Pramipexol Sandoz 0,54 mg tabletten: Elke tablet bevat 0,54 mg pramipexol (als 0,750 mg pramipexoldihydrochloridemonohydraat).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pramipexol Sandoz 0,54 mg tabletten Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Pramipexol Sandoz 0,54 mg tabletten: Elke tablet bevat 0,54 mg pramipexol (als 0,750 mg pramipexoldihydrochloridemonohydraat). Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten: Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol (als 1,5 mg pramipexoldihydrochloridemonohydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Pramipexol Sandoz 0,54 mg tabletten: Witte tot gebroken witte, niet-filmomhulde, ovaalvormige tabletten, aan beide kanten vlak. Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten: Witte tot gebroken witte, niet-filmomhulde, ronde tabletten met een breukstreep aan beide kanten. De tabletten kunnen in twee gelijke helften worden verdeeld. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Pramipexol Sandoz is geïndiceerd voor de behandeling van de tekenen en symptomen van idiopathische ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, d.w.z. tijdens het verloop van de ziekte tot in de late stadia als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en als er schommelingen van het therapeutische effect optreden (fluctuaties op het einde van de dosis of on-off -fluctuaties). Pramipexol Sandoz is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van een matig tot ernstig idiopathisch rustelozebenensyndroom in een dosering tot 0,54 mg base (0,75 mg zout) (zie rubriek 4.2.). Voor doseringen die niet uitvoerbaar zijn met dit geneesmiddel, bestaan er andere sterktes van dit geneesmiddel of andere farmaceutische vormen en producten. 4.2 Dosering en wijze van toediening

Merk op: De doseringen van pramipexol die in de literatuur worden gepubliceerd, verwijzen naar de zoutvorm. Daarom zullen de doseringen worden uitgedrukt in termen van zowel pramipexolbase als pramipexolzout (tussen haakjes). Voor doseringen die niet uitvoerbaar zijn met dit geneesmiddel, bestaan er andere sterktes van dit geneesmiddel of andere farmaceutische vormen en producten. Ziekte van Parkinson De tabletten worden per os ingenomen, ingeslikt met water, en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De dagdosering wordt verdeeld over gelijke doses 3-maal per dag. Start van de behandeling De dosering moet geleidelijk worden verhoogd vanaf een startdosering van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en wordt verhoogd om de 5-7 dagen. Als de patiënten geen ondraaglijke bijwerkingen vertonen, moet de dosering worden verhoogd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Schema voor verhoging van de dosering van pramipexol Wee k Dosering (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosering (mg zout) 1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50 Totale dagdosering (mg zout) Als een verdere verhoging van de dosering noodzakelijk is, moet de dagdosering worden verhoogd met 0,54 mg base (0,75 mg zout) per week tot een maximumdosering van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er moet echter worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid stijgt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling: De individuele dosering moet liggen tussen 0,264 mg base (0,375 mg zout) en een maximum van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Tijdens het verhogen van de dosering in de drie belangrijkste studies werd doeltreffendheid waargenomen vanaf een dagdosering van 1,1 mg base (1,5 mg zout). Verdere aanpassingen van de dosering moeten worden gebaseerd op de klinische respons en het optreden van bijwerkingen. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doseringen lager dan 1,1 mg (1,5 mg zout). Bij een gevorderde ziekte van Parkinson kunnen doseringen hoger dan 1,1 mg (1,5 mg zout) per dag nuttig zijn bij patiënten bij wie een verlaging van de behandeling met levodopa wordt gepland. Het wordt aanbevolen de dosering van levodopa zowel te verlagen tijdens het verhogen van de

dosering als tijdens de onderhoudsbehandeling met pramipexol, afhankelijk van de reacties van individuele patiënten. Stopzetting van de behandeling: Een plotselinge stopzetting van de dopaminerge therapie kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neurolepticasyndroom. Daarom moet pramipexol worden verminderd met een snelheid van 0,54 mg base (0,75 mg zout) per dag tot de dagdosering is verlaagd tot 0,54 mg base (0,75 mg zout). Daarna moet de dosering worden verlaagd met 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie: De eliminatie van pramipexol hangt af van de nierfunctie. Het volgende doseringsschema wordt voorgesteld bij het starten van de behandeling: Patiënten met een creatinineklaring hoger dan 50 ml/min vergen geen verlaging van de dagdosering. Bij patiënten met een creatinineklaring van 20 tot 50 ml/min moet de initiële dagdosering van pramipexol worden toegediend in twee verdeelde doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal per dag (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 20 ml/min moet de dagdosering van pramipexol eenmaal per dag worden toegediend, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Als de nierfunctie daalt tijdens een onderhoudstherapie, moet de dagdosering van pramipexol worden verlaagd met hetzelfde percentage als de daling van de creatinineklaring, d.w.z. als de creatinineklaring daalt met 30%, moet de dagdosering van pramipexol worden verlaagd met 30%. De dagdosering kan worden toegediend in twee verdeelde doses als de creatinineklaring 20 tot 50 ml/min bedraagt en eenmaal per dag als de creatinineklaring lager is dan 20 ml/min. Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Een aanpassing van de dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet noodzakelijk omdat ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van pramipexol werd echter niet onderzocht. Rustelozebenensyndroom De tabletten worden per os ingenomen, ingeslikt met water, en kunnen worden ingenomen met of zonder voedsel. De aanbevolen startdosering van pramipexol is 0,088 mg base (0,125 mg zout) eenmaal per dag 2-3 uur voor het slapengaan. Bij patiënten die een verdere symptomatische verlichting vergen, kan de dosering om de 4-7 dagen worden verhoogd tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg zout) per dag (zoals wordt getoond in de onderstaande tabel). Doseringsschema van pramipexol

Titratiestap Toediening eenmaal per dag s avonds (mg base) Toediening eenmaal per dag s avonds (mg zout) 1 0,088 0,125 2* 0,18 0,25 3* 0,35 0,50 4* 0,54 0,75 * indien nodig Omdat de doeltreffendheid van pramipexol op lange termijn bij de behandeling van het rustelozebenensyndroom niet voldoende werd getest, moet de respons van de patiënt na 3 maanden behandeling worden geëvalueerd en moet de noodzaak tot voortzetting van de behandeling opnieuw worden bekeken. Als de behandeling meer dan enkele dagen wordt onderbroken, moet ze opnieuw worden gestart met een verhoging van de dosering zoals hierboven beschreven. Stopzetting van de behandeling Omdat de dagdosering bij de behandeling van het rustelozebenensyndroom niet hoger zal zijn dan 0,54 mg base (0,75 mg zout), kan pramipexol worden stopgezet zonder de dosering geleidelijk te verlagen. Een reboundeffect (verergering van de symptomen na abrupte stopzetting van de behandeling) kan niet worden uitgesloten. Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De eliminatie van pramipexol hangt af van de nierfunctie. Patiënten met een creatinineklaring hoger dan 20 ml/min vergen geen verlaging van de dagdosering. Het gebruik van pramipexol werd niet onderzocht bij hemodialysepatiënten of bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Een aanpassing van de dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vereist omdat ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Dosering bij kinderen en adolescenten Pramipexol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van pramipexol bij een patiënt met de ziekte van Parkinson en nierinsufficiëntie wordt een lagere dosering aanbevolen conform rubriek 4.2. Hallucinaties

Hallucinaties zijn een bekende bijwerking van behandeling met dopamineagonisten en levodopa. De patiënten moeten worden ingelicht dat er (meestal visuele) hallucinaties kunnen optreden. Dyskinesie Bij patiënten met een gevorderde ziekte van Parkinson die een combinatietherapie krijgen met levodopa, kunnen dyskinesieën optreden tijdens de initiële verhoging van de dosering van pramipexol. Als er dyskinesieën optreden, moet de dosering van levodopa worden verlaagd. Plotseling optreden van slaap en slaperigheid Pramipexol werd in verband gebracht met slaperigheid en episoden van plotselinge slaap, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Plotselinge slaap tijdens dagelijkse activiteiten, soms zonder dat de patiënt er zich van bewust is of zonder waarschuwingstekenen, werd soms gerapporteerd. De patiënten moeten daarover worden ingelicht en moeten de raad krijgen voorzichtig te zijn bij het rijden of het bedienen van machines tijdens behandeling met pramipexol. Patiënten die slaperigheid en/of een episode van plotselinge slaap hebben ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen. Bovendien kan een verlaging van de dosering of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Gezien de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten andere sederende geneesmiddelen of alcohol innemen in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.7 en rubriek 4.8). Stoornissen van de impulscontrole en compulsief gedrag Pathologisch gokken, verhoogde libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met dopamineagonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol. Bovendien moeten de patiënten en de hulpverleners weten dat andere gedragssymptomen van stoornissen van de impulscontrole en dwanghandelingen zoals eetbuien en dwangmatig winkelen kunnen optreden. Een verlaging van de dosering/geleidelijke stopzetting moet worden overwogen. Patiënten met psychotische stoornissen Patiënten met psychotische stoornissen mogen alleen worden behandeld met dopamineagonisten als de mogelijke voordelen opwegen tegen de risico s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica en pramipexol moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Oftalmologische monitoring Oftalmologische monitoring wordt aanbevolen op regelmatige tijdstippen of als er visusstoornissen optreden. Ernstige cardiovasculaire ziekte In geval van een ernstige cardiovasculaire ziekte is voorzichtigheid geboden. Het wordt aanbevolen de bloeddruk te monitoren, vooral in het begin van de behandeling, door het algemene risico op posturale hypotensie bij dopaminerge behandeling. Maligne neurolepticasyndroom Symptomen suggestief voor een maligne neurolepticasyndroom werden gerapporteerd bij plotselinge stopzetting van dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2). Rapporten in de

literatuur wijzen uit dat een behandeling van het rustelozebenensyndroom met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in een verergering. Verergering Verergering verwijst naar het vroegere optreden van symptomen s avonds (of zelfs s middags), een toename van de symptomen en een uitbreiding van de symptomen tot andere extremiteiten. De gecontroleerde studies met pramipexol bij patiënten met een rustelozebenensyndroom waren doorgaans niet voldoende lang om verergeringsfenomenen adequaat te vatten. De frequentie van verergering na een langer gebruik van pramipexol en de geschikte aanpak van die evenementen werden niet geëvalueerd in gecontroleerde klinische studies. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pramipexol wordt in zeer geringe mate (< 20%) gebonden aan plasmaproteïnen en er wordt weinig biotransformatie gezien bij de mens. Daarom zijn interacties met andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op de plasma-eiwitbinding of eliminatie door biotransformatie onwaarschijnlijk. Omdat anticholinergica hoofdzakelijk worden geëlimineerd door biotransformatie, is het potentieel voor een interactie beperkt, hoewel een interactie met anticholinergica niet werd onderzocht. Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Cimetidine verlaagde de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34%, vermoedelijk door remming van het transportsysteem van kationensecretie in de niertubuli. Geneesmiddelen die die actieve renale eliminatieweg remmen of via die weg worden geëlimineerd, zoals cimetidine en amantadine, kunnen dan ook interacties aangaan met pramipexol met als gevolg een verminderde klaring van een of beide geneesmiddelen. Een verlaging van de dosering van pramipexol moet worden overwogen als die geneesmiddelen samen met pramipexol worden toegediend. Als pramipexol wordt gegeven in combinatie met levodopa, wordt aanbevolen de dosering van levodopa te verlagen en de dosering van andere antiparkinsonmiddelen constant te houden bij verhoging van de dosering van pramipexol. Door mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten andere sedatieve geneesmiddelen of alcohol innemen in combinatie met pramipexol. Gelijktijdige toediening van antipsychotische geneesmiddelen met pramipexol moet worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonistische effecten kunnen worden verwacht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op de zwangerschap en de borstvoeding werd niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen bij ratten en konijnen, maar was embryotoxisch bij ratten in maternotoxische doseringen (zie rubriek 5.3). Pramipexol mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk, bv. als de mogelijke voordelen het potentiële risico voor de foetus wettigen. Omdat een behandeling met pramipexol de secretie van prolactine bij de mens remt, is een remming van de melkproductie te verwachten. De excretie van pramipexol in moedermelk werd niet onderzocht bij vrouwen. Bij ratten was de concentratie van aan het werkzame bestanddeel gerelateerde radioactiviteit hoger in moedermelk dan in plasma. Bij gebrek aan

gegevens bij de mens mag pramipexol niet worden gebruikt tijdens borstvoeding. Als het gebruik ervan echter onvermijdelijk is, moet de borstvoeding worden stopgezet. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Pramipexol kan sterke invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er kunnen hallucinaties en slaperigheid optreden. Patiënten die worden behandeld met pramipexol en slaperigheid en/of plotselinge slaapepisoden vertonen, moeten weten dat ze niet mogen rijden en geen activiteiten mogen aanvatten waarbij zijzelf of anderen door een gestoorde alertheid risico kunnen lopen op ernstige verwondingen of de dood (bv. machines bedienen), tot dergelijke recidiverende episoden en de slaperigheid zijn opgelost (zie ook rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8). 4.8 Bijwerkingen Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen zijn te verwachten bij gebruik van pramipexol: abnormale dromen, amnesie, gedragssymptomen of stoornissen van de impulscontrole en dwanghandelingen zoals eetbuien, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; verwardheid, constipatie, wanen, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, insomnia, stoornissen van de libido, nausea, paranoia, perifeer oedeem, jeuk en uitslag en andere overgevoeligheidsreacties; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling in slaap vallen, syncope, visuele stoornissen zoals wazig zicht en verminderde gezichtsscherpte, braken, gewichtsdaling, gewichtstoename. Bij een analyse van samengevoegde, placebogecontroleerde studies bij in het totaal 1.923 patiënten op pramipexol en 1.354 patiënten op de placebo werden vaak medicamenteuze bijwerkingen gerapporteerd in beide groepen: 63% van de patiënten op pramipexol en 52% van de patiënten op de placebo rapporteerden minstens één bijwerking. Tabellen 1 en 2 tonen toont de frequentie van medicamenteuze bijwerkingen in placebogecontroleerde klinische studies bij de ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom. De bijwerkingen die in die tabellen worden wordt gerapporteerd, zijn die evenementen die zijn opgetreden bij 1% of meer van de patiënten die werden behandeld met pramipexol en die significant vaker werden gerapporteerd bij de patiënten die pramipexol innamen dan in de placebogroep of die klinisch relevant werden geacht. De meeste frequente bijwerkingen waren echter licht tot matig, ze beginnen gewoonlijk vroeg in de behandeling en de meeste verdwenen zelfs als de behandeling werd voortgezet. Binnen de orgaansysteemklassen worden de bijwerkingen gerangschikt volgens de frequentie (aantal patiënten dat naar verwachting de bijwerking zal vertonen), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Ziekte van Parkinson, frequentste bijwerkingen:

De meest ( 5%) gerapporteerde bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson die frequenter waren bij behandeling met pramipexol dan met de placebo, waren nausea, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, insomnia, constipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid stijgt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Frequentere bijwerkingen in combinatie met levodopa waren dyskinesieën. Hypotensie kan optreden bij het begin van de behandeling, vooral als de dosering van pramipexol te snel wordt verhoogd. Tabel 1: Ziekte van Parkinson Systeem/orgaanklasse Psychiatrische stoornissen Onbekend Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Bijwerking abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornisen van de impulscontrole en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, insomnia, rusteloosheid dwangmatig winkelen, wanen, hyperseksualitieit, stoornissen van de libido, paranoia, pathologisch gokken eetbuien, hyperfagie duizeligheid, dyskinesie, slaperigheid amnesie, hoofdpijn hyperkinesie, plotseling in slaap vallen, syncope Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen Zeer vaak hypotensie Maag-darmstelselaandoeningen Zeer vaak nausea constipatie, braken Huid- en onderhuidaandoeningen gezichtsstoornissen zoals wazig zicht en verminderde gezichtsscherpte overgevoeligheid, pruritus, rash Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vermoeidheid, perifeer oedeem Onderzoeken gewichtsdaling gewichtstoename Rustelozebenensyndroom, frequentste bijwerkingen De frequentste ( 5%) bijwerkingen bij patiënten met een rustelozebenensyndroom die werden behandeld met pramipexol, waren nausea, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Nausea en vermoeidheid werden vaker gerapporteerd bij vrouwelijke patiënten die werden

behandeld met pramipexol (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%). Tabel 2: rusteloze benen Systeem/orgaanklasse Bijwerking Psychiatrische stoornissen abnormale dromen, insomnia verwardheid, hallucinatie, stoornissen van de libido, rusteloosheid Onbekend Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend Oogaandoeningen gedragssymptomen van stoornissen van de impulscontrole en dwanghandelingen zoals eetbuien, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; wanen, hyperfagie, paranoia duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid plotselinge slaap, syncope amnesie, dyskinesie, hyperkinesie gezichtsstoornissen zoals wazig zicht en verminderde gezichtsscherpte Bloedvataandoeningen hypotensie Maag-darmstelselaandoeningen Zeer vaak nausea constipatie, braken Huid- en onderhuidaandoeningen overgevoeligheid, pruritus, rash Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken vermoeidheid perifeer oedeem gewichtsdaling, gewichtstoename Slaperigheid Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en werd soms geassocieerd met overmatige slaperigheid overdag en episoden van plotselinge slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4,4. Stoornissen van de libido Pramipexol kan geassocieerd zijn met stoornissen van de libido (verhoging (0,1%) of vermindering (0,4%)).

Stoornissen van de impulscontrole en compulsief gedrag Patiënten die worden behandeld met dopamineagonisten voor de ziekte van Parkinson waaronder pramipexol, vooral in hoge doseringen, kunnen tekenen van pathologisch gokken, een verhoogde libido en hyperseksualiteit vertonen; die zijn doorgaans reversibel na verlaging van de dosering of stopzetting van de behandeling. In een transversale, retrospectieve screening- en casus-controlestudie bij 3.090 patiënten met de ziekte van Parkinson had 13,6% van de patiënten die een dopaminerge of niet-dopaminerge behandeling kregen, de laatste zes maanden symptomen van stoornissen van de impulscontrole vertoond. Die uitten zich in pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetbuien en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit). Mogelijke onafhankelijke risicofactoren van stoornissen van de impulscontrole waren dopaminerge behandelingen en hogere doseringen van de dopaminerge behandeling, jongere leeftijd ( 65 jaar), niet gehuwd zijn en door de patiënt zelf gerapporteerde familiale antecedenten van gokgedrag. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met massale overdosering. De verwachte bijwerkingen zijn diegene die gerelateerd zijn aan het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, zoals nausea, braken, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen antidotum bekend voor een overdosering van een dopamineagonist. Als er tekenen van stimulering van het centrale zenuwstelsel zijn, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn. De behandeling van een overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen in combinatie met een maagspoeling, intraveneus vocht, toediening van actieve kool en elektrocardiografische monitoring. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamineagonisten, ATC-code: N04BC05. Pramipexol is een dopamineagonist die zich met een hoge selectiviteit en specificiteit bindt aan de D2-subfamilie van dopaminereceptoren en een preferentiële affiniteit heeft voor D 3 - receptoren. Het heeft bovendien een volle intrinsieke activiteit. Pramipexol verlicht de parkinsoniaanse motorische deficits door stimulering van dopaminereceptoren in het striatum. In dierstudies werd aangetoond dat pramipexol de synthese, de afgifte en de turnover van dopamine remt. Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het rustelozebenensyndroom is niet bekend. Er zijn neurofarmacologische aanwijzingen dat het dopaminerge systeem een primaire rol speelt. Bij menselijke vrijwilligers werd een dosisafhankelijke daling van prolactine waargenomen. Klinische studies bij de ziekte van Parkinson Bij patiënten verlicht pramipexol de tekenen en symptomen van idiopathische ziekte van Parkinson.

Er werden gecontroleerde klinische studies uitgevoerd bij ongeveer 2.100 patiënten met een Hoehn-en-Yahrstadium I-IV. Ongeveer 900 van die patiënten bevonden zich in een verder gevorderd stadium, kregen een concomitante behandeling met levodopa en leden aan motorische complicaties. Bij vroege en gevorderde ziekte van Parkinson bleef de doeltreffendheid van pramipexol in de gecontroleerde klinische studies gehandhaafd gedurende ongeveer zes maanden. In open follow-upstudies van meer dan drie jaar waren er geen tekenen van afnemende doeltreffendheid. In een gecontroleerde dubbelblinde klinische studie van 2 jaar vertraagde een initiële behandeling met pramipexol het optreden van motorische complicaties significant en verminderde ze het optreden ervan in vergelijking met een initiële behandeling met levodopa. Het trager optreden van motorische complicaties met pramipexol moet worden afgewogen tegen een sterkere verbetering van de motorische functie met levodopa (gemeten aan de gemiddelde verandering van de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was doorgaans hoger tijdens de fase van dosisverhoging in de pramipexolgroep. Er was evenwel geen significant verschil tijdens de onderhoudsfase. Die punten moeten in overweging worden genomen bij het starten van een behandeling met pramipexol bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Klinische studies bij het rustelozebenensyndroom De doeltreffendheid van pramipexol werd onderzocht in vier placebogecontroleerde klinische studies bij ongeveer 1.000 patiënten met een matig tot zeer ernstig idiopathisch rustelozebenensyndroom. Doeltreffendheid werd aangetoond in gecontroleerde studies bij patiënten die werden behandeld gedurende hoogstens 12 weken. De instandhouding van het effect werd niet voldoende getest. De primaire resultaatsindicatoren van doeltreffendheid waren de gemiddelde verandering van de Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) en de Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) ten opzichte van de beginwaarde. Er werden statistisch significante verschillen in beide primaire eindpunten waargenomen tussen de groepen die werden behandeld met pramipexol 0,25 mg, 0,5 mg en 0,75 mg, en de placebogroep. Na 12 weken behandeling was de initiële IRLS-score verbeterd van 23,5 tot 14,1 punten met de placebo en van 23,4 tot 9,4 punten met pramipexol (alle doseringen samen). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -4,3 punten (95% BI -6,4; -2,1 punten, p-waarde <0,0001). De percentages CGI-I responder (verbeterd, sterk verbeterd) waren respectievelijk 51,2% met de placebo en 72,0% pramipexol (verschil 20%, 95% BI: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Doeltreffendheid werd waargenomen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag na de eerste week behandeling. In een placebogecontroleerde polysomnografische studie van 3 weken verminderde pramipexol significant het aantal periodieke bewegingen van de ledematen terwijl de patiënten in bed lagen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt snel en volledig geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biologische beschikbaarheid is hoger dan 90% en de maximumplasmaconcentraties worden bereikt na 1 tot 3 uur. Concomitante toediening met voedsel verminderde de mate van absorptie van pramipexol niet, maar vertraagde de snelheid van absorptie. Pramipexol vertoont een lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie van de plasmaconcentraties.

Bij de mens is de eiwitbinding van pramipexol zeer laag (< 20%) en is het distributievolume hoog (400 l). Bij ratten werden hoge concentraties in hersenweefsel waargenomen (ongeveer 8-maal hoger dan in plasma). Pramipexol wordt bij de mens slechts in lichte mate gemetaboliseerd. De renale excretie van onveranderd pramipexol is de belangrijkste weg van eliminatie. Ongeveer 90% van een met 14 C gemerkte dosis wordt door de nieren uitgescheiden en minder dan 2% wordt in de feces teruggevonden. De totale klaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min en de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) varieert van 8 uur bij jongeren tot 12 uur bij ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij studies naar de toxiciteit van herhaalde dosering werd aangetoond dat pramipexol functionele effecten uitoefende, vooral op het CZS en het vrouwelijke voortplantingsapparaat, die waarschijnlijk het gevolg waren van een overdreven farmacodynamisch effect van pramipexol. Bij minivarkens werd een daling van de diastolische en de systolische bloeddruk en de hartfrequentie waargenomen en bij apen werd een tendens tot hypotensief effect opgemerkt. De potentiële effecten van pramipexol op de voortplantingsfunctie werden onderzocht bij ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen bij ratten en konijnen, maar was embryotoxisch bij ratten in doseringen die toxisch waren voor het moederdier. Gezien de selectie van dierspecies en de beperkte parameters die werden onderzocht, werden de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniciteit ontwikkelden mannelijke ratten Leydigcelhyperplasie en -adenomen, wat werd toegeschreven aan het prolactineremmende effect van pramipexol. Die bevinding is niet klinisch relevant bij de mens. In diezelfde studie werd ook aangetoond dat pramipexol in doseringen van 2 mg/kg (zout) of hoger gepaard ging met degeneratie van de retina bij albinoratten. Dat laatste werd niet waargenomen bij gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie naar de carcinogeniciteit van 2 jaar bij albinomuizen of bij andere onderzochte species. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol Microkristallijne cellulose Maiszetmeel Silica, colloidal anhydrous Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid 2 jaar Na eerste opening van de HDPE-fles: 3 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. HDPE-fles na eerste opening Bewaren beneden 25 C 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Blisterverpakking van georiënteerd polyamide/aluminium/pvc//aluminium: 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletten HDPE-fles met kindveilige sluiting (polypropyleen), een zakje silicagel en polyester spiraal: 90 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pramipexol Sandoz 0,54 mg (Blisterverpakking): BEXXXXXXBE374035 Pramipexol Sandoz 0,54 mg (HDPE-fles): BEXXXXXXBE374044 Pramipexol Sandoz 1,1 mg (Blisterverpakking): BEXXXXXXBE374053 Pramipexol Sandoz 1,1 mg (HDPE-fles): BEXXXXXXBE374062 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING DD/MM/JJJJ

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST GOEDKEURING VAN DE TEKST MM/AAAA