Geneesmiddelen en parenterale voeding Apotheker Joeri De Cloet UZ Gent 3 december 2011 VVKVM Symposium Inleiding Bestanddelen parenterale voeding - Water - Aminozuren Macronutriënten - Glucose - Vetten - Elektrolyten - Vitaminen - Spore-elementen Micronutriënten TPN = complex mengsel van 40 à 50 verschillende componenten voor IV toedoening! 2 Parenterale voeding heeft de laatste decennia een hele evolutie meegemaakt: Toediening afzonderlijke flessen ( kerstboomstructuur ) In de apotheek bereide binaire of AIO mengsels Industrieel bereide prémengsels Soorten PN (obv samenstelling) 1. Binaire mengsels (2 in 1) = gluc + AZ (eventueel vet apart) 2. Ternaire of all-in-one mengsels (3 in 1) = gluc + AZ + vet 3 1
Industrieel beschikbaar: 3-compartimentele mengsels bv. Smofkabiven, Olimel 2-compartimentele mengsels bv. Aminomix Novum, Clinimix - Voldoen aan behoeften voor 80% van volwassen patiënten - Bevatten geen vitaminen en spore-elementen Enkelvoudige producten bv. Smoflipid 20%, ClinOleic 20%, Vamin 14EF 4 A la carte of individueel: Bereid in ziekenhuisapotheek onder strikt aseptische omstandigheden vanuit afzonderlijke componenten of industriële prémengsels owv steriliteit en stabiliteit Voor wie? - Neonatologie - Pediatrie - Kritisch zieke patiënten - Home TPN patiënten 5 TPN mengsel moet stabiel zijn bij bereiding, bewaring en toediening al dan niet in combinatie met geneesmiddelen Intrinsieke factoren Geen neerslagvorming van onoplosbare complexen tussen de componenten Geen verandering in grootte en groottedistributie lipidendeeltjes Bioavailability van alle componenten Geen chemische reacties tussen componenten Extrinsieke factoren Zuurstof Licht Temperatuur Verpakking (adsorptie) Additie van geneesmiddelen 6 2
Parenterale voeding en medicatie Toevoegen van medicatie aan TPN zak Schijnbare voordelen: Patiënten onder vochtbeperking Patiënten met moeilijke veneuze toegang GM worden continu gegeven = betere farmacodynamische eigenschappen Daling infectieus risico Daling kosten (minder additionele lijnen) Echter complex mengsel: Veel onverenigbaarheden of interacties mogelijk!! Fysisch - chemisch - farmacologisch 7 Verenigbaarheid van GM in TPN is zeer beperkt (weinig literatuur beschikbaar) 1. Stabiliteit AIO mengsel kan verstoord worden - Destabilisatie/ breken lipidenemulsie - Calcium-fosfaat neerslagvorming - Vetperoxidatie - Afbraak van vitaminen 2. Stabiliteit geneesmiddel kan verstoord worden door: De bestanddelen TPN mengsel Het materiaal TPN zak Interactie tussen de verschillende GM onderling 8 Toevoegen van medicatie heeft bijkomende nadelen: GM kan niet intermittent toegediend worden indien nodig Bv.Cytostatica Dosisaanpassing ifv klinische respons niet mogelijk Bv. Insuline Cyclische TPN (Home TPN) en GM moet continu Bv. Antibiotica (ceftazidime, vancomycine) Bijkomend risico voor bacteriële contaminatie Alle onverenigbaarheden en interacties met TPN zijn ook geldig bij Y-site toediening van medicatie of via driewegkranen! 9 3
Destabilisatie/breken van lipidenemulsie All-in-one mengsels = o/w emulsies voor IV toediening Emulsie = thermodynamisch instabiel (ontmengen) o/w: olie in water Vetdruppels zo klein als chylomicronen (max 5 µm) Indien > 5 µm gevaar obstructie (long)-capillairen -> risico op embolie Emulgator nodig - eilecithine - Fosfolipiden van natuurlijke oorsprong 10 Destabilisatie/breken van lipidenemulsie Stabiliteit is afhankelijk van: De soort triglyceriden Het AZ-profiel De glucose concentratie (viscositeit) Elektrolieten en spore-elementen ph Bij ph 5-8: fosfaatgroep neg. geladen 11 Destabilisatie/breken van lipidenemulsie Elektrostatische afstoting beïnvloed door: Pos. geladen GM - bv. aminoglycosiden (amikacine - Amukin ), morfine Divalente pos. geladen zouten - bv. Ca- of Mg-heparine GM met lage ph - bv. midazolam (Dormicum ), vancomycine (Vancocin ) GM met hoge ph - bv. aciclovir (Zovirax ), furosemide (Lasix ), phenytoine (Diphantoine ) => breken van de emulsie 12 4
Wijziging emulsie eigenschappen Lipofiele GM bv. cyclosporine (Sandimmun ), amphotericine B (Ambisome ) of hulpstoffen/solventen om deze in oplossing te brengen bv. cremoforen of tweens, ethanol => interactie met vetemulsie => wijziging biologische beschikbaarheid GM of triglyceriden (FFA vrijstelling) 13 Wijziging emulsie eigenschappen 14 Fysische instabiliteit Neerslagreactie calcium-fosfaat Calcium: een gevaarlijk elektroliet Verstoort de stabiliteit van de emulsie Kan neerslaan o.v.v. calciumfosfaat Elk jaar opnieuw dodelijke accidenten ondanks FDA alert in 1994 => Oorzaak van catheterverstopping, interstitiële pneumonitis, RDS, dood! 15 5
Fysische instabiliteit Neerslagreactie calcium-fosfaat Neerslagvorming is afhankelijk van : 1. Concentratie Ca en fosfaat 2. ph (lipiden ph ) 3. Temperatuur (couveuse!) 4. Type en concentratie AZ-oplosssing ( bufferende capaciteit; firma s) 5. Gebruikte zoutvorm: organisch Ca/fosfaat beter dan anorganisch Ca/fosfaat - Calciumgluconaat > CaCl 2 - Phocytan (Na glucose-1-fosfaat), Glycophos (Natrium glycerofosfaat) > kaliumfosfaat 6. Mengvolgorde: Ca als laatste toevoegen 7. Tijd 16 Fysische instabiliteit Neerslagreactie calcium-fosfaat Veel voorkomende fouten in de praktijk : Extra calcium of fosfaat via zijleiding (Y-site toediening) - Verhouding 1:1 (beide infusen even snel) - Verdunnen van AZ- en glucoseoplossing tot op de helft! - Wijziging buffercapaciteit -> risico calciumfosfaat neerslag Natriumbicarbonaat via zijleiding - Verhouding 1:? - Verdunning + ph stijgt! - Oplosbaarheid calciumfosfaat -> risico op calciumfosfaat neerslag -> extra risico op calciumcarbonaat neerslag + CO 2 gas 17 Invloed TPN mengsel/materiaal op stabiliteit GM Interactie met materiaal zak - EVA - Poly-olefine (multi layered) Adsorptie aan oppervlakte TPN zak - Insuline (12 30% verlies) - Albumine 18 6
Inactivatie van GM Oxidatie/reductie bv. catecholamines: (nor)adrenaline - kort werkende GM ICU! Hydrolyse bv. betalactam antibiotica (bv. penicilline G) Complexvorming bv. Ca 2+ + chinolones (bv. Ciproxine ) Neerslagvorming bv. Phenytoine (Diphantoine ) Ceftriaxone (Rocephine ) + Ca FDA alert met wijziging bijsluiter 19 Vorming van toxische degradatieproducten Radicaalvorming bv. Chloorpromazine - Vorming van reactieve radicalen die weefselbeschadiging kunnen veroorzaken - Hoe meer poly-onverzadigde vetzuren, hoe hoger het risico: Sojaolie en visolie (>60%) > LCT/MCT (40%) > olijfolie (20%) - Vnl. van belang bij premature baby 20 Parenterale voeding en medicatie Gegevens over verenigbaarheid met GM zijn beperkt: Stabiliteitsstudies: meestal enkel visuele verenigbaarheid Neerslagvorming (niet zichtbaar in ternair mengsel!) Breken van emulsie Vaak enkel fysische stabiliteit getest geen chemische stabiliteit of bioavailability Uitz: Somatostatine 6 mg + Kabiven 14gN 24 uur KT - Physico-chemisch stabiel - Biologische beschikbaarheid = afzonderlijke toediening Therapeutisch effect = indirecte bioavailibility test! 21 7
Parenterale voeding en medicatie Gegevens over verenigbaarheid met GM zijn beperkt: Opgelet met: Chemisch identieke GM van firma s (generieken!) Hulpstoffen niet altijd identiek! industriële prémengsels (2- of 3- compartimentele zakken) -> slechts één GM, geen combinatie van GM getest Bv. Ranitidine (Zantac ) -> geen extrapolatie mogelijk Medicatie in zijleiding (Y-site toediening)!!!!!!! -> belang van conc en tijd Bloed -> nooit via dezelfde lijn -> TPN = hypertoon -> hemolyse 22 Parenterale voeding en medicatie Praktische richtlijnen? 1) Kan het GM per os? 2) Multilumencatheter? 3) Kan de TPN cyclisch gegeven worden? bv. Onco patient met poortcatheter Cylisch te verkiezen boven intermittent 4) Spoelen van de leiding voor en na toedienen GM (TPN stoppen!) 5) Eventueel perifere toediening te overwegen 6) GM: speciale hulpstoffen of lage/hoge ph? bv. Valium bv. Euphyllin 23 Parenterale voeding en medicatie Praktische richtlijnen? 7) (On)verenigbaarheid beschreven? Trissel: Handbook on injectable drugs CAVE: extrapolatie Literatuursearch Contactopname producent 8) Eventueel testen mogelijk? 24 8
Parenterale voeding en medicatie Besluit TPN is GEEN ideaal vehiculum om GM toe te dienen of simultaan in Y-site! Gehospitaliseerde patiënten met TPN = dubbel lumen catheter Bij twijfel verenigbaarheid neem contact op met de apotheek 25 9