Wat heeft 1998 ons gebracht? Nieuwe middelen en bijwerkingen drs W.G.M. Toenders Nr 1 1999 (33) Pagina 5-7 Thema-artikel Drs W.G.M. Toenders, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie Inleiding Dit artikel vormt het eerste in een reeks van jaarlijks in het januarinummer van het Geneesmiddelenbulletin te publiceren artikelen, waarin wordt teruggekeken naar de ontwikkelingen op het gebied van de farmacotherapie. Het doel ervan is het beschouwen en relativeren van de soms door de industrie met veel tamtam aangekondigde nieuwe middelen. Aan de orde komen de geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel, de meest interessante variaties op reeds langer in de handel zijnde stoffen, en de belangrijkste bijwerkingen van geneesmiddelen, zoals besproken in Prikbord. Hiernaar wordt dan ook verwezen voor de literatuurreferenties. Bij de bespreking van de nieuwe middelen wordt de volgorde aangehouden zoals het Farmacotherapeutisch Kompas deze hanteert. Middelen met een nieuw werkzaam bestanddeel Het afgelopen jaar kwamen er ruim 20 geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel in de handel. Hiervan is bijna de helft via de centrale, Europese procedure geregistreerd. Na de introductie van diverse antidepressiva en antipsychotica in de afgelopen jaren, lijkt de bron voor nieuwe middelen tegen psychische aandoeningen te zijn opgedroogd. Alleen quetiapine werd aan het assortiment van de atypische antipsychotica toegevoegd, maar dit middel lijkt geen bijzondere voordelen te bieden. In 1998 zijn er voor enkele neurologische aandoeningen nieuwe middelen geregistreerd. Voor de behandeling van de ziekte van Parkinson is nog steeds dringend behoefte aan een middel dat een echte doorbraak zou kunnen betekenen. Tolcapon werkt weliswaar volgens een nieuw mechanisme, namelijk een specifieke, reversibele remming van het enzym cathechol-omethyltransferase, maar de effectiviteit is matig. Dit met de Galenus-prijs bekroonde middel is inmiddels vanwege het risico van ernstige bijwerkingen, zoals hepatotoxiciteit, rhabdomyolyse en het maligne neurolepticasyndroom, op last van de Europese registratie-autoriteiten voorlopig uit de handel genomen. Rivastigmine is het eerste middel dat in ons land is geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Helaas heeft het slechts een marginaal effect. De Europese introductie van rivastigmine illustreert dat de geneesmiddelenregistratie niet langer alleen een Nederlandse aangelegenheid is. Vanwege de negatieve balans tussen effectiviteit en bijwerkingen of de marginale werkzaamheid, waren tot nu toe in ons land, in tegenstelling tot in sommige andere Europese landen, geen middelen tegen de ziekte van Alzheimer, zoals tacrine, donepezil of rivastigmine, geregistreerd. 1/7
Voor de behandeling van migraine werden naratriptan en rizatriptan geïntroduceerd. Deze verschillen in geringe mate van sumatriptan en zolmitriptan en bieden evenmin voordelen ten opzichte van metoclopramide in combinatie met een salicylaat of een NSAID. Voor de secundaire preventie van atherosclerotische complicaties kwam de trombocytenaggregatieremmer clopidogrel op de markt. Dit middel is te gebruiken als er contra-indicaties bestaan tegen het gebruik van acetylsalicylzuur. In 1995 kwam losartan als de eerste angiotensine II-antagonist in de handel. Het afgelopen jaar werd deze nieuwe groep antihypertensiva, na valsartan en irbesartan, uitgebreid met candesartan en eprosartan. Ten tijde van de introductie van beide middelen was nog te weinig gerandomiseerd klinisch onderzoek gepubliceerd om het voorschrijven ervan te kunnen rechtvaardigen. Overigens vormen de angiotensine II-antagonisten zeker niet de enige optie indien hoest ontstaat bij het gebruik van een ACE-remmer. Bovendien zijn de effecten op de morbiditeit en mortaliteit nog onduidelijk. Het anticholinergicum tolterodine lijkt een ongeveer gelijke balans tussen effectiviteit en bijwerkingen bij de behandeling van een instabiele blaas te hebben als oxybutynine. Vergelijkend onderzoek met het parasympathicomimeticum flavoxaat ontbreekt. Het arsenaal oogdruppels ter behandeling van glaucoom is de laatste jaren aanmerkelijk uitgebreid met apraclonidine, dorzolamide en latanoprost. In 1998 jaar kwam daar het tweede selectieve a 2-sympathicomimeticum brimonidine bij. Het is een nuttig adjuvans indien b -blokkers niet worden verdragen, maar de ervaring ermee is nog beperkt. Op het gebied van de infectieziekten werd na jaren het assortiment van de (fluor)chinolonen, die worden beschouwd als reserve-antibiotica, uitgebreid met drie nieuwe vertegenwoordigers. Grepafloxacine is bij lagere luchtweginfecties niet effectiever dan amoxicilline of ciprofloxacine. Ten opzichte van andere fluorchinolonen komen smaakstoornissen en contraindicaties vaker voor. Een voordeel is de eenmaal daagse dosering. Levofloxacine is de l-isomeer van ofloxacine, waarvan evenmin wezenlijke voordelen ten opzichte van andere fluorchinolonen zijn aangetoond. Hetzelfde geldt voor trovafloxacine, dat het beste gereserveerd kan blijven voor de behandeling van infecties met anaëroben. Nogmaals moet worden benadrukt dat deze drie middelen reserve-antibiotica zijn en derhalve niet behoren te worden voorgeschreven in de huisartsenpraktijk voor bijvoorbeeld luchtweginfecties. Op het gebied van de behandeling van HIV-infecties zijn de aanvankelijke hoge verwachtingen ten aanzien van de tripeltherapie met de proteaseremmers getemperd. Het optreden van resistentie en van bijwerkingen, alsmede de gecompliceerdheid van het innameschema, leveren in de praktijk problemen op. Nelfinavir werd de vierde proteaseremmer en de eerste die tevens is geregistreerd voor gebruik bij kinderen. Interessant was voorts de introductie van de eerste nietnucleoside reverse transcriptaseremmer, namelijk nevirapine. Deze verschilt in bijwerkingenprofiel, resistentievorming en interactieprofiel van de andere antiretrovirale middelen. Hoewel de klinische relevantie hiervan nog niet geheel duidelijk is, kan dit middel een nuttige uitbreiding van de behandelingsmogelijkheden betekenen. Raloxifen is, evenals tamoxifen, een selectieve oestrogeenreceptor-modulator. Het middel is geregistreerd voor de preventie van niet-traumatische vertebrale fracturen bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico van osteoporose. De precieze plaats ten opzichte van een behandeling met oestrogeen/progestageen of alendronaat, is vooralsnog onduidelijk. Voor de behandeling van hormoongevoelige borstkanker in een gevorderd stadium bij postmenopauzale vrouwen kwam na anastrozol een tweede selectieve aromataseremmer beschikbaar, namelijk letrozol. Het heeft een plaats wanneer antioestrogenen, zoals tamoxifen, geen effect meer hebben. De selectieve aromataseremmers zijn tenminste even effectief als megestrol, maar een langere overleving is nog niet overtuigend aangetoond. Wel lijken bijwerkingen tot nu toe minder vaak voor te komen. Irinotecan is na topotecan de tweede topo-isomeraseremmer. Voor bepaalde patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom die zijn uitbehandeld met fluorouracil, kan dit middel een kortdurende verlenging van het leven betekenen. 2/7
Twee nieuwe antihistaminica werden aan de bestaande reeks toegevoegd. De eerste, fexofenadine, is de farmacologische metaboliet van terfenadine. Vanwege het ontbreken van cardiale bijwerkingen bij overdosering en bij combinatie met geneesmiddelen die het levermetabolisme remmen, betekent fexofenadine een verbetering ten opzichte van terfenadine. Ten opzichte van diverse andere beproefde antihistaminica, zoals acrivastine, cetirizine en loratadine, is dat echter niet het geval. De tweede, mizolastine, biedt evenmin voordelen, terwijl nog weinig valt te zeggen over een mogelijk cardiotoxisch effect bij overdosering en interacties. Orlistat is een middel voor de behandeling van obesitas. Het werkt volgens een nieuw principe, namelijk de remming van pancreaslipase waardoor de absorptie van vetten wordt verminderd. De gewichtsdaling is echter gering en het is de vraag hoe klinisch relevant deze is. Zonder twijfel de meest besproken nieuwe introductie in 1998 was sildenafil voor de behandeling van erectiestoornissen. Mede dankzij deze overmatige publiciteit werd sildenafil in de VS het middel met het snelst groeiend aantal voorschriften aller tijden. Bijzonder is niet zozeer de effectiviteit, maar het feit dat het oraal kan worden toegediend. Het gebruik van sildenafil lijkt echter tamelijk riskant te zijn, met name omdat de gevolgen van een chronische toepassing op de cardiovasculaire functies en het oog nog niet duidelijk zijn. Bovendien is het gevaar van misbruik als recreatief middel zeker aanwezig. Variaties Onder variaties verstaan we nieuwe indicaties of introducties die betrekking hebben op reeds langer in de handel zijnde werkzame bestanddelen. Deze laatste zijn weer onder te verdelen in nieuwe vaste combinaties, chemisch-fysische variaties en andere toedieningsvormen. Uit het grote aanbod van jaarlijks geïntroduceerde middelen worden alleen de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste besproken. Vaste combinaties hebben het voordeel dat de inname wordt vergemakkelijkt, met als mogelijk resultaat dat de therapietrouw verbetert. Onderzoek naar dit laatste aspect ontbreekt echter veelal. Een nadeel van deze combinatiepreparaten is dat flexibiliteit in de vorm van aanpassing van de dosering voor de individuele patiënt onmogelijk wordt. Ze zijn dus alleen te overwegen voor die patiënten die reeds goed waren ingesteld op de afzonderlijke componenten in precies dezelfde dosering. HIV-patiënten slikken doorgaans vele middelen tegelijkertijd, verspreid over de dag. De introductie van lamivudine/zidovudine zou voor sommigen van hen een verbetering kunnen opleveren. Soms kunnen de resultaten van één groot goed opgezet onderzoek voldoende zijn om bepaalde adviezen te herzien. Zo werd onlangs een voordeel van de combinatie van dipyridamol met acetylsalicylzuur als secundaire preventie van een TIA of niet-invaliderend herseninfarct aangetoond boven monotherapie met acetylsalicylzuur. Van oudsher zijn van antihypertensiva vele combinaties in de handel. De toevoeging van een diureticum aan een angiotensine II-antagonist lijkt een zinvolle introductie te zijn. De combinaties van hydrochloorthiazide met losartan respectievelijk valsartan zouden dus voor sommigen nuttig kunnen zijn. Voor bepaalde COPD-patiënten zou hetzelfde kunnen gelden voor de combinatie salbutamol/ipratropium. Chemisch-fysische variaties van reeds langer bestaande middelen kunnen bijvoorbeeld de biologische beschikbaarheid verbeteren en soms de effectiviteit verhogen. Het enige voordeel van venlafaxine in capsulevorm is, dat dit middel, evenals vele andere antidepressiva, eenmaal daags kan worden toegediend. Lysine-acetylsalicylaat is een snel oplosbare vorm van acetylsalicylzuur die nu ook is geregistreerd als trombocytenaggregatieremmer. Wat de effectiviteit en de bijwerkingen betreft, zijn wezenlijke voordelen boven acetylsalicylzuur niet aangetoond. Een nieuwe variant betreft de zoutvorm van naproxen, namelijk naproxennatrium. Na ibuprofen is dit middel het tweede NSAID dat voortaan ook zonder recept verkrijgbaar is. Bij aflevering is een waarschuwing tegen langdurig gebruik van hoge doseringen op zijn plaats. Doxorubicine was tot nu toe alleen als oplossing beschikbaar. Het is nu geïncorporeerd in liposomen met als doel de werkingsduur te verlengen en de tumorcellen gerichter te bereiken. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van het Kaposi-sarcoom, maar een verbetering van de overleving door dit zeer dure middel ten opzichte van andere middelen zal hierbij nog moeten worden aangetoond. 3/7
Een andere toedieningsvorm kan soms het gebruiksgemak voor de patiënt verhogen. Sumatriptanneusspray kan nuttig zijn voor de kleine groep patiënten die een triptan nodig hebben, maar bij wie orale therapie niet mogelijk is. Triamcinolon- en mometasonneussprays zijn weinig interessante nieuwe toedieningsvormen van corticosteroïden die reeds geruime tijd in een andere vorm beschikbaar zijn. Etidroninezuur + calciumcarbonaat kreeg er een nieuwe indicatie bij, namelijk de preventie van postmenopauzale osteoporose door corticosteroïden. Bijwerkingen Dat ernstige of fatale bijwerkingen niet zelden optreden, werd duidelijk uit een meta-analyse van 39 prospectieve onderzoeken naar bijwerkingen in de VS. Er zijn aanwijzingen dat het onverstandig is te veronderstellen dat het in ons land hiermee niet zo'n vaart loopt. De calciumantagonist mibefradil werd binnen een jaar na introductie van de markt gehaald. Bij de introductie was reeds duidelijk dat het middel in combinatie met terfenadine, cisapride of astemizol levensbedreigende hartritmestoornissen kon veroorzaken. Sindsdien zijn bij gecombineerde toepassing met simvastatine diverse gevallen van rhabdomyolyse gemeld en is duidelijk geworden dat mibefradil in combinatie met meer dan 25 andere middelen een interactie veroorzaakt. Het eerdergenoemde anti-parkinsonmiddel tolcapon is eveneens voorlopig van de markt gehaald. Het antipsychoticum sertindol werd bij het op de markt komen beoordeeld als een middel van allerlaatste keuze. Bijzondere voordelen waren immers niet aangetoond, terwijl reeds bekend was dat het middel het QT-interval kan verlengen, zodat voor en tijdens de behandeling het maken van e.c.g.'s noodzakelijk is. Onlangs werd de, ook bij jonge kinderen, verkoop van het middel opgeschort, nadat aanwijzingen naar voren waren gekomen dat sertindol een plotselinge dood of fatale hartritmestoornissen kan veroorzaken. Bij de toepassing van het anti-epilepticum vigabatrine luidt het advies om voortaan voor het begin van de behandeling een perimetrie te verrichten en deze periodiek te herhalen. De reden is dat relatief vaak irreversibele periferegezichtsveldbeperkingen kunnen optreden. Van meloxicam werden ernstige gastro-intestinale bijwerkingen gemeld en vooralsnog lijkt het erop dat dit NSAID zich, wat de bijwerkingen betreft, niet van andere onderscheidt. Terfenadine en astemizol werden terecht uit de vrije verkoop gehaald en zijn weer alleen op recept verkrijgbaar. De aanleiding hiervoor vormden meldingen van hartritmestoornissen bij overdoseringen en het gelijktijdig gebruik van gecontraïndiceerde middelen. Samenvatting en conclusie Het afgelopen jaar heeft op het gebied van nieuwe geneesmiddelen weinig opzienbarende ontwikkelingen met zich mee gebracht. Op geen enkel terrein van de geneeskunde zijn echte doorbraken tot stand gebracht, die hopelijk in de komende jaren wel zullen worden gerealiseerd. Wel waren er een aantal interessante introducties die voor bepaalde patiënten een verbetering kunnen inhouden. Daarnaast zijn er een aantal 'me too 's' op de markt verschenen, zoals diverse angiotensine IIantagonisten, chinolonen en triptanen. Opvallend was dat van nogal wat middelen bij de introductie weinig of soms helemaal geen klinische onderzoeken waren gepubliceerd. 4/7
In 1998 zijn van enkele middelen ernstige bijwerkingen bekend geworden: hartritmestoornissen en rhabdomyolyse bij mibefradil, ernstige en soms fatale leverfunctiestoornissen bij tolcapon, en plotselinge dood en fatale hartritmestoornissen bij sertindol. Dit heeft ertoe geleid dat deze drie middelen van de markt zijn gehaald. Deze voorbeelden bevestigen dat een bepaalde geclaimde farmacologische vooruitgang nog niet automatisch een klinische verbetering betekent. Bij de registratie kunnen nooit alle bijwerkingen, interacties en contra-indicaties bekend zijn, zodat terughoudendheid is aangewezen bij het voorschrijven van nieuwe geneesmiddelen, tenzij het een zeldzame doorbraak betreft. Juist bij nieuwe middelen is het van belang nauwgezet elke bijwerking te registreren en te melden bij de Stichting Lareb. Middelen met een nieuw werkzaam bestanddeel Stofnaam Merknaam brimonidine Alphagan candesartan Atacand clopidogrel Plavix eprosartan Teveten fexofenadine Telfast grepafloxacine Raxar irinotecan Campto letrozol Femara levofloxacine Tavanic mizolastine Mizolast naratriptan Naramig nelfinavir Viracept nevirapine Viramune orlistat Xenical quetiapine Seroquel raloxifen Evista rivastigmine Exelon rizatriptan Maxalt sildenafil Viagra tolcapon Tasmar tolterodine Detrusitol 5/7
trovafloxacine Trovan Variaties Stofnaam Merknaam dipyridamol/acetylsalicylzuur Asasantin Retard doxorubicine Adriblastine, Doxorubin etidroninezuur/calciumcarbonaat Didrokit lamivudine/zidovudine Combivir lysine-acetylsalicylaat Cardegic mometason Nasonex naproxennatrium Aleve salbutamol/ipratropium Combivent sumatriptan Imigran triamcinolon Nasacort valsartan/hydrochloorthiazide Co-Diovan venlafaxine Efexor XR Overige middelen Stofnaam Merknaam acrivastine Semprex anastrozol Arimidex apraclonidine Iopidine astemizol Hismanal cetirizine Zyrtec ciprofloxacine Ciproxin dorzolamide Trusopt flavoxaat Urispas irbesartan Aprovel 6/7
latanoprost Xalatan loratadine Allerfre, Claritine losartan Cozaar losartan/hydrochloorthiazide Hyzaar megestrol Megace meloxicam Movicox metoclopramide merkloos, div. fabr., Primperan mibefradil Posicor ofloxacine Tarivid oxybutynine Merkloos, div. fabr., Dridase sertindol Serdolect terfenadine Triludan ticlopidine Ticlid topotecan Hycamtin valsartan Diovan vigabatrine Sabril zolmitriptan Zomig Copyright 2019 Ge-Bu. Alle rechten voorbehouden. https://www.ge-bu.nl 7/7