25-06-2015 Eerste versie openbaar verslag 1

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 829 e vergadering van het 4 juni 2015 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 30 april 2015 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE 25-06-2015 Eerste versie openbaar verslag 1 1.1 Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Conceptverslag van 826 e Collegevergadering d.d. 18 maart 2015 1.3.b Agendapunt vervallen 1.3.c Actiepuntenlijst Collegevergadering 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht Juridische zaken 1.4.b Overzicht perscontacten - mediarelaties 1.4.c CBG Jaarverslag 2014 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Arbitrageprocedure met betrekking tot diverse producten met diverse werkzame bestanddelen en diverse ATC codes 1. 3.1.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met lesinurad als werkzaam bestanddeel en waarvoor nog geen ATC code is toegekend. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. 3.1.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met budesonide en formoterol als werkzame bestanddelen en ATC code R03AK07, waarmee deze valt onder de klasse adrenergics, inhalants. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met lidocaïne, fenylefrine en tropicamide als werkzame bestanddelen en ATC code S01FA56, waarmee deze valt onder de klasse mydriatics and cycloplegics. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. 3.2.b Agendapunt vervallen 3.2.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met botulinum toxine als werkzaam bestanddeel en ATC code M03AX01, waarmee deze valt onder de klasse muscle relaxants, peripherally acting agents. Deze aanvraag verloopt via de wederzijdse erkenningsprocedure. 3.2.d Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met buprenorfine als werkzaam bestanddeel en ATC code N02AE01, waarmee deze valt 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO 729e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 1

onder de klasse opioids. Deze variatie verloopt via de decentrale procedure. 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Discussie over producten met co-dergocrine en ergotamine als werkzame bestanddelen en ATC code C04AE01, waarmee deze valt onder de klasse peripheral vasodilators en ATC code N02CA52, waarmee deze valt onder de klasse antimigraine preparations. 3.3.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met beredruifbladeren en echinaceaplanten als werkzame bestanddelen en waarvoor geen ATC code is toegekend. Deze aanvraag verloopt via de nationale procedure 3.3.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met thymus vulgaris L., thymus zygis L., gedroogde wortels van primula veris L. en primula elatior L. als werkzame bestanddelen en waarvoor geen ATC code is toegekend. Deze aanvraag verloopt via de nationale procedure. 3.3.d Consultatie voor een wijziging van een medisch hulpmiddel dat een geneesmiddelcomponent bevat via de nationale procedure. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 7-10 april en agenda 4-7 mei 2015 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.2.a Discussie over een product met latanoprost als werkzaam bestanddeel en ATC code S01EE01, waarmee deze valt onder de klasse antiglaucoma preparations and miotics. 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a HMPC Kruidenmonografieën ter consultatie 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Agendapunt vervallen 6.4.b Jaarverslag Commissie Praktijk 2014 6.4.c Beleidsdocument zienswijzeprocedure bij voorgenomen primaire besluitvorming 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 9.a Adopted Guidelines 9.b EU Medicines Agencies Network Strategy to 2020 9.c Publicatie van der Plas-GaBi-generics vs biosimilars 9.d Advies NVA behandelrichtlijn 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 2

Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 829 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Na agendapunt 1.4.c volgen de agendapunten 6.4.b, 6.3.a, 6.4.c en 4.2.a. Daarna wordt de agenda voortgezet vanaf agendapunt 3.1.a t/m 3.2.a. Hierna volgt de pauze met daaraan voorafgaand een besloten deel. Na de pauze wordt de agenda ongewijzigd gevolgd vanaf agendapunt 3.2.c. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Conceptverslag van 826 e Collegevergadering d.d. 18 maart 2015 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden Franken, De Graeff, Neef, en Russel zijn verhinderd. College zoekt Collegelid patiënt- en consumentperspectief Besluiten van het College raken direct het belang van patiënten en consumenten. Het College wil dat belang ook formeel een plaats geven in het College en is daarom op zoek naar een Collegelid patiënt- en consumentperspectief. Inmiddels is hiervoor een vacature geplaatst. Eén onderwerp blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. Voorbereidingen EU-voorzitterschap Nederland Nederland is gedurende de eerste helft van 2016 voorzitter van de Europese Unie (EU). De voorbereidingen hiervoor zijn in volle gang. Thema s die op gebied van geneesmiddelen aan bod gaan komen worden afgestemd met het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS). Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. EU Medicines Agencies Network Strategy to 2020 Dit document dat is samengesteld door de Heads of Medicines Agency (HMA) en de European Medicines Agency (EMA) staat open voor consultatie. De structuur van dit document dient als basis voor de multi-annual workplans die door de EMA en de HMA worden opgesteld, en waarin concreter op bepaalde onderwerpen wordt ingegaan. Update Terumo naalden. Dit onderwerp is eerder besproken in 828 e Collegevergadering (d.d. 15 april 2015). Inmiddels is een overzicht gemaakt van nationaal geregistreerde parenterale geneesmiddelen. De European Medicines Agency (EMA) heeft een dergelijk overzicht gemaakt voor centraal geregistreerde parenterale geneesmiddelen. Op dit moment 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 3

zijn 216 registratiehouders geïdentificeerd en aangeschreven. Van 145 registratiehouders is een reactie ontvangen. Het blijkt dat 60 tot 70 producten naalden van Terumo bevatten. Een aantal registratiehouders heeft een risicobeoordeling uitgevoerd waarin wordt geconcludeerd dat geen sprake is van een risico. Van de centraal geregistreerde producten blijken er 22 naalden te bevatten van Terumo. Ook hiervoor wordt geconcludeerd dat gebruik van de naalden geen risico met zich meebrengt. Eerder adviseerde de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) de Terumo naalden niet te gebruiken wanneer een alternatief beschikbaar is. Op 17 april heeft IGZ dit advies ingetrokken. 31 april komt een rapport van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) beschikbaar waarin het risico van lijmresten in naalden wordt beoordeeld. Dit rapport zal als basis dienen voor een risicobeoordeling door het CBG. Update Domperidon zetpillen Naar aanleiding van de artikel 31 arbitrageprocedure voor domperidon, o.a. besproken in de 801 e Collegevergadering (d.d. 27 februari 2014), is de firma verplicht gesteld onderzoek te doen naar de farmacokinetiek (PK) van de zetpillen. Het College gaf toen aan dergelijk onderzoek niet nodig te vinden, aangezien voldoende data beschikbaar is. Verder sprak het College een sterke voorkeur uit voor het behoud van de zetpillen gelet op de medical need. In maart 2015 gaf de firma aan geen PK studie uit te willen voeren, waarna deze kwestie verwezen is naar de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human (CMDh). Vervolgens heeft de CMDh aan de lidstaten gevraagd of zij vinden dat sprake is van een medical need voor de 30 mg zetpillen. Inmiddels is gebleken dat alleen Nederland vindt dat sprake is van een medical need. Volgens de overige lidstaten zijn er voldoende alternatieven beschikbaar. De firma heeft nu aangegeven de zetpillen van de markt te willen halen, aangezien het PK onderzoek niet uitgevoerd gaat worden. In Nederland zijn geen alternatieven beschikbaar voor de 30 mg zetpillen. Verschillende mogelijkheden zijn besproken waarmee de registratie voor de zetpillen behouden zou kunnen blijven. Het College betreurt het ten zeerste dat de registratie voor zetpillen niet behouden blijft. Het CBG zal actief naar de buitenwereld communiceren dat de zetpillen binnenkort niet meer beschikbaar zijn. 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 4

Agendapunt 1.4.a Overzicht Juridische zaken Ontwikkelingen sinds de vorige vergadering, en zaken die komende maand gaan spelen zijn toegelicht. Agendapunt 1.4.b Overzicht perscontacten Het betreft een overzicht van de perscontacten van de afdeling Voorlichting en Communicatie uit de periode van 26 februari t/m 22 april 2015. In de afgelopen periode was er in de media wederom regelmatig aandacht voor geneesmiddelen. Het CBG werkte mee aan diverse verzoeken van kranten, radio en televisie. Groot onderwerp was onder meer de abortuspil Sunmedabon, die volgens de betrokken firma en Women on Waves per 1 mei 2015 in de openbare apotheek verkrijgbaar zal zijn. Verder publiceerde het CBG het nieuwe standpunt t.a.v. de uitwisselbaarheid van biosimilars. Dit heeft redelijk wat aandacht gekregen en leidt ook bij Europese media tot aandacht en vragen aan het CBG. Het diabetesmiddel Onglyza (saxagliptine) staat ook in de belangstelling. Vanwege de media-aandacht rondom dit onderwerp heeft het CBG een bericht gepubliceerd op de website. Agendapunt 1.4.c CBG Jaarverslag 2014 Het CBG jaarverslag wordt gepresenteerd aan het College. Het verslag is 30 april online gegaan: http://2014.cbgjaarverslag.nl/. Vanuit het College worden complimenten gemaakt voor het jaarverslag. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen aanvullende opmerkingen. 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 5

Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Agendapunt 3.1.b Agendapunt 3.1.c Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Agendapunt 3.2.c Agendapunt 3.2.d Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Agendapunt 3.3.b Agendapunt 3.3.c Agendapunt 3.3.d Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 6

Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 7-10 april en agenda 4-7 mei 2015 Het College heeft kennisgenomen van het verslag en de agenda van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Artikel 31 arbitrageprocedure Tysabri (natalizumab) Een herbeoordeling van Tysabri wordt gestart. Tysabri is een geneesmiddel voor de behandeling van multipele sclerose (MS). Een van de bekende risico s van natalizumab is het optreden van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). PML is een zeldzame infectie van de hersenen veroorzaakt door het John Cunningham virus (JC virus). Het is belangrijk dat PML vroegtijdig wordt ontdekt en daarom zijn er eerder al een aantal maatregelen genomen om het risico te minimaliseren. Doel van de huidige herbeoordeling is na te gaan of de huidige maatregelen en adviezen over dit bekende risico herzien moeten worden in het licht van nieuwe wetenschappelijke gegevens. Artikel 31 arbitrageprocedure Een herbeoordeling wordt gestart van inhalatiecorticosteroïden indien gebruikt bij de behandeling van chronische obstructieve longziekten (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD). Doel van de herbeoordeling is het in kaart brengen van het reeds bekende risico op pneumonie (longontsteking) bij COPD. Onglyza (saxagliptine) De PRAC heeft gesproken over de analyse van een studie naar het diabetesgeneesmiddel Onglyza (saxagliptine). Eerder meldde het CBG dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een aanvullende analyse heeft gedaan van de gegevens van de SAVOR studie uit 2013. In deze studie werden de werkzaamheid en veiligheid voor hart en vaten (cardiovasculaire effecten) van saxagliptine (Onglyza en Komboglyze) onderzocht bij ruim 16.000 patiënten met type 2 diabetes mellitus. De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) bespreekt dit onderwerp in de vergadering in mei. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 7

Agendapunt 4.2.a Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Twee adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. De bespreking van één advies blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Agendapunt 6.2.a HMPC Kruidenmonografieën ter consultatie Het betreft ontwerp-monografieën voor twee kruidenbereidingen van planten die niet als kruidengeneesmiddel bij het College bekend zijn, of die vroeger zijn ingeschreven. Voor de monografieën worden de volgende indicaties voorgesteld: Serenoa repens (W. Bartram) Small, fructus (Zaagtandpalm, vrucht): Voor gebruik op basis van Well established use (WEU): Herbal medicinal product for the symptomatic treatment of benign prostatic hyperplasia. Voor Traditioneel gebruik: Traditional medicinal product for the relief of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia, after serious conditions have been excluded by a doctor. Conclusie De WEU indicatie is onvoldoende onderbouwd. De indicatie voor traditioneel gebruik wijkt af van eerder in Nederland goedgekeurde indicatie voor een dergelijk product. Intern wordt nog uitgezocht of de Cochrane studies voldoende zijn meegenomen in de beoordeling. Het College is negatief over beide indicaties. Crataegus spp., folium cum flore (meidoorn): Voor Crataegus wordt een monografie voor traditioneel gebruik en communautaire lijstvermelding voorgesteld met de indicaties: Traditional herbal medicinal product used to relieve symptoms of temporary nervous cardiac complaints (e.g. palpitations, perceived extra heart beat due to mild anxiety) after serious conditions have been excluded by a medical doctor. Traditional herbal medicinal product for relief of mild symptoms of mental stress and to aid sleep. Een bijzonder regulatoir aandachtspunt is dat de communautaire lijst wetskracht heeft in de Lidstaten; een lijstvermelding vervangt in geval van een aanvraag de inhoud van module 4 en 5. Dus ook bij een divergent opinion van Nederland in de HMPC zal bij registratieaanvragen op basis van de communautaire lijstvermelding de eerste indicatie moeten worden aanvaard. Bij aanvragen op basis van de monografie kan bovenstaande eerste indicatie worden geweigerd. Conclusie Er is onvoldoende bewijs voor het traditioneel gebruik bij zowel de eerste als de tweede indicatie. Verder vereist de eerste indicatie supervisie van een arts en daarom is deze niet geschikt voor traditioneel gebruik. Het College is negatief over beide indicaties. 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 8

Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken De bespreking van één wetenschappelijke zaak blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Agendapunt 6.4.b Jaarverslag Commissie Praktijk 2014 Dit jaarverslag is geagendeerd enerzijds om het College te informeren over de onderwerpen die besproken zijn in de Commissie Praktijk, en anderzijds ter accordering voor publicatie op de CBG website. In 2014 is weer een breed scala van onderwerpen aan bod gekomen, waaronder de volgende. Beleidsontwikkeling zoals naamgeving van geneesmiddelen, parenteralia, visie op biosimilars en registerstudies. Risicocommunicatie: verbeteringen qua inhoud en wijze van verspreiden van Direct Healthcare Professional Communications (DHPC's), educational material. Beschikbaarheid van geneesmiddelen. Track en traceability. Toelichting op Collegebesluiten (afleverstatus domperidon, ADHD middelen). Praktijkperikelen, zoals meldingen over problemen met verpakkingen, Centrale Medicatie-incidenten Registratie (CMR) meldingen, meldingen over bijwerkingen met levothyroxine, onduidelijke naamgeving en toekennen van RVG nummers (methotrexaat). Agendapunt 6.4.c Beleidsdocument zienswijzeprocedure bij voorgenomen primaire besluitvorming Het beleidsdocument voor het indienen van zienswijzen bij voorgenomen besluiten is herzien na ontvangst van reacties vanuit een publieke consultatie. Het beleidsdocument legt uit hoe het CBG vorm geeft aan de hoorplicht in het kader van de Algemene Wet Bestuur (Awb). Nieuw is dat aanvragers en houders van handelsvergunningen zienswijzen ook volledig schriftelijk kunnen indienen. Daarnaast is beschreven hoe derde belanghebbenden hun zienswijzen kunnen geven. De suggesties vanuit de publieke consultatie zijn grotendeels overgenomen in het nu voorliggende beleidsdocument. Het College heeft een aantal opmerkingen, waaronder de volgende. Zoals het nu is verwoord lijkt het alsof het College zelf geen wijzigingen in handelsvergunningen kan aanbrengen en dit is onjuist. De tekst wordt aangepast. Verhelderd moet worden dat de bezwaarschriftencommissie beslist over de openbaarheid van de hoorzitting en over het verzoeken om een individueel deel van de hoorzittimng bij te wonen. Volgens het document mag alleen de derde belanghebbende aanwezig zijn bij een hoorzittingen wanneer deze bezwaar maakt voordat een besluit is genomen. Gevraagd wordt of de eerste belanghebbende hier ook bij aanwezig mag zijn. Toegelicht wordt dat dit problemen op kan leveren, wanneer bijvoorbeeld de identiteit van eerste belanghebbende niet bekend mag worden. Volgens het College heeft operationele uitwerking geen plaats in dit document. Met inachtneming van deze opmerkingen besluit het College dit beleid vast te stellen. Het voorgestelde persbericht behoeft nog wat aanpassingen. Dit wordt intern afgehandeld. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 9

Agendapunt 7 Rondvraag Workshop over Duchenne bij de EMA Op 29 april vond bij de European Medicines Association (EMA) een workshop plaats over de spierziekte Duchenne. Er was veel discussie over de markttoelating van toekomstige producten die kunnen worden ingezet tegen deze spierziekte. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 10

Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Mw. Prof. dr. G.M.M. Groothuis Mw. Prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Directie / Secretariaat Drs. H.R. Hurts Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Dr. H. Ovelgönne Dr. P.A.F. Jansen Dr. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot M.K. Polano Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. V. Stoyanova Drs. F.W. Weijers Farmacotherapeutische groep I L. Bongers Mw. C. Loeb Drs. A.H.P. van Gompel Mw. T.K. Mattila Mw. drs. J.F. van Leeuwen Mw. P. Schoondermark Farmacotherapeutische groep II Drs. J.A.V. Claessens Mw. Drs. I.A.M. Leentjens F. Holtkamp Dr. P.G.M. Mol Farmacotherapeutische groep III Drs. S.H. Ebbinge Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Mw. L. Spruijt Mw. dr. H.J. van der Woude Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Mw. N. Rodenhuis Mw. drs. C. Jonker Mw. I.M.M. Schellens M. Kooijman J.P.T. Span Mw..B.S. Niël-Weise Mw. ir. A. Voorham-de Kleynen Geneesmiddelenbewaking Mw. Dr. H.J.M.J. Crijns Drs. M.A.C. Lagendijk Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Mw. ir. H.E. Ensink Drs. E. van Galen Voorlichting en Communicatie J-H. Brouwers, BBA, Bcom Mw. J. Chevalier CFB Mw. dr. ing. N. Brouwer Dr. J.H. Goedemoed Mw. Drs. O.A. Lake FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. J.J. Bergers BBR Mw. L. Rosingh Mw. M.J.H.A. Vanenburg Mw. E. Zagwijn Dr. J.M. van der Nat Mw. M.A. Lange Mw. M. van Tol Mw. Drs. K. Notenboom Mw. D.A. van Riet-Nales Dr. R. de Water Mw. G. van Wette Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 11

Drs. Ing. A. Bergsma 829e Collegevergadering 30 april 2015 - pagina 12