4.3 ontra-indicaties B G M E B Overgevoeligheid (allergie) voor budesonide, formoterol of lactose (dat kleine hoeveelheden melkeiwitten bevat). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het wordt aanbevolen de dosering niet abrupt te staken, maar deze geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling wordt gestopt. Als de patiënt de behandeling niet als effectief ervaart of de maximale aanbevolen dosering Symbicort overschrijdt, dient deze contact op te nemen met een arts (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening ). Plotselinge, progressieve verslechtering van de astmaof OPD kan levensbedreigend zijn en de patiënt moet direct door een arts worden onderzocht. In dat geval moet worden overwogen of het nodig is de dosering corticosteroïden te verhogen, bijv. door middel van een kuur met orale corticosteroïden of in geval van een infectie, door middel van een antibioticumbehandeling. De patiënt moet worden aangeraden altijd een inhalator voor zo nodig gebruik bij zich te hebben, hetzij Symbicort (voor astmapatiënten die Symbicort als zo nodig en onderhoudsbehandeling gebruiken), hetzij een aparte snelwerkende bronchodilatator (voor alle patiënten die Symbicort alleen als onderhoudsbehandeling gebruiken). Patiënten dienen eraan herinnerd te worden hun Symbicort onderhoudsdosering zoals voorgeschreven te gebruiken, ook wanneer zij geen klachten hebben. Het profylactisch gebruik van Symbicort, bijv. voorafgaand aan inspanning, is niet onderzocht. De zo nodig Symbicort-inhalaties moeten worden genomen wanneer astmasymptomen optreden en zijn niet bedoeld voor regelmatig, profylactisch gebruik, bijv. voorafgaand aan inspanning. Voor dergelijk gebruik moet men een snelwerkende bronchodilatator overwegen. Wanneer de astmasymptomen onder controle zijn, kan worden overwogen de dosering Symbicort geleidelijk af te bouwen. Het is belangrijk de patiënt regelmatig te controleren tijdens deze afbouwfase. De laagste effectieve dosis Symbicort dient gebruikt te worden (rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening ). Patiënten mogen niet starten met Symbicort gedurende een exacerbatie, bij verergering van de klachten of acute verslechtering van de astma. Gedurende de behandeling met Symbicort kunnen ernstige astmagerelateerde klachten en exacerbaties optreden. Indien de astma niet onder controle wordt gebracht of verergert na het starten van de behandeling met Symbicort, moet de patiënt de behandeling voortzetten, maar wel contact opnemen met de behandelend arts. Evenals bij andere inhalatietherapieën kan paradoxaal bronchospasme optreden, met een onmiddellijke toename van piepen na inhalatie. Symbicort dient dan te worden gestaakt; de behandeling moet worden geherevalueerd en, indien noodzakelijk, moet een alternatieve therapie worden gestart. S:\Veegacties\ARHIEF\NLvert archief\budesonideformoterol.doc Auteur: jim$ Laatste bewerking: 27-7-2009 10:58 1 van 7 pagina('s)
Zoals bij ieder inhalatiecorticosteroïd kunnen systemische effecten voorkomen, met name bij hoge doseringen gedurende langere tijd. Het optreden van dit soort effecten is bij inhalatiecorticosteroïden veel minder waarschijnlijk dan bij orale corticosteroïden. Mogelijke systemische bijwerkingen zijn onder meer bijniersuppressie, groeivertraging bij kinderen en adolescenten, verlaging van de minerale botdichtheid, cataract en glaucoom. Het wordt aanbevolen de lengte van kinderen die langdurig behandeld worden met inhalatiecorticosteroïden regelmatig te meten. Indien de groei vertraagd is, dient de behandeling te worden geherevalueerd met als doel de dosis van het inhalatiecorticosteroïd te verlagen. De voordelen van de corticosteroïdbehandeling moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen het mogelijke risico op groeiremming. Daarnaast moet men overwegen de patiënt door te verwijzen naar een kinderlongarts. Er zijn beperkte gegevens uit langetermijnstudies die erop wijzen dat de meeste kinderen en adolescenten die behandeld worden met inhalatiebudesonide, uiteindelijk hun streeflengte bereiken. Er is echter een aanvankelijke, kleine maar voorbijgaande vermindering in groei (ongeveer 1 cm) waargenomen. Deze vindt over het algemeen in het eerste jaar van de behandeling plaats. Met name bij patiënten die gedurende langere periodes hoge doses krijgen en daarnaast risicofactoren hebben op osteoporose, dienen de mogelijke effecten op de botdichtheid in overweging genomen te worden. Langetermijnstudies met inhalatiebudesonide bij kinderen met een gemiddelde dagelijkse dosis van 400 microgram (vrijgegeven dosis) en volwassenen met een dagelijkse dosis van 800 microgram (vrijgegeven dosis), hebben geen significant effect op de minerale botdichtheid aangetoond. Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Symbicort bij hogere doses. Indien de kans bestaat op een verstoring van de bijnierfunctie als gevolg van een eerdere systemische corticosteroïdtherapie, moet de nodige voorzichtigheid in acht worden genomen als patiënten op Symbicort worden overgezet. Normaal gesproken vermindert inhalatietherapie met budesonide de behoefte aan orale steroïden. Echter, bij patiënten die overgezet zijn van orale corticosteroïden op inhalatiecorticosteroïden, kan nog enige tijd risico op een verminderde bijnierfunctie bestaan. Patiënten die in het verleden in acute situaties hoge doseringen orale corticosteroïden nodig hebben gehad of langdurig behandeld zijn met hoge doses inhalatiecorticosteroïden, kunnen eveneens een verhoogd risico hebben. Aanvullende systemische corticosteroïdsuppletie dient in overweging te worden genomen gedurende periodes van stress of bij een electieve operatie. Om de kans op mondschimmel te verminderen, moet de patiënt geïnstrueerd worden de mond te spoelen met water na iedere inhalatie van de onderhoudsdosering. Wanneer mondschimmel ontstaat, moet de patiënt ook na zo nodig gebruik de mond spoelen met water. Gelijktijdige behandeling met itraconazol, ritonavir of andere sterke remmers van YP3A4 moet worden vermeden (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ). Als dit toch noodzakelijk is, moet de tijd tussen het innemen van de interacterende geneesmiddelen, zo lang mogelijk zijn. Voor patiënten die sterke YP3A4-2 van 7 pagina('s)
remmers gebruiken, worden Symbicort onderhouds- en zo nodig behandeling niet aanbevolen. Symbicort moet met de nodige voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met thyreotoxicose, feochromocytoom, diabetes mellitus, onbehandelde hypokaliëmie, hypertrofe obstructieve cardiomyopathie, idiopathische subvalvulaire aortastenose, ernstige hypertensie, aneurysma of andere ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals ischemische hartziekten, tachyaritmieën en ernstig hartfalen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verlengd QTc-interval. Formoterol kan zelf mogelijk een verlenging van het QTc-interval induceren. Bij patiënten met actieve of latente longtuberculose, schimmelinfecties of virale infecties van de luchtwegen, dient de behoefte aan en de dosering van inhalatiecorticosteroïden te worden geherevalueerd. Hoge doses bèta-2-agonisten kunnen potentieel ernstige hypokaliëmie tot gevolg hebben. Gelijktijdig gebruik van bèta-2-agonisten met geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen veroorzaken of een hypokaliëmisch effect kunnen potentiëren, bijvoorbeeld xanthinederivaten, steroïden en diuretica, kan bijdragen aan een mogelijk hypokaliëmisch effect van de bèta-2-agonist. Voorzichtigheid is met name geboden bij instabiel astma met wisselend gebruik van snelwerkende bronchodilatatoren, bij ernstig acuut astma omdat het bijbehorende risico verhoogd kan zijn door hypoxie en bij andere aandoeningen waarbij de kans op hypokaliëmie verhoogd is. Het wordt aanbevolen de serumkaliumspiegel in deze gevallen te controleren. Zoals geldt voor alle bèta-2-agonisten, moet overwogen worden bij diabetespatiënten aanvullende bloedglucosebepalingen te doen. Symbicort Turbuhaler bevat lactose (< 1 mg/inhalatie). Normaal gesproken veroorzaakt deze hoeveelheid geen problemen bij patiënten met een lactose-intolerantie. De hulpstof lactose bevat kleine hoeveelheden melkeiwitten, die een allergische reactie kunnen veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacokinetische interacties Het metabolisme van budesonide wordt beïnvloed door geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden YP P450 3A4 (bijv. itraconazol, ritonavir). De gelijktijdige toediening van sterke YP P450 3A4-remmers kan de plasmaspiegel van budesonide verhogen. Gelijktijdig gebruik van budesonide met sterke YP P450-remmers dient, indien mogelijk, vermeden te worden, tenzij de voordelen van budesonide opwegen tegen het toegenomen risico op systemische bijwerkingen. Voor patiënten die sterke YP3A4-remmers gebruiken, worden Symbicort onderhouds- en zo nodig behandeling niet aanbevolen. Pharmacodynamische interacties Bètablokkers kunnen de effecten van formoterol verzwakken of remmen. Symbicort moet om die reden niet gelijktijdig gegeven worden met bètablokkers (inclusief oogdruppels), tenzij dit medisch noodzakelijk is. 3 van 7 pagina('s)
Bij gelijktijdige behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazines, antihistaminica (terfenadine), MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kan het QTcinterval verlengd zijn en het risico op ventriculaire aritmieën toenemen. Daarnaast kunnen L-Dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol de cardiale tolerantie van bèta- 2-sympaticomimetica verslechteren. Bij gelijktijdige behandeling met MAO-remmers, inclusief stoffen die dezelfde eigenschappen hebben zoals furazolidon en procarbazine, kan een hypertensieve reactie bespoedigd worden. Er bestaat een toegenomen risico op aritmieën bij patiënten die gelijktijdig anesthesie ondergaan met gehalogeneerde koolwaterstoffen. Gelijktijdig gebruik van andere bèta-agonisten kan een potentieel additioneel effect hebben. Hypokaliëmie kan de dispositie voor aritmieën versterken bij patiënten die met digitalisglycosiden worden behandeld. Voor budesonide en formoterol zijn geen interacties bekend met andere geneesmiddelen die bij de behandeling van astma worden gebruikt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Symbicort of gelijktijdige behandeling met formoterol en budesonide tijdens de zwangerschap. Gegevens uit een embryo-foetaal ontwikkelingsonderzoek bij ratten geven geen aanwijzingen voor enig additioneel effect van de combinatie. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van formoterol bij zwangere vrouwen. Bij dierexperimenteel onderzoek heeft formoterol in zeer hoge systemische concentraties bijwerkingen veroorzaakt in reproductiestudies (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek ). Gegevens over het gebruik van inhalatiebudesonide tijdens ongeveer 2000 zwangerschappen wijzen niet op een verhoogd teratogeen risico. Glucocorticosteroïden hebben in dierexperimenteel onderzoek geleid tot misvormingen (zie ook rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek ). Gezien de aanbevolen dosering is het niet waarschijnlijk dat dit relevant is voor de mens. Dierstudies laten tevens een mogelijk verband zien tussen overmatig prenataal glucocorticoïdegebruik en een verhoogd risico op intra-uteriene groeivertraging, cardiovasculaire ziekten bij volwassenen en permanente veranderingen in de dichtheid van de glucocorticoïdereceptoren, neurotransmitterturnover en gedrag bij blootstelling beneden de teratogene dosering. Alleen wanneer de voordelen opwegen tegen de mogelijke risico s mag Symbicort worden gebruikt tijdens zwangerschap. De laagst mogelijke effectieve dosering budesonide die nodig is voor een adequate astmacontrole, moet worden gebruikt. 4 van 7 pagina('s)
B G M E B Budesonide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische doseringen worden echter geen effecten voor de zuigeling verwacht. Het is niet bekend of formoterol bij de mens in de moedermelk overgaat. Bij ratten zijn kleine hoeveelheden formoterol aangetroffen in de moedermelk. Toediening van Symbicort aan vrouwen die borstvoeding geven mag alleen worden overwogen indien het verwachte voordeel voor de moeder groter is dan enig mogelijk risico voor het kind. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Symbicort heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Aangezien Symbicort zowel budesonide als formoterol bevat, kunnen dezelfde bijwerkingen optreden als die voor de afzonderlijke middelen zijn gemeld. Er is geen toegenomen incidentie van bijwerkingen gerapporteerd als gevolg van gecombineerd gebruik van de twee bestanddelen. De meest voorkomende stofgerelateerde bijwerkingen zijn farmacologisch voorspelbare bijwerkingen van behandeling met een bèta-2-agonist, zoals tremor en palpitaties. Deze zijn doorgaans mild van aard en verdwijnen binnen enkele dagen na aanvang van de behandeling. In een drie jaar durend klinisch onderzoek met budesonide bij OPD, kwamen blauwe plekken en pneumonie met een frequentie van respectievelijk 10 % en 6 % voor, ten opzichte van 4 % en 3 % in de placebogroep (p<0.001 en p<0,01, respectievelijk). Bijwerkingen die in verband zijn gebracht met budesonide en formoterol, worden hieronder weergegeven, gerangschikt naar frequentie. Het voorkomen van bijwerkingen is gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000). Hartaandoeningen Zelden Palpitaties Tachycardie Hartritmestoornissen zoals atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardie, extrasystoles Angina pectoris Endocriene aandoeningen Tekenen of symptomen van systemische glucocorticosteroïdeffecten zoals bijniersuppressie, groeivertraging, verlaagde minerale botdichtheid, cataract en glaucoom 5 van 7 pagina('s)
Maagdarmstelselaandoeningen Nausea B G M E B Immuunsysteemaandoeningen Zelden Directe en vertraagde overgevoeligheidsreacties zoals exantheem, urticaria, pruritus, dermatitis, angio-oedeem en anafylactische reacties Infecties en parasitaire aandoeningen andida-infecties in de mondholte en/of keelholte Voedingsstofwisselingsstoornissen en Zelden Hypokaliëmie Hyperglykemie Skeletspierstelselbindweefselaandoeningen en Spierkrampen Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn, tremor Duizeligheid Smaakstoornissen Psychische stoornissen Agitatie, rusteloosheid, nervositeit, slaapstoornissen Depressie, gedragsstoornissen (met name bij kinderen) Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Zelden Milde irritatie in de keel, hoesten, heesheid Bronchospasme Huidonderhuidaandoeningen en Blauwe plekken Bloedvataandoeningen Bloeddrukwisselingen Evenals bij andere inhalatietherapieën kan in zeer zeldzame gevallen paradoxaal bronchospasme optreden (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Behandeling met bèta-2-agonisten kan leiden tot verhoogde bloedspiegels van insuline, vrije vetzuren, glycerol en ketonlichamen. 4.9 Overdosering 6 van 7 pagina('s)
Een overdosering met formoterol leidt waarschijnlijk tot effecten die kenmerkend zijn voor bèta-2-agonisten: tremor, hoofdpijn en palpitaties. In enkele gevallen is melding gemaakt van tachycardie, hyperglykemie, hypokaliëmie, verlengd QTc-interval, aritmie, nausea en braken. Ondersteunende en symptomatische behandeling is hierbij aangewezen. Toen patiënten met een acute bronchiale obstructie gedurende drie uur 90 microgram formoterol kregen toegediend, bleken extra veiligheidsmaatregelen niet nodig. Er wordt niet verwacht dat acute overdosering met budesonide, zelfs in excessieve doseringen, een klinisch probleem zal geven. Wanneer budesonide chronisch in excessieve doseringen wordt gebruikt, kunnen systemische glucocorticosteroïdeffecten, zoals hypercorticisme en bijniersuppressie, optreden. Indien de behandeling met Symbicort dient te worden gestaakt als gevolg van een overdosering van de formoterolcomponent van het geneesmiddel, moet een geschikte therapie met inhalatiecorticosteroïden overwogen worden. 7 van 7 pagina('s)