. Met een PAR van een risicofactor wordt aangegeven welk percentage van de ziekte door deze risicofactor wordt veroorzaakt. De te modificeren risicofactoren alcohol consumptie (PAR van 11%), roken (20%) en hypertensie (17%) blijken de voornaamste factoren voor het ontstaan van SAB in de algemene bevolking. Het familiair voorkomen van SAB (11%) of het voorkomen van de nierziekte autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (0.3%) draagt minder duidelijk bij aan het ontstaan van SAB. Hoofdstuk 3 beschrijft het vergelijken van kenmerken (namelijk grootte en aantal) van aneurysmata in het hoofd bij patiënten met een familiaire vorm van SAB en bij patiënten met een niet-familiaire vorm. Familiaire aneurysmata blijken over het algemeen groter wanneer ze barsten en een bloeding veroorzaken. Daarnaast blijkt dat bij patienten met een familiair aneurysma vaker meerdere aneurysmata tegelijkertijd aanwezig zijn, dan bij patienten met een niet-familiair aneurysma. In Hoofdstuk 4 werden de demografische en klinische kenmerken van patiënten met familiaire aneurysmata in het hoofd vergeleken bij families waarin de ziekte op een verschillende manier overerft. Hierbij werden de kenmerken van patiënten vergeleken tussen families waarin de ziekte op een zogenaamde autosomaal dominante (AD) manier (een aangedane ouder geeft de ziekte aan 50% van de kinderen door) overerft en families waarin de ziekte op een andere manier overerft. Omdat eerdere studies aanwijzingen vonden dat kinderen op een jongere leeftijd een SAB kregen dan hun aangedane ouder, werden bovendien de leeftijden vergeleken waarop de patiënten in deze families een SAB kregen in aangedane ouder-kind paren. Het steeds vroeger in het leven optreden van een erfelijke ziekte wordt anticipatie genoemd. Tussen families met een AD manier van overerving en families met een andere manier van overerving werden geen verschillen in demografische en klinische karakteristieken gevonden. In families met aangedane familieleden in twee opeenvolgende generaties (de aangedane ouder-kind paren) blijkt de leeftijd waarop de SAB optreedt hoger in de aangedane ouders dan in de
232 Samenvatting kinderen. In deze studie werden dus aanwijzingen voor anticipatie gevonden. Hoofdstuk 5 beschrijft het vergelijken van subtiele uitingen van bindweefselaandoeningen tussen patiënten met een SAB uit een aneurysma en gezonde controles, om te onderzoeken of een aneurysma in het hoofd een lokale aandoening van de hersenvaten is, of een meer gegeneraliseerde aandoening van het bindweefsel in het hele lichaam. Patiënten met een SAB uit een aneurysma bleken soepelere gewrichten te hebben vergeleken met gezonde controles. De andere onderzochte subtiele uitingen van bindweefselaandoeningen lieten geen verschil zien tussen patiënten en controles. Deel II: Studies naar de Erfelijke Factoren van Aneurysmata in het Hoofd en SAB uit een Aneurysma Hoofdstuk 6 geeft een literatuuroverzicht van de huidige kennis over de erfelijke achtergrond van aneurysmata in het hoofd. De twee meest gebruikte methoden om erfelijke factoren in kaart te brengen, zijn de associatie studies en genoom-wijde linkage of koppelings-onderzoeken. In een associatie studie werd de associatie tussen een ziekte en een specifieke variant in een gen tussen patiënten en gezonde controles onderzocht. Wanneer associatie van een gen met een ziekte wordt aangetoond, houdt dat in dat een bepaalde variant in een gen vaker voorkomt bij patiënten met de ziekte dan bij gezonde controles. In een koppelings-onderzoek werd binnen een familie waarin een ziekte voorkomt de overerving van diverse genetische varianten met de ziekte onderzocht. Als een bepaalde variant met de ziekte overerft ligt deze variant waarschijnlijk in de buurt van het gen dat de ziekte veroorzaakt. De resultaten van deze studies, uitgevoerd bij patiënten met aneurysmata in het hoofd, worden besproken. Bovendien wordt in dit hoofdstuk uitgelegd dat het aannemelijk is dat erfelijke factoren die betrokken zijn bij de opbouw en afbraak van de ECM van de bloedvaten, ook betrokken zijn bij het ontstaan van aneurysmata in het hoofd. Tot nu toe hebben vier koppelingsonderzoeken meerdere gebieden in het erfelijk materiaal geïdentificeerd die mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan van aneurysmata in het hoofd. Drie van deze geïdentificeerde gebieden in het erfelijk materiaal bevatten interessante genen die betrokken zijn bij de opbouw en afbraak van de ECM. Een aantal van deze genen zijn al verder onderzocht op betrokkenheid bij aneurysmata in het hoofd. Associatie met aneurysmata in het hoofd is aangetoond voor enkele van deze genen. Hoofdstuk 7 beschrijft de resultaten van een associatie studie waarin het gen elastine (ELN), dat codeert voor een belangrijk eiwit van de ECM, werd onderzocht op associatie met SAB uit een aneurysma. Bepaalde varianten in dit gen (zogenaamde single nucleotide polymorphisms of SNPs) en combinaties van deze
233 varianten (zogenaamde haplotypes) blijken een associatie te hebben met SAB uit een aneurysma. In Hoofdstuk 8 werd een ander gen versican (CSPG2), dat ook codeert voor een belangrijk eiwit van de ECM, onderzocht op associatie met aneurysmata in het hoofd. Verschillende SNPs die nauw met elkaar gecorreleerd zijn en haplotypes van deze SNPs blijken geassocieerd met aneurysmata in het hoofd. De associatie van de twee SNPs die het sterkst geassocieerd zijn werd bevestigd in een tweede onafhankelijke groep van patiënten. In Hoofdstuk 9 werden 44 andere genen, die mogelijk ook betrokken zijn bij de opbouw en afbraak van de ECM, onderzocht op associatie met aneurysmata in het hoofd. In 15 van deze 44 genen werden SNPs geïdentificeerd die geassocieerd blijken met aneurysmata in het hoofd, waarbij de sterkste associaties werden gevonden voor SNPs in serpine1 (PAI1), transforming growth factor, beta induced (TGFBI) en perlecan (HSPG2), fibronectin (FN1), fibrillin 2 (FBN2) en collagen 4A1 (COL4A1). In een tweede onafhankelijke groep van patiënten en controles werd de associatie voor HSPG2 bevestigd. Bij het gezamenlijk analyseren van de twee groepen patiënten en controles bleven de associaties voor PAI1, FBN2 en COL4A1 bestaan. De eerder gevonden associatie van SNPs in elastine (ELN) (Hoofdstuk 7) kon in deze studie niet worden bevestigd. Hoofdstuk 10 beschrijft de resultaten van een koppelings-onderzoek in een grote familie waarbij meerdere familieleden aneurysmata in het hoofd hebben. Er werden twee gebieden in het erfelijk materiaal geïdentificeerd die een rol lijken te spelen bij het ontstaan van aneurysmata in het hoofd in deze familie. Het eerste gebied werd gevonden op chromosoom 1 en het tweede gebied op het X chromosoom. Deze twee gebieden overlappen met gebieden in het erfelijk materiaal die al eerder in andere studies waren geïdentificeerd. Hoofdstuk 11 bevat een literatuurstudie waarin de gebieden in het erfelijk materiaal geïdentificeerd in koppelings-onderzoeken worden beschreven bij drie groepen patiënten: patienten met aneurysmata in het hoofd, patienten met aneurysmata aan de grote lichaamsslagader (aorta) in de borstholte en patienten met aneurysmata aan de grote lichaamsslagader in de buikholte. Deze gebieden werden tussen de drie verschillende patiënten groepen vergeleken, met als doel mogelijke overeenkomstige erfelijke risicofactoren te identificeren voor de drie typen aneurysmata. Er werden vijf gebieden in het erfelijk materiaal (op chromosoom 3, 4, 5, 11 en 19) geïdentificeerd die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van twee of meer typen aneurysmata.
234 Samenvatting Deel III: Studies naar de Erfelijke Factoren betrokken bij Complicaties en Herstel na SAB uit een Aneurysma In Hoofdstuk 12 werd onderzocht of er genen geassocieerd zijn met het herstel van patienten die secundaire ischemie doormaken als complicatie van een SAB uit een aneurysma. Patiënten die een bepaalde variant in het insulin-like growth factor-1 (IGF-1) gen hebben, blijken een lager risico op een slecht herstel te hebben, terwijl patiënten die een bepaalde variant in het tumor necrosis factor-a (TNF-A) gen hebben een hoger risico op een slecht herstel hebben. In Hoofdstuk 13 werd onderzocht of er een associatie bestaat tussen genen die betrokken zijn bij de stolling en het risico op de complicaties secundaire cerebrale ischemie en recidief bloedingen na SAB uit een aneurysma. Er kon geen associatie aangetoond worden tussen de varianten in de factor V Leiden, prothrombin G20210A, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), Val34Leu, Tyr204Phe en Pro564Leu factor XIII subunit A, en His95Arg factor XIII subunit B genen en het risico op secundaire cerebrale ischemie en recidief bloedingen in patiënten met SAB uit een aneurysma.