Inleiding Sinds de jaren 1950 zijn honderdduizenden chemische stoffen in grote hoeveelheden in het milieu terecht gekomen. Mens en dier worden nog steeds via de voeding, de lucht, het water, of zelfs via de placenta tijdens het foetale leven blootgesteld aan deze chemicaliën. Alhoewel reeds jarenlang bij in het wild levende dieren, allerlei problemen met de voortplanting en de ontwikkeling van de jongen werden gerelateerd met blootstelling aan door de mens gemaakte chemicaliën, was het pas sinds 1991 dat deze problematiek wereldwijd de nodige aandacht kreeg. Steeds meer gegevens wijzen er namelijk op dat de milieufactoren die voortplantingsstoornissen veroorzaken bij in het wild levende dieren, ook bij de mens verantwoordelijk zouden zijn voor o.a. de stijging van het aantal gevallen van testiskanker en hypospadie 1 bij de man en borstkanker bij de vrouw, de laatste tientallen jaren. Milieuvervuiling wordt ook in verband gebracht met de geobserveerde afname van de spermakwaliteit bij de mens in bepaalde delen van de wereld. De bestaande informatie is echter meestal ontoereikend om deze alarmerende gezondheidseffecten met zekerheid te relateren aan blootstelling aan bepaalde chemicaliën. Een ganse reeks verbindingen zouden namelijk in staat zijn het endocrien 2 (hormonaal) systeem van mens en dier reeds bij uiterst lage 1 Hypospadie: abnormale uitmonding van de urineleider aan de basis van de penis. 2 Endocrien systeem: endocrien refereert naar de interne secretie van biologisch actieve verbindingen in tegenstelling tot exocriene secretie die een afscheiding is uit het lichaam, zoals bij zweet.
concentraties te verstoren. De meest genoemde chemische verbindingen in deze problematiek zijn ongetwijfeld deze met een zogenaamd oestrogeen karakter, ook wel pseudo- of xeno-oestrogenen genaamd. Oestrogenen zijn steroïdale 1, hormonale bestanddelen. Deze steroïden worden bij de meeste dierlijke organismen aangetroffen. Bij elke soort die tot op heden werd onderzocht werd vastgesteld dat de gonaden (teelballen en eierstokken) steroïden afscheiden (gewervelde dieren, insecten, crustaceeën (Gorbman, 1991)). Hun productie en vrijstelling wordt strikt geregeld door een gevoelig en complex systeem van stimulatie en afremming. De steroïdhormonen spelen bij de ontwikkeling en sexuele reproductie van gewervelde dieren een cruciale rol. Ze hebben verscheidene regulerende functies bij de vorming van spermatozoa en eicellen, het optreden van de secundaire geslachtskenmerken (beharing, verdieping van de stem bij de man, borstontwikkeling bij de vrouw etc.) en de controle over het sexueel gedrag. Het is evident dat het voortplantingsproces behoort tot de meest fundamentele levensopdrachten bij de (hogere) diersoorten. Het vermoeden dat een groot aantal structureel verschillende chemische stoffen een hormonaal verstorende werking bezitten is gebaseerd op zowel in vivo 2 onderzoek als op biochemisch en moleculair in vitro 3 onderzoek. Onderzoek bij natuurlijke dierpopulaties ( wildlife ), die chronisch blootgesteld waren aan endocrien verstorende stoffen van verschillende oorsprong, heeft duidelijk negatieve gezondheidseffecten en afwijkingen bij de voortplanting aangetoond. In veel rivieren in het Verenigd Koninkrijk werd een stimulatie van vitellogenine 4 synthese vastgesteld -een door oestrogenen gestimuleerde reactie- bij mannelijke vissen die werden blootgesteld aan het effluent van rioolwater (Purdom, 1994). Tevens vertoonden vissen die werden blootgesteld aan effluenten afkomstig van houtzagerijen functionele afwijkingen aan de gonaden, zoals abnormale eicelontwikkeling en gestoorde steroïdproductie bij zowel mannelijke als vrouwelijke vissen (Munkittrick, 1994a en b). Andere voorbeelden van endocriene verstoring bij natuurlijke populaties, veroorzaakt door de aanwezigheid van antropogene 5 1 Steroïden: organische moleculen met een welbepaalde chemische 4-ring structuur zoals oestrogenen, androgenen en progestagenen. 2 In vivo onderzoek: onderzoek op levende wezens. 3 In-vitro onderzoek: laboratorium onderzoek op weefsels, cellen of molecules. 4 Vitellogenine: een eiwit dat door de lever van vrouwelijke vissen wordt geproduceerd. 5 Antropogeen: door de mens gemaakt. 2
stoffen, zijn beschreven bij alligators (Guillette, 1994, 1995) en vogels (Fry, 1995). Bij de mens is het bekendste voorbeeld dat van het synthetisch hormoon diëthylstilbestrol (DES) dat tussen de jaren 1940 en 1970 aan meer dan vijf miljoen vrouwen werd toegediend ter verhindering van spontane abortus en zwangerschapscomplicaties. Foetale blootstelling aan deze medicatie resulteerde in het zeer frequent optreden van een zeldzame vaginale kanker (clear-cell adenocarcinoma) tijdens de puberteit van de dochters wiens moeders werden behandeld met DES. Bij de mannelijke nakomelingen werden structurele afwijkingen van de voortplantingsorganen zoals hypospadie, cysten op de epididymis 1 en een verminderde spermaconcentratie en kwaliteit gerapporteerd (Gill, 1977; McLachlan, 1984). Alhoewel deze effecten het gevolg zijn van een blootstelling van mensen en dieren aan relatief hoge concentraties van chemicaliën, bestaat er een algemene bezorgdheid omtrent het groeiend aantal verbindingen die mogelijk inwerken op het hormonaal stelsel (Davis, 1993; Sharpe, 1995). Vertegenwoordigers van deze chemicaliën vindt men onder de pesticiden gebruikt in de landbouw (atrazine, methoxychloor, endosulfaan), industriële en huishoudelijke detergenten (alkylfenolen en hun ethoxylaten), weekmakers (bisfenol A, ftalaten), polygechloreerde bifenyls (PCB s) en polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's). 1 Epididymis: of bijbal; ligt als een kap langsheen en tegen de teelbal. In de epididymis worden de spermatozoa opgestapeld en rijpen ze uit. 3
Het hormonaal systeem en de vermoedelijke ongewenste effecten veroorzaakt door hormoon verstoorders 1.1 Het hormonaal systeem Het endocrien 1 systeem en het zenuwstelsel zijn de belangrijkste mechanismen die het lichaam gebruikt om informatie over te dragen tussen cellen en weefsels. Dit resulteert in de regulatie van een ganse reeks fysiologische processen zoals energietoevoer, groei, voortplanting etc. Het endocrien systeem maakt gebruik van hormonen om zijn informatie over te dragen. Een hormoon vervult dus een soort boodschappersrol en kan omschreven worden als een substantie die afgescheiden wordt door een endocriene klier als reactie op een uitwendige of inwendige stimulus 2 en die getransporteerd wordt via de bloedstroom naar een doelorgaan wiens werking door het hormoon wordt geregeld. De signalisatiefunctie van het hormoon impliceert ook het bestaan van een ontvanger die de boodschap optekent 1 Endocrien systeem: endocrien refereert naar de interne secretie van biologisch actieve verbindingen in tegenstelling tot exocriene secretie die een afscheiding is uit het lichaam, zoals bij zweet. 2 Stimuli: voorbeelden van inwendige stimuli zijn een daling van de bloeddruk of verhoging van de suikerspiegel in het bloed. Angst of verhoogde omgevingstemperatuur zijn voorbeelden van uitwendige stimuli. 4
en doorgeeft aan de cellen in het doelorgaan. Deze taak wordt vervuld door de receptor. Receptoren zijn plaatsen op de celwand of in de cel, waarop het hormoon bindt als onderdeel van de signaaloverdracht. De receptoren moeten in staat zijn om, ten eerste de juiste hormonen te onderscheiden uit miljoenen andere moleculen waaraan ze zijn blootgesteld, en ten tweede het bindingssignaal over te dragen naar de cel waarna in de cel een cascade van processen wordt op gang gezet. Het endocrien systeem is divers en complex, met gevarieerde en gesofisticeerde mechanismen die de synthese en vrijstelling van hormonen, hun transport in de bloedcirculatie, hun metabolisatie 1 en de binding op de cellen van het doelorgaan, activeert en regelt. Het meest bekende voorbeeld van regulatie is het zogenaamde feedback mechanisme waarbij een steroïdhormoon zijn eigen synthese afremt (inhibeert) indien de concentratie ervan te hoog zou oplopen. Nog andere mechanismen regelen de gevoeligheid van cellen voor hormonen en hun specifiek antwoord. Tenslotte bestaan er complexe interrelaties tussen het hormonaal systeem, het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Steroïdhormonen spelen een cruciale rol in de ontwikkeling en voortplanting. Oestrogenen, androgenen en progestagenen worden gesynthetiseerd in de gonaden (teelballen en ovariën) en worden in de lever grotendeels omgezet tot niet actieve en uitscheidbare (in de urine) metabolieten. Hun concentratie in het bloed wordt strikt geregeld door een complex mechanisme o.a. ter hoogte van de hersenen. Gonadale steroïden hebben een veelheid aan functies in de voortplanting. Ze staan in voor de vorming en rijping van zaad- en eicellen, ze zijn verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken en bepalen het sexueel gedrag van een persoon. Naast hun functie in de voortplanting, controleren en/of beïnvloeden steroïdhormonen ook ontogenetische processen 2 zoals de differentiëring en groei van cellen tot organen en weefsels. Het endocrien systeem is dus een door hormonen gestuurd homeostatisch 3 controlemechanisme dankzij hetwelke de fysiologische functies van de mens (en 1 Metabolisatie: omvorming tot actievere of minder actieve verbindingen. 2 Ontogenese: de ontwikkeling van het bevrucht ei tot aan het volwassenschap. 3 Homeostase: het in evenwicht zijn van alle biologische functies in het lichaam. 5
gewervelde dieren) in stand worden gehouden ondanks veranderende uitwendige factoren. 1.2 Hormonale verstoorders en hun vermoedelijke effecten Lichaamsvreemde verbindingen kunnen op verschillende niveaus interageren met de hormoonhuishouding. Door US EPA werd een endocriene verstoorder omschreven als "elke chemische of natuurlijke lichaamsvreemde component welke in staat is in te werken op de productie, vrijstelling, transport, metabolisme, binding, actie of eliminatie van endogene hormonen verantwoordelijk voor het behoud van de homeostase en de regeling van ontwikkelingsprocessen" (US EPA, 1995). De huidige interesse in endocriene verstoorders startte enkele jaren geleden naar aanleiding van een aantal grote studies rond de problemen die werden opgemerkt in de nabijheid van bepaalde Noord Amerikaanse meren. In deze studies werd de vervuiling met persistente gechloreerde koolwaterstoffen in verband gebracht met voortplantingsafwijkingen bij vertebraten 1 zoals alligatoren, vogels en zoogdieren. Het gemeenschappelijk kenmerk van deze diersoorten was dat hun voeding voornamelijk uit vis bestond. De polluenten bioaccumuleerden 2, via invertebraten in vis en zo in visetende predatoren aan de top van de voedselketen. Verder wereldwijd onderzoek bij gewervelde en ongewervelde dieren legde duidelijke verbanden bloot tussen endocriene verstoring bij in het wild levende en gedomesticeerde dieren en in het milieu voorkomende natuurlijke of antropogene 3 chemicaliën. Een aantal van deze effecten waren: 1 Vertebraten: dieren met een ruggegraat; invertebraten: dieren zonder ruggegraat zoals slakken, mossels en garnalen 2 Bioaccumulatie: het fenomeen waarbij de concentratie van een verbinding in het lichaam van organismen stijgt naarmate het zich hoger in de voedselketen bevindt en zich dus voedt met dieren of planten waar de concentratie van de verbinding lager is. De meestal persistente en goed in vet oplosbare componenten, worden via dit vet in de voedselketen en via de verschillende opeenvolgende organismen die het opnemen, niet afgebroken maar opgestapeld. Bijvoorbeeld voor pesticiden: water (bioaccumulatiefactor (BF) 1) plankton (BF 200) kleine vissen (BF 500) roofvissen (BF 75.000) visetende vogels (BF 80.000). 3 Antropogeen: door de mens gemaakt. 6
Infertiliteit, abortus en beschadiging van voortplantingsweefsel bij schapen, varkens en pluimvee die waren blootgesteld aan natuurlijke oestrogenen (fytooestrogenen) in weidegras of ander voedsel. Imposex 1 bij mariene gastropoden 2 (o.a. purperslakken) blootgesteld aan tributyltin afkomstig van begroeingswerende verven op schepen (o.a. in België: Vyncke, 1994); vitellogenine 3 productie door mannelijke vissen blootgesteld aan effluenten van afvalwaterzuiveringsinstallaties in Engeland (Purdom, 1994). Verstoring van de embryonale ontwikkeling van het voortplantingssysteem van alligatoren blootgesteld aan dicofol en DDT en zijn metabolieten in Lake Apopka, Florida, V.S (Guillette, 1994; Crews, 1994). Abnormale reproductieve morfologie 4 bij panters in zuid-centraal Florida, blootgesteld aan persistente organochloorverbindingen en zware metalen in de bodem (Facemire, 1995). Verstoring van de endocriene homeostase, ontwikkeling en voortplantingsfuncties bij vissen en vogels rond de grote meren in Noord Amerika (Giesy, 1994; Fry, 1995). Gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek werd duidelijk dat zowel natuurlijke als door de mens gemaakte producten in staat zijn om veranderingen te veroorzaken in het endocrien systeem van allerle dieren. Deze effecten kunnen onomkeerbaar of omkeerbaar, schadelijk of gunstig zijn. In gebieden met grote vervuiling is een schadelijk endocrien effect op dieren onomstootbaar aangetoond. Over het algemeen werd over een oestrogeen 5 effect van de chemicaliën gesproken, wat hen de benaming pseudo- of xeno-oestrogenen opleverde. Bestaat er een verband tussen endocriene verstoorders in het milieu en de reproductieve gezondheid van de mens? Data gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften hebben een discussie doen ontstaan die niet beperkt is gebleven tot academici maar ook bij het grote publiek veel stof heeft doen opwaaien. 1 Imposex: Het verschijnsel waarbij vrouwtjes mannelijke karakteristieken gaan vertonen. 2 Gastropode: type slak. 3 Vitellogenine: een dooiereiwit, normaal enkel geproduceerd door vrouwtjes. 4 Morfologie: de vorm en bouw van een cel, weefsel of organisme. 5 Oestrogenen: vrouwelijke hormonen; komen in hoge concentraties voor bij de vrouw. Ze staan in voor de ontwikkeling van de vrouwelijke geslachtskenmerken, en regelen de voortplantingscyclus van de vrouw. 7
De bezorgdheid is echter niet nieuw. Een spijtig experiment met het synthetisch hormoon diëthylstilbestrol (DES) heeft aangetoond dat foetale blootstelling aan deze medicatie resulteerde in het zeer frequent optreden van een zeldzame vaginale kanker (clear-cell adenocarcinoma) tijdens de puberteit van de dochters wiens moeders werden behandeld met DES. Bij de mannelijke nakomelingen werden structurele afwijkingen van de voortplantingsorganen zoals hypospadie 1, cysten op de epididymis 2 en een verminderde spermaconcentratie en kwaliteit gerapporteerd (Gill, 1977; McLachlan, 1984). Het was dit rapport, tesamen met de data betreffende de oestrogene effecten van bepaalde chemicaliën bij dieren, dat de wetenschappers er toe heeft aangezet om bepaalde trends in het voorkomen van reproductieve afwijkingen bij de mens anders te gaan bekijken. De trends waarvoor de belangrijkste aanwijzingen bestaan zijn de volgende: Een verslechtering van de spermakwaliteit Rapporten over een verslechtende spermakwaliteit werden reeds gepubliceerd sinds de jaren '70 (Nelson, 1974). Aan die eerste rapporten werd weinig of geen aandacht besteed omdat men niet dacht dat het over een tijds-biologisch fenomeen ( secular trend ) ging. In 1992 ontstond er heel wat controverse rond de publicatie van een meta-analyse die concludeerde dat wereldwijd sinds de jaren '40 een daling van de spermaconcentratie met 40% opgetreden was (Carlsen, 1992). De auteurs verzamelden 61 studies over 14947 mannen uit 23 landen. Deze metaanalyse werd in twijfel getrokken in de publicaties van onder andere Olsen et al. (1995). Na deze meta-analyse verschenen een aantal studies die werden uitgevoerd bij gezonde (candidaat) spermadonoren van eenzelfde laboratorium (onder dezelfde condities dus). In België (Van Waeleghem, 1996), Frankrijk (Auger, 1995), Schotland (Irvine, 1994) en Griekenland (Adamapoulos, 1996) werd een afname van de spermakwaliteit en/of concentratie gerapporteerd. In de streek van Toulouse werd dit evenwel niet opgemerkt, evenmin als in een Amerikaanse studie. De geografische verschillen in evolutie van spermakwaliteit kwamen verder nog tot 1 Hypospadie: een abnormale uitmonding van de urinebuis aan de onderzijde van de penis. 2 Epididymis: of bijbal; ligt als een kap langsheen en tegen de teelbal. In de epididymis worden de spermatozoa opgestapeld en rijpen ze uit. 8
uiting in een Franse studie waarbij de spermaconcentratie in het zuiden lager bleek te zijn dan in het noorden (Auger, 1997). In de streek van Parijs en Rijsel -twee grote industriële regio s- behoorde de spermakwaliteit bij de betere van de onderzochte steden. Dit stelt vragen over het verband tussen spermakwaliteit en antropogene milieucontaminanten. Verder werd in een recente Finse studie een afname vastgesteld tussen 1981 en 1991 van de proportie mannen met normale spermatogenese. Het betrof hier de resultaten van necroscopie studies uitgevoerd op mannen van middelbare leeftijd die plots en onverwacht waren overleden (Pajarinen, 1997). Dit resultaat is in tegenspraak met een eerder uitgevoerde studie die aantoonde dat in Finland sinds 1940 geen daling van de spermakwaliteit was opgetreden, en de spermaconcentratie tot de hoogste in Europa behoorde (Suominen, 1993). Pajarinen legde de verklaring voor dit verschil deels bij de regionale verschillen in herkomst van de onderzochte mannen. In zijn studie waren de mannen afkomstig van Helsinki en de regio errond wat de dichtst bevolkte streek van Finland is. De populatie die Suominen heeft onderzocht daarentegen, was afkomstig van een minder dicht bevolkte en geïndustrialiseerde streek. Er blijken dus duidelijk regionale verschillen te bestaan in spermaconcentratie en/of kwaliteit, maar een verband met milieufactoren is tot dusver niet met zekerheid aangetoond. De toename van het voorkomen van testiskanker Testiskanker is thans de meestvoorkomende kwaadaardige tumor bij jonge mannen in de westerse wereld. Een NCI Surveillance Program meldde een stijging van de incidentie 1 van 3.2 per 100.000 in 1973 naar 5.3 per 100.000 in 1992 bij blanke mannen in de Verenigde Staten. In Denemarken benadert het risico op het ontwikkelen van testiskanker tijdens het volledige leven de 1%. Het voorkomen van testiskanker is de laatste tientallen jaren ook gestegen in Engeland en Wales, Schotland, de Scandinavische en Baltische landen, in Australië en Nieuw Zeeland. De stijging bedroeg 2-4% per jaar bij mannen jonger dan 50 jaar en werd vooral opgemerkt bij mannen tussen 20 en 45 jaar bij wie de kans op testiskanker het hoogst is (Toppari, 1995). In Nederland (regio Eindhoven) is er een lichte stijging opgemerkt in het optreden van testiskanker tijdens de periode van 1958 tot 1992 (Gezondheidsraad 1997). Opnieuw bestaan er regionale verschillen. De incidentie 1 Incidentie: het aantal nieuwe gevallen per jaar. 9
van testiskanker in Denemarken is bijvoorbeeld vier maal hoger dan die in Finland (Jensen, 1995). Over de toename van testiskanker bestaat, in tegenstelling tot de verslechtering van de spermakarakteristieken, geen discussie. Ze kan niet verklaard worden door een verbeterde diagnostiek. Testiculaire kanker is een kwaadaardige ziekte bij jonge mannen en wordt zelden of nooit over het hoofd gezien. In België bestaan geen statistieken over de evolutie van het voorkomen van deze studie. Een toename in het voorkomen van hypospadie en cryptorchidie Prevalentie 1 cijfers van cryptorchidie 2 die bekomen werden in verschillende studies zijn moeilijk te vergelijken wegens de verschillen in onderzoekstechnieken en de leeftijd waarop de jongens werden onderzocht. Verder zijn er mogelijk etnische verschillen, zoals bleek uit een Amerikaanse studie (Heinonen, 1977). Er zijn weinig studies bekend die veranderingen van de incidentie van cryptorchidie beschrijven in de loop van de tijd. Twee Engelse studies, één in de late jaren 50 en één in de late jaren 80, maakten gebruik van identieke diagnostische parameters voor cryptorchidie en gaven respectievelijk een voorkomen van rond de 1% en 5%. Alhoewel er een verschil in de leeftijd was waarop de jongens werden onderzocht kan dit wijzen op een toename van de prevalentie van cryptorchidie in Engeland (Jensen, 1995). Over het voorkomen van hypospadie bestaan meer gegevens, alhoewel hier ook het probleem rijst van de vergelijking van data verkregen via niet-consistente criteria. Een stijging van het voorkomen van hypospadie in de loop van de tijd werd opgemerkt in Engeland en Wales, Hongarije, Tsjechoslovakije, Zweden, Noorwegen, Finland, Spanje, Australië en Nieuw Zeeland (Jensen, 1995). De incidentie in Finland zou tot vier maal lager zijn dan in andere Scandinavische landen, wat in overeenstemming is met de geringere prevalentie van testiskanker en de betere spermakwaliteit in dit land, althans wanneer men ervan uitgaat dat deze factoren door een gemeenschappelijke oorzaak worden bepaald. Er bestaan geen rapporten over de prevalentie van hypospadie en cryptorchidie in België. 1 Prevalentie: het totaal aantal gevallen per jaar. 2 Cryptorchidie: het verschijnsel van niet uit de buikholte ingedaalde teelballen. 10
Trends in puberteitsontwikkeling Wetenschappelijk onderzoek dat aantoonde dat Amerikaanse meisjes op jongere leeftijd de puberteit kwamen (Herman, 1997) werd gevolgd door resultaten die in een gelijkaardige bevolkingsgroep duidden op een vervroegde puberteitsontwikkeling bij jongens (Herman, 2001). Mogelijke verklaringen hiervoor zijn de verhoogde zwaarlijvigheid, veranderde sociale factoren en de aanwezigheid van vrouwelijke hormonen in het milieu. Jonge Puerto-Ricaanse meisjes met vervroegde borstontwikkeling hadden in 68% van de gevallen ftalaten in hun bloed in tegenstelling tot de controlegroep (Colon, 2000). Ftalaten zijn stoffen die harde plastics zacht maken en aan plastics tijdens het productieproces worden toegevoegd. Echter is het niet zo dat een verhoogde aanwezigheid van deze stoffen in het bloed, automatisch wil zeggen dat deze stoffen verantwoordelijk zijn voor de vervroegde borstontwikkeling. Een groot aantal laboratoriumexperimenten met dieren heeft aangetoond dat bepaalde verbindingen de puberteitsleeftijd bij de proefdieren verhoogt (pesticiden zoals atrazine, methoxychlor, vinclozolin, en verder dioxines en polygechloreerde en gebromeerde bifenyls) (Howdeshell, 1999)(Gray, 1989; Harris, 1978; Henck, 1994; Gellert, 1978). Een recente studie in Vlaanderen heeft een gelijkaardig fenomeen vastgesteld bij adolescenten (Staessen, 2001), en heeft het verband gelegd met PCB niveaus in het bloed van de onderzochte populatie (Den Hond, 2002). Een toename van borstkanker bij de vrouw De laatste tientallen jaren is er een toename opgemerkt in het voorkomen van borstkanker bij de vrouw. De incidentie steeg in de Scandinavische landen van 25 (1953) naar 40 (1980) per 100.000 in Finland en van 40 (1945) naar 60 (1980) per 100.000 in Denemarken (Hakulinen, 1986). In de Verenigde Staten steeg de prevalentie van borstkanker tussen 1973 en 1980 met 8% voor vrouwen jonger dan 50 en met 32% voor vrouwen ouder dan 50 (Wolff, 1993). Data uit Engeland en Wales tonen een gestegen prevalentie van 60 per 100.000 in 1960 naar 107 per 100.000 in 1989. In Nederland (regio Eindhoven) zou de incidentie van borstkanker verdubbeld zijn in de periode 1988-1992 in vergelijking met de periode 1958-1962, en dit in alle leeftijdsgroepen (Gezondheidsraad, 1997). 11
Alhoewel de stijging deels te verklaren is door een verbeterde detectie, kunnen veranderingen in gekende risicofactoren (genetische aanleg, totale levensduur blootstelling aan oestrogenen ) de huidige trend niet verklaren. In 1992 concludeerden wetenschappers dat ondanks het feit dat de gerapporteerde stijging van borstkanker in de jaren 80 grotendeels kan verklaard worden door het frequenter gebruik van mammografie, er een jaarlijkse stijging van 1% van de borstkankermortaliteit opgetreden is sinds 1940 (Feuer, 1992). Andere aandoeningen gerelateerd met endocriene verstoring Een aantal minder genoemde aandoeningen die gerelateerd worden met endocriene verstoring veroorzaakt door milieufactoren zijn prostaatkanker en borstkanker bij de man en endometriumkanker bij de vrouw. Prostaatkanker in Nederland is in de periode 1989-1993 gestegen van 62 per 100.000 naar 76 per 100.000. Deze toename deed zich voor in alle leeftijdsgroepen. Deze gegevens zijn consistent met de gegevens van de kankerregistratie in Eindhoven die teruggaan tot in 1958, en die een drievoudige stijging heeft aangetoond van prostaatkanker bij mannen jonger dan 45 jaar in de periode van 1958 tot 1992. Voornamelijk bij jonge mannen wordt de stijging reël geacht. Jonge mannen krijgen in de praktijk relatief weinig aandacht van de urologen, zodat de vastgestelde toename in deze leeftijdsklasse niet kan worden verklaard door een vroegere detectie (Gezondheidsraad, 1997). Borstkanker bij de man is een zeer zeldzame aandoening en er bestaan weinig studies die geografische of tijdstrends in het voorkomen van deze aandoening behandelen. Ewertz (1989) bestudeerde het voorkomen van borstkanker bij de man in de Scandinavische landen en vond een lichte stijging in Denemarken maar geen verandering in Finland, Zweden of Noorwegen. In Denemarken was de incidentie wel dubbel zo hoog als in Finland. De prevalentie van endometriumkanker 1 bleef stabiel in Nederland in de periode van 1989 tot 1993, en in Eindhoven in de periode van 1958 tot 1992. 1 Endometrium: baarmoederslijmvlies. 12
Een zeer recente epidemiologische studie uitgevoerd aan de UCL legde een verband tussen een sterk verhoogd voorkomen van endometriose 1 bij volwassen vrouwen en blootstelling aan milieuvervuiling (dioxines) tijdens de puberteit van de vrouwen, waarbij deze aandoening werd vastgesteld. Tijdens de laatste tien jaar zou het aantal vrouwen met deze aandoening sterk zijn gestegen, terwijl het verschijnsel vroeger relatief zeldzaam was. 1.3 De oestrogeen hypothese De hypothese omtrent het verband tussen de waargenomen stoornissen van het voortplantingsstelsel bij dieren en bij mensen is dat ze kunnen verklaard worden door het effect van hormonaal ontregelende chemicaliën die overal aanwezig zijn in het milieu. Dit inzicht groeide geleidelijk aan. Het begon met de observatie van een toegenomen incidentie van misvormingen van de zaadleider en de teelballen, van epididymale cysten, en een verminderde spermakwaliteit bij zonen van moeders die tijdens hun zwangerschap behandeld waren met het synthetische hormoon diëthylstilbestrol (DES). Tegelijkertijd toonden steeds meer studies aan dat verschillende chemicaliën oestrogene of hormonale kenmerken vertonen. Zo was reeds in 1978 aangetoond dat alkylfenolen -afbraakproducten van detergenten in waterzuiveringsinstallaties- konden binden op de oestrogeenreceptor (Mueller, 1978). Dit onderzoek bleef grotendeels onopgemerkt tot Soto ontdekte dat nonylfenol uit het plastiek van bepaalde laboratoriumbenodigdheden lekte, en zich gedroeg als een zwak oestrogeen dat de groei van oestrogeen gevoelige borstkankercellen stimuleerde (Soto, 1991, 1992). Daaropvolgend onderzochten Soto en medewerkers een ganse reeks verbindingen, waaronder bepaalde insecticiden zoals DDT, methoxychloor en endosulfaan en sommige weekmakers zoals bisfenol A, die allen oestrogene kenmerken bleken te bezitten (Olea, 1996). Verder wezen case-control studies uit dat de meeste gekende risicofactoren voor borstkanker gerelateerd zijn met de totale blootstelling aan voortplantingshormonen in de loop van het leven. Daarbij speelt de leeftijd van de eerste maandstonden en het optreden van de menopauze, de leeftijd van de eerste zwangerschap, het 1 Endometriose: soort goedaardige vorm van tumor waarbij endometriumweefsel voorkomt op abnormale plaatsen (dus buiten de baarmoeder). 13
aantal zwangerschappen etc. een rol. Bij veertig procent van alle kankers van vrouwen zou het ontstaan hormonaal beïnvloed worden (Key, 1988; Henderson, 1991). Aangezien dat aangetoond werd in het laboratorium en in de natuur dat chemicaliën aanwezig in het milieu de hormonale balans van dieren verstoren en dat ze aanwezig zijn in meetbare hoeveelheden in het lichaam van de mens (DDT, dioxines, PCB s), was het logisch te veronderstellen dat ook bij de mens gelijkaardige fenomenen van endocriene verstoring plaatsvinden. In 1993 lanceerden verschillende wetenschappers de hypothese dat achtergrondniveaus van persistente industriële chemicaliën en andere in het milieu aanwezige componenten met een hormonale aktiviteit een belangrijke rol zouden kunnen spelen in zowel de ontwikkeling van borstkanker en de gedaalde fertiliteit van de man, als de waargenomen voortplantingsstoornissen bij in het wild levende dieren (Davis, 1993; Hunter, 1993; Wolff, 1993; Sharpe en Skakkebaek, 1993; Colborn, 1993). De belangrijkste hypothese werd geformuleerd door Sharpe en Skakkebaek. Deze twee wetenschappers stelden dat de toename van abnormaliteiten aan de voortplantingsorganen bij de man gerelateerd zouden kunnen zijn met een gestegen blootstelling aan oestrogenen in utero (in de baarmoeder). Deze veronderstelling stamt voort uit de theoretische overwegingen dat testiskanker, cryptorchidie, hypospadie en lage spermaconcentratie allen hun oorsprong hebben in de ontwikkeling van de foetus, en uit de analogie met afwijkingen vastgesteld bij DES-zonen. De Sharpe en Skakkebaek hypothese is zeer aantrekkelijk wegens het feit dat ze één enkele, biologisch plausibele verklaring geeft voor de oorzaak van deze verschillende fenomenen bij de man. Tegen deze hypothese pleit dat niet alle aspecten van hun mechanistische verklaring wetenschappelijke duidelijk zijn aangetoond, en een aantal aspecten momenteel nog speculatief zijn. De stelling dat chemicaliën met hormonale activiteit verantwoordelijk kunnen worden geacht voor een groot aantal afwijkingen bij man en vrouw, is in de daaropvolgende jaren sterk aangevochten. In verband met borstkanker publiceerde Adami in 1995 een heranalyse van epidemiologische en case-control studies. Deze studies waren opgezet om na te gaan of er een verband bestond tussen borstkanker bij de vrouw en blootstelling aan dioxines in de werkatmosfeer, of het gehalte van organochloorverbindingen in vrouwelijk borstweefsel of serum. De analyse van de verzamelde resultaten van deze studies deden Adami en zijn 14
medewerkers besluiten dat er geen aantoonbaar bewijs was dat de blootstelling aan deze chemicaliën de kans op borstkanker zou verhogen. Safe argumenteerde dat, waneer men de inname van alle natuurlijk voorkomende oestrogenen (fyto-oestrogenen) zou optellen, rekening houdend met hun oestrogene activiteit, de bijdrage van industriële chemicaliën minimaal moet worden geacht (Safe, 1994). Fyto-oestrogenen gedragen zich echter volledig anders in het lichaam dan door de mens gemaakte verbindingen. Naast hun relatief geringe oestrogeniciteit, schijnen ze een beschermende invloed uit te oefenen tegen allerlei kankers. Ze worden snel door het lichaam afgebroken en uitgescheiden, iets wat zeker niet het geval is voor de persistente organochloorverbindingen. Tenslotte waren de effecten die bij dieren werden opgemerkt het gevolg van zeer hoge blootstellingen, iets wat niet het geval is voor de mens. De verbindingen die in het laboratorium werden uitgetest op hun oestrogene capaciteit, bleken ook enkel positief te zijn bij concentraties die vele honderden tot duizenden maal hoger liggen dan die van het oestradiol. Maar in tegenstelling tot lichaamseigen steroïdhormonen, van dewelke de concentratie via allerlei mechanismen perfect geregeld wordt, zijn de pseudo-oestrogene verbindingen zeer persistent zodat ze zich in het vetweefsel van de mens kunnen opstapelen en zo in hogere concentraties kunnen voorkomen dan in de omgeving. Men heeft ook gemerkt dat dieren die blootgesteld werden aan aparte verbindingen geen effect vertoonden, maar ze allerlei effecten op de groei en de voortplanting begonnen te vertonen wanneer ze in aanraking kwamen met een mengsel van dezelfde verbindingen, in concentraties waarbij ze voorkomen in het milieu (Porter, 1984). Dit verschijnsel wordt synergisme genoemd. Ondanks de controverse die hieromtrent is ontstaan, met de terugtrekking van een wetenschappelijke publicatie tot gevolg (Arnold, 1996; McLachlan, 1997), valt niet uit te sluiten dat, zoals bij kanker, het gezamelijk effect veroorzaakt door meerdere verbindingen groter kan zijn dan de som van de individuele effecten. Dit impliceert dat de veilige dosis van een opgenomen verbinding vele malen kleiner zou kunnen zijn dan tot nu toe werd aangenomen. 1.4 Conclusie Voor sommige aandoeningen (testiskanker, hypospadie, borstkanker) is duidelijk aangetoond dat wereldwijd een stijging in incidentie is opgetreden in de loop van 15
de laatste decennia en in verschillende streken. Voor andere veranderingen -zoals de verminderde spermakwaliteit- zijn er goede aanwijzingen dat dit ook het geval is, ondanks de tegenwerpingen van sommige wetenschappers. Deze trends in reproductieve gezondheid kunnen niet gerelateerd worden aan één enkele industriële verbinding. Het is echter wel plausibel te veronderstellen dat blootstelling aan een veelheid van chemicaliën met een endocrien verstorend potentieel, verantwoordelijk is voor deze negatieve evoluties. De toename van deze hormonale verstoringen is recent, en werd opgemerkt in meerdere landen. Ze schijnt dus een uiting te zijn van veranderde omgevingsfactoren of levensgewoonten en kan zeker niet verklaard worden door veranderingen van het genetisch materiaal van mens en dier. 16