Behandelprotocollen bij de behandeling van osteonecrose van de kaakbeenderen t.g.v. bisfosfonaten therapie

Academiejaar 2010-2011 Behandelprotocollen bij de behandeling van osteonecrose van de kaakbeenderen t.g.v. bisfosfonaten therapie Frederik Suykerbuyk Promotor: Prof. dr.johan Aps Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot TANDARTS

De auteur en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze Masterproef. Datum Frederik Suykerbuyk Prof.dr.Johan Aps

VOORWOORD Het voorwoord,..de laatste hand gelegd op een werk dat ruim anderhalf jaar in beslag heeft genomen, zowel actief als passief-als een constante aanwezigheid in het achterhoofd..uren, dagen, weken, maanden..,..de gelegenheid voor mij om een betuiging van dank en appreciatie te brengen aan iedereen die ervoor gezorgd heeft dat ik sta waar ik nu sta, dat ik de mogelijkheden heb gekregen om dit alles te verwezenlijken en daardoor de persoon ben geworden die ik nu ben,..een kroon op de vijfjarige opleiding,..wellicht de moeilijkste opdracht die men zich kan inbeelden. Vanuit de grond van mijn hart dank ik dan ook: m n ouders..mama, papa, m n broers..kristof, Filip en Alexander, m n familie; de Brouwers kes en in het bijzonder nonkel Frans en tante Clara....voor jullie continue zorg en steun, voor de leut en de gezelligheid rondom mij, voor in mij te geloven..en nog zoveel meer dan in woorden kan worden vervat.. Het zou niet compleet zijn moest ik hier nu niet tevens vermelden: m n maten (en zeker de Gert en de P-J) en m n meisje Soumaya..voor naar het occassionele gezaag te luisteren, me met m n voeten weer op de grond te zetten indien nodig en er voor me te zijn als ik er met m n gedachten even uit moest prof. Aps..voor me m n goesting te laten doen en niet achter m n veren te zitten, maar er toch te zijn indien ik met vragen zat..voor de welkome complimenten op geleverd werk en in conclusie dus voor de relaxe begeleider te zijn die u voor mij was; het was alsof u wist onder welke condities ik het liefste werk en het best presteer. Ik dank jullie.

INHOUDSTAFEL Abstract... 1 Inleiding... 2 Definitie BRONJ... 2 Diagnose... 3 Voorkomen... 7 Incidentie... 8 Pathologisch mechanisme... 10 Preventie... 14 Stadiëring... 17 Beeldvorming... 20 Methodologie... 22 Resultaten... 23 Alternatieve behandelingsopties... 39 Discussie... 46 Conclusie... 49 Referenties... 50

ABSTRACT Achtergrond: Bisfosfonaat-gerelateerde osteonecrose van de kaakbeenderen (BRONJ) werd vanaf 2003 op de kaart gezet als potentieel neveneffect van de behandeling met bisfosfonaten en is een steeds vaker optredend fenomeen. Het stelt de clinicus voor dilemma s en de behandeling ervan roept tot op heden nog steeds allerhande vragen op. Doel: Het was dan ook het doel van deze literatuurstudie om de bestaande literatuur te doorzoeken op reeds toegepaste behandelingsprotocollen. Methode: De bestaande behandelingsprotocollen worden besproken en de heersende opinies betreffende de behandeling alsook daarmee gerelateerde items worden uiteengezet. Een uitbreiding rond de bisfosfonaten wordt ook gegeven. De PubMed-database werd doorzocht met zoektermen zoals Bisphosphonates, Bisphosphonates Mechanism en Intravenous Bisphosphonates, Osteonecrosis, Bisphosphonate osteonecrosis jaw, Osteonecrosis therapy en Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. Resultaat: De beschikbare literatuur die handelt over de behandelingswijzen bestaat vrijwel enkel uit case-reports, waarbij grote onenigheid bestaat over belangrijke onderwerpen zoals of men al dan niet conservatief of chirurgisch dient te behandelen en of het inbouwen van een drug holiday effectief is. Alternatieve behandelingsopties worden uitgestippeld en enig onderzoek wordt ook op dat veld geleverd, doch de case-reports zijn schaars en de patiëntenpopulaties vaak klein. Conclusie: Verder onderzoek, in de vorm van gecontroleerde studies met een groter aantal patiënten is aangewezen om sterkere associaties te kunnen maken. Ook dieper onderzoek naar de wetenschappelijke achtergrond en de werkingsmechanismen van BRONJ is aangewezen, omdat dit eveneens nog niet helemaal opgehelderd is. Hierop kan men eventueel de behandeling afstemmen. 1

INLEIDING Sinds de introductie ervan in de geneeskundige wereld worden bisfosfonaten gebruikt voor de behandeling van een gans scala aan botafwijkingen die allen worden gekenmerkt door osteoclast-gemedieerde botafbraak. De bisfosfonaten zijn in staat de botresorptie te remmen en zo op langere termijn fracturen te voorkomen. Dit is net wat men wil bekomen in aandoeningen zoals osteoporose, de ziekte van Paget, maligne botmetastasen van bijvoorbeeld prostaat- en borstkanker en multipel myeloma maar ook andere skeletale aandoeningen zoals lage botdensiteit en osteogenesis imperfecta. Door deze medische doorbraak kan men de quality of life van patiënten die lijden aan deze aandoeningen aanzienlijk verbeteren. De behandeling van dergelijke ziektebeelden met bisfosfonaten is al meer dan dertig jaar als gouden standaard aanvaard, maar de literatuur beschrijft zo goed als uitsluitend de positieve resultaten die behaald kunnen worden met bisfosfonaten. Deze groep geneesmiddelen is echter niet zo onschuldig als zij zich voordoet, de positieve toon in de literatuur veranderde toen men vanaf 2003 plots meer begon te spreken van ongewenste neveneffecten, met in het bijzonder necrose van het kaakbot.(1-3) Osteonecrose is een aandoening waarbij botcellen afsterven door een insufficiënte toevoer van bloed (necrose) waardoor de architecturale samenstelling van het bot desintegreert, dit leidt tot blootstelling van bot, pijn en infectie.(4) In de literatuur worden overigens verder uiteenlopende termen gebruikt zoals bisfosfonaat osteomyelitis, bisfosfonaat osteonecrose, bisfosfonaat osteochemonecrose en osteochemonecrose. Osteonecrose van de kaak of osteonecrosis of the jaw (ONJ) wordt in de literatuur als term vaak als synoniem gebruikt voor osteonecrose ten gevolge van bisfosfonaatgebruik; bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw (BONJ) of ook bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ).(5) Definitie BRONJ BRONJ wordt meer specifiek gedefinieerd als zijnde de aanwezigheid van drie karakteristieken; actueel of voorgaand gebruik van bisfosfonaten, de expositie van bot in de orofaciale streek gedurende meer dan 8 weken en geen voorgeschiedenis van radiotherapie.(6-9) Er wordt een periode van 8 weken ingesteld omdat dit gemiddeld de tijd is dat een wonde in de orale caviteit, zij het door trauma of door therapie zoals extractie, nodig heeft om te genezen. De differentiaaldiagnose bestaat uit vaker voorkomende mucosale aandoeningen 2

zoals parodontitis, gingivitis, mucositis maar ook infectieuze osteomyelitis, temperomandibulaire gewrichtsklachten, sinusitis, droge alveolitis, peri-apicale aandoeningen veroorzaakt door carieuze infectie, osteoradionecrose, tumorale processen en metastasen van primaire tumoren naar de kaak moeten ook meegerekend worden.(10,11) Diagnose Klinisch kunnen de intraorale necroselaesies zich presenteren als een niet-helende wonde met de typische symptomen: hard, blootliggend bot met gladde of ruwe randen, dat gelig tot wit gekleurd is, al dan niet bedekt met een purulent beslag en vaak ulceratie van de omringende mucosa of met abces-en fistelvorming.(7,9,12,13) De botletsels kunnen de eerste weken tot maanden asymptomatisch blijven totdat deze symptomatisch worden door secundaire infectie of door trauma wegens pijnlijke, scherpe botranden van de osteonecroselaesie.(9,14) Afgeleid uit case-reports is het volgens Otto et al.(15) zo, dat hypoesthesie of anesthesie van de onderlip een niet te missen voorteken is van BRONJ in de onderkaak.(4) Radiologisch worden vroege laesies maar moeilijk gespot; veranderingen beperken zich tot het minder duidelijk aftekenen van de canalis mandibularis inferior en het verbreden van het parodontale ligament, wat niet te onderscheiden is van chronische parodontitis - een predisponerende factor voor osteonecrose. Er is een sterke associatie gevonden met BRONJ en een verbreding van het parodontale ligament, voornamelijk in de furcatiezone van molaren.(16) Gevorderde laesies worden op radiografische opnames gekenmerkt door matte, weinig gedefinieerde radiolucenties met of zonder radio-opake sequestrae.(5,7,12) De radiografische bevindingen worden wel eens vergeleken met het uitzicht van botmetastasen.(4) Indien men het onderzoek aanvult met computertomografie of cone beam CT kan men bij gevorderde cases van BRONJ een duidelijke destructie zien van het corticale mandibulaire bot.(7) Besmetting van de necrotische zone door Actinomyces-bacteriën is mogelijk, men hoede zich echter voor het verschil tussen een werkelijke bacteriële infectie en een oppervlakkige contaminatie van het botoppervlak met Actinomyces, sinds zij een bestanddeel zijn van dentale plaque en de normale orale flora.(12,17) Risicofactoren -Medicatiegerelateerd Kracht van de toegediende bisfosfonaten De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ zijn de potentiële kracht en 3

dosis van de medicatie alsook toedieningsfrequentie. Zo zijn intraveneuze aminobisfosfonaten, zoals zoledronaat en pamidronaat, veel sterker gerelateerd met het ontwikkelen van deze osteonecrotische letsels met een significante verhoging van de risicofactor.(5,6,10,13,18-20) Het risico op het ontwikkelen van BRONJ ligt zelfs tot 10 maal hoger bij gebruik van zoledronaat in vergelijking met pamidronaat.(4,21,22) Dit is te verklaren aan de hand van de farmacologische eigenschappen van de bisfosfonaten; waar meer dan 50% van de intraveneus toegediende bisfosfonaten beschikbaar is voor inbouw in de botmatrix is dat voor de orale bisfosfonaten maar minder dan 1%.(23) Ook kan de dosis voor oncologische doeleinden tot twaalf keer zo hoog liggen als deze bij de orale behandeling.(12) Er werd initieel nog getwijfeld aan enige associatie tussen het nemen van orale en in mindere mate intraveneuze bisfosfonaten en het ontwikkelen van BRONJ, een niet te ontkennen causale link werd echter gelegd in epidemiologische case-controle studies.(8,19,24,25) Behandelingsduur Een langere behandelingsduur geeft een significant verhoogd risico op het ontstaan van BRONJ.(4,9,13,19,21,25-27) Schattingen over de tijdsspanne vanaf het begin van de bisfosfonaattherapie tot werkelijke exponatie van bot, zoals te zien in tabel 1, zijn niet eenvoudig te maken; ook omdat dit zeer sterk gerelateerd is aan de nodige dentale zorgen die gebeuren tijdens de bisfosfonaattherapie. Tabel 1: Schattingen in de literatuur over de tijdsspanne vanaf het begin van de bisfosfonaattherapie tot werkelijke exponatie van bot Studie Type Bisfosfonaat Tijdspanne Marx et al., 2005 (16) Durie et al.,2005 (21) Zoledronaat Pamidronaat Zoledronaat Pamidronaat 9 maanden 14 maanden 13 maanden 19 maanden Migliorati et al., 2005 (28) Badros et al., 2006 (18) Intraveneus (niet gespecificeerd) Intraveneus (bij multipel myelomapatiënten) 25 maanden 8,37 jaar 4

Bamias et al.,2005 (26) Melo & Obeid,2005 (29) Zoledronaat Pamidronaat+Zoledronaat afwisselend Zoledronaat Pamidronaat+Zoledronaat afwisselend Pamidronaat 6,6 maanden 40,2 maanden 17 maanden 30,5 maanden 36 maanden Het gecombineerd gebruik van zoledronaat en pamidronaat zorgt duidelijk voor een verlenging van deze tijdspanne.(14,22,26) Voor gebruik van de nieuwste generatie orale bisfosfonaten duurt het gemiddeld langer dan drie jaar voor er laesies ontstaan maar eerder indien er bijkomstige factoren zoals corticoïdengebruik of trauma bij te pas komen.(7,16) -Lokale risicofactoren Dento-alveolaire chirurgie zoals onder andere extracties, plaatsen van implantaten, periapicale chirurgie, parodontale chirurgie maar ook lokale anatomische factoren zoals linguale tori en een geprononceerde linea mylohoïdea wat betreft de mandibula, en palatale tori wat betreft de maxilla.(5,7,8,12,13) Gelijktijdig bestaan van enige vorm van orale, inflammatoire aandoening dus ook mondhygiëne.(5,7,8,12,13) Ook trauma, zoals bijvoorbeeld een slecht passende prothese, zijn risicofactoren die kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van BRONJ.(5,12,13) Behalve met de gehypothekeerde regeneratiecapaciteiten ten gevolge van de bisfosfonaattherapie moet men rekening houden met het feit dat de kaaksbeenderen slechts door een dunne barrière mucosa of parodontaal ligament gescheiden worden van een traumagevoelige en microbieel diverse omgeving. Gecombineerd maakt dit dat, bijvoorbeeld in geval van dergelijk trauma aan mucosa en periost of in geval van infectie van gebitselementen/wortelkanalen, dat er relatief eenvoudig een osteonecrose laesie kan ontstaan in het orale gebied.(12) Geschat wordt dat oncologische patiënten die behandeld worden met intraveneuze bisfosfonaten en die enige vorm van oraal trauma ondervinden, 5 tot 21 keer meer kans hebben op het ontwikkelen van BRONJ dan deze die traumavrij blijven, dus ook chirurgie.(13) Besluitend kan men dus zeggen dat elke verstoring in de mucosale barrière bij risicopatiënten 5

potentieel het ontstaan van BRONJ in gang kan zetten, zo is zelfs een laesie gemeld bij een patiënt die ulceraties ondervond ten gevolge van een Herpes Simplex Virus-infectie.(27) Bij patiënten onder bisfosfonaattherapie ontstaan in ongeveer twee derde van de gevallen de osteonecrotische laesies als gevolg van een voorgaande ingreep/trauma en in een kwart tot een derde van de gevallen ontstaan deze spontaan.(6,7,11,16,17,30) Klinisch en radiografisch aantoonbare parodontitis is echter de belangrijkste bijdragende factor voor BRONJ, gevolgd door cariës- twee belangrijke oorzaken voor extractie. Achter de spontane ontwikkeling van BRONJ zit vaak een anatomische afwijking die deze kan verklaren zoals benige exostosen (11,13,16), maar voorgesteld wordt ook dat eventuele genetische verschillen in het metabolisme van medicatie of verschillen in skeletale homeostase bepalend zijn of een patiënt al dan niet vatbaar is voor het ontwikkelen van BRONJ. Deze hypotheses, voorstellen en inzichten dienen gestaafd te worden door evidence-based klinische testen en wetenschappelijk onderzoek.(9) -Demografische factoren zoals leeftijd en geslacht worden vermeld, waar leeftijd sterker geassocieerd wordt met de kans op optreden van BRONJ dan dat het geval is met geslacht.(13,22) Doch sommige onderzoekers vinden dat leeftijd, dit voornamelijk bij orale bisfosfonaatgebruik, wel significant is; met een verhouding van vrouwen tot mannen van 8:1 een dit boven de leeftijd van 60 jaar.(23) Dit omdat oncologische en osteoporotische aandoeningen vaker optreden op hogere leeftijd, en aangezien extracties ook gemiddeld vaker moeten worden uitgevoerd bij oudere patiënten.(18) Dodson(19) besluit dat een associatie met geslacht en leeftijd respectievelijk slechts weinig en niet kan gemaakt worden. Een eigenaardige observatie is deze dat jeugdige patiënten lijdende aan de congenitale beenderafwijking osteogenesis imperfecta, welke goed behandeld kan worden met pamidronaat, geen BRONJ ontwikkelen na bijvoorbeeld extracties of andere dento-alveolaire ingrepen. Waarom dit zo is, is onduidelijk maar verschillen in botmetabolisme, immuunsysteem of fenotype der orale bacteriën worden als potentiële factoren vermeld.(11) -Systemische factoren zoals hemoglobinopathieën (bloedarmoede), stoornissen in de thrombotische en fibrinolytische pathways, vetembolie, systemische lupus erythematose (SLE) en obesiteit worden wisselend gerapporteerd als mogelijke risicofactoren.(11,14,19) Toegediende medicatie zoals chemotherapeutica en corticosteroïden worden soms ook aangehaald als potentiële risicofactoren, doch zekerheid hieromtrent is er zeker nog niet.(11,13,19,27) Dierproeven hebben een oorzakelijk verband kunnen leggen tussen het gebruik van glucocorticoïden en het ontstaan van osteonecrose terwijl dit effect op mensen 6

niet sluitend bewezen is.(12,31) Hierdoor is de rol die de glucocorticoïden spelen in het ontstaan van osteonecrose niet helemaal duidelijk, wel gaat men ervan uit dat het te maken zou hebben met verhogen van de cellulaire stress welke uiteindelijk tot dood van de botcellen zou leiden.(31) Osteonecrose veroorzaakt door corticosteroïdengebruik verschilt echter van BRONJ doordat het geen aanleiding geeft tot botexpositie.(14) Tenslotte zou tabakgebruik een risicofactor kunnen zijn, maar alcoholgebruik, op zich, speelt weinig of geen rol in het ontstaan van BRONJ(13,19) in Gutta & Louis, Khosla et al. en Yoneda et al.(10,11,14) worden alcoholgebruik net als het gebruik van glucocorticoïden en chemotherapeutica wel als risicofactoren aangeduid, in de rapporten van de AAOMS heeft men deze steeds als mogelijkee risicofactoren aangeduid met nood aan verder onderzoek(6), in het latere rapport wordt er geen verband gevonden op vlak van alcoholgebruik en een wisselend verband met glucorticoïden en chemotherapeutica.(13,19) -Een genetische factor, zoals een afwijking van het cytochroom P450-2C gen (CYP2C8) dat codeert voor het medicatiemetaboliserende cytochroom P450-enzyme, wordt als potentiële risicofactor vermeld, nadat dit geobserveerd werd bij multipel myeloma patiënten behandeld met intraveneuze bisfosfonaten.(11,32) Dit is een eerder verrassende vondst sinds bisfosfonaten in z n geheel worden uitgescheiden en niet worden gemetaboliseerd.(4) Ook werd in een case-report afwijkingen in protrombotische genen als causale factor bestempeld(33) en wordt een defect aan het matrixmetalloproteïnase-2 (MME-2) ook vermeld.(11) Voorkomen Zoals eerder besproken worden bisfosfonaten voornamelijk opgestapeld in beenderen met een hoge turn-over, een mogelijke verklaring waarom er preferentieel in de kaken bisfosfonaten worden aangetroffen, en dus ook BRONJ, aangezien bij bijvoorbeeld extractie de turn-over drastisch kan verhogen.(9) Uit observatie blijkt dat de mandibula twee keer zo vaak is betrokken dan de maxilla(12) en dit vermoedelijk om de reden dat de mandibula een betere bloedtoevoer heeft dan de maxilla- bisfosfonaten bereiken het bot via de bloedstroom.(29) De posterieure zone in de mandibula, ter hoogte van de molaren en linguaal ter hoogte van de linea mylohyoïdea zijn plaatsen die bedekt zijn door een dunne laag mucosa en daardoor de meest frequent aangetaste zones, gevolg door de posterieure zone in de maxilla.(12,13,16) Multifocale of bilaterale aantasting kwam frequenter voor in de maxilla dan in de mandibula.(12) In de literatuur wordt er weinig of geen melding gedaan van andere lokalisaties van BRONJ andere dan de kaken.(25) Aanwezigheid van BRONJ in het oor wordt 7

solitair vermeld(34) alsook het voorkomen van atypische fractuurpatronen, geassocieerd aan een verminderde botturnover in het corpus van het dijbeen bij patiënten die lange tijd alendronaat gebruiken.(9) Een verklaring voor deze specifieke lokalisatie in de orale caviteit is de aanwezigheid van tanden in het alveolaire kaakbot, welke potentieel gevolg kan geven tot botexpositie ter hoogte van het parodontium. Alsook dient dit bot continu microtraumata te verwerken ten gevolge van bijvoorbeeld abcesvorming, tandextracties, endodontische behandeling, inflammatie of te lange protheseranden wat vraagt voor een verhoogde herstelcapaciteit van het bot.(7,16) Dit vermogen tot herstel is echter onderdrukt door de bisfosfonaten alsook verzwarende effecten van andere medicatie zoals corticoïden welke het risico op ontstaan en progressie van osteonecrotische letsels in de kaakregio enkel verhogen.(7) Incidentie Intraveneuze therapie De incidentie van BRONJ is niet exact gekend, data omtrent deze gegevens worden steeds uit retrospectief en prospectief onderzoek met een kleine onderzoekspopulatie en zonder controlegroep verkregen. Uit deze studies blijkt er een cumulatieve incidentie te bestaan die varieert van 0,8%-12% bij de patiënten met intraveneuze bisfosfonaten.(6,8) Verwacht wordt dat de incidentie steeds zal stijgen ten gevolge van betere herkenning, langere follow-up en langere periodes van gebruik.(3) Maatschappelijk/statistisch gezien is de frequentie van deze therapievorm laag en is beperkt tot oncologiepatiënten.(4) Orale therapie De incidentie bij orale inname verschilt naarmate de bron; de farmacologische industrie - hier: de producent van alendronaat (Merck ), claimt een incidentie van 0,7/100.000 personen/expositiejaren te vinden waar retrospectief onderzoek aan een incidentie van 0,01-0,04% komt. Na extractie bedraagt deze 0,09-0,34%.(6-9) Een incidentie van 1 op 10.000 personen wordt ook vermeld.(10,14,23) Een studiegroep van de American Society of Bone and Mineral Research werd verzocht tot het adresseren van het probleem achter bisfosfonaatgerelateerde osteonecrose in de kaken en wees erop dat de eigenlijke incidentie van BRONJ bij patiënten behandeld voor osteoporose wel eens opmerkelijk hoger kan liggen dan gerapporteerd door de Food and Drug Administration (FDA) en de farmaceutische industrie zoals bijvoorbeeld Merck. Ze merkten ook op dat door de evoluerende beeldvormingstechnieken gecombineerd met contrastering, kan helpen in het vroeger en 8

nauwkeuriger stellen van de diagnose.(4,10) In de PROBE study (Predicting Risk of Osteonecrosis with Bisphosphonate Exposure), een grootschalige cross-sectionele studie uitgevoerd in Noord-Californië door Lo et al.(35) werd aan 13946 patiënten waarvan geweten was dat ze chronisch bisfosfonaten namen, een vragenlijst gestuurd betreffende eventuele klachten en welbevinden waarop er 8572 antwoordden. Daarvan werden er 2159 verzocht zich voor een dentaal onderzoek aan te bieden zich baserende op de gemelde klachten, waarop er 1537 patiënten zich werkelijk aanboden. Van de non-responders op de initiële vragenlijst werd aangenomen dat ze klachtenvrij waren. Uit het onderzoek vond men 9 cases van BRONJ, waarvan er 4 spontaan ontwikkelden (3 door palatale tori) en 3 door verleden extractie van gebitselementen. Ook vond men 10 patiënten met BRONJ-achtige symptomen: 3 patiënten met osteomyelitis echter zonder botexpositie en 7 patiënten met botexpositie die niet voldeed aan de criteria van BRONJ (blootstelling van meer dan 8 weken in de orofaciale zone zonder voorafgaande radiotherapie). Geschat resulteerde dit in een minimumincidentie voor BRONJ van 1 op 952 (0,10%), berekend op de responders van de enquête, als men dit extrapoleert naar de gehele mailinglist krijgt men een minimumincidentie van 1 op 1537 (0,07%). Een verklaring voor de plotse stijging van BRONJ-cases sinds 2003 is tweeledig; sinds deze medicatie een vrij recent gegeven is en een variëteit aan doeleinden behelst, is de incidentie de laatste jaren dramatisch gestegen. De tweede reden is dat men zich meer bewust wordt van de gevolgen en diagnostisch correcter gaat onderzoeken aangezien deze aandoening vaak verward wordt/werd met andere gelijkaardige pathologische aandoeningen waar de kaken een deel van uitmaken.(36) In 2009 heeft BRONJ een International Classification of Diseasecode gekregen, waardoor blootstelling door intraveneuze en orale bisfosfonaten respectievelijk geclassificeerd worden als E933.7 en E933.6R. Gezien deze codes zijn geaccepteerd en reeds gebruikt worden in de praktijk, zal dit de ondubbelzinnige rapportering en dus de epidemiologische studies ten goede komen.(19) Hier volgen nog enkele cijfers; in de Verenigde Staten alleen al worden jaarlijks naar schatting zo n 30 miljoen voorschriften voor orale bisfosfonaten voorgeschreven en naar schatting zijn tot op heden reeds 190 miljoen voorschriften voor orale bisfosfonaten voorgeschreven in totaal. Wereldwijd gebruiken meer dan 2,5 miljoen patiënten de bisfosfonaten pamidronaat en zoledronaat.(6,8,14) Maatschappelijk gezien, is de orale therapievorm zeer belangrijk.(6,7) Dit, en het feit dat de levensduur verlengt en dus de blootstelling aan deze medicatie groter zal worden, is de kans 9

dat men in de tandartsenpraktijk geconfronteerd zal worden met patiënten die BRONJ vertonen reëel.(6,7,25) Pathologisch mechanisme Historiek De bisfosfonaten, welke door hun osteoclastremmende werking de bot-turnover onderdrukken maakt dat ze een begeerd middel zijn bij de behandeling van vele aandoeningen. Hun toepassing in de oncologie heeft er toe geleid dat er een exponentiële toename is in het gebruik van deze medicatie.(4) De eerste rapporteringen van osteonecrose ten gevolge van bisfosfonaatgebruik dateren van 2002, men wist echter niet dat het bisfosfonaatgebruik hier de oorzaak voor was; men schreef dit initieel toe als late effecten van chemo- en/of radiotherapie.(8) De eerste die de nodige causale link legde was Marx(30); in 2003 vermoedde hij dat gebruik van intraveneuze bisfosfonaten aan de basis lag. In de eerste case-report werd een beschrijving gemaakt van 36 gediagnosticeerde cases betreffende patiënten die osteonecrotische letsels hadden ontwikkeld terwijl ze in behandeling waren met pamidronaat en zoledronaat, in 2005(16) was dit aantal gestegen naar 119 cases. Naast Marx waren het ook onderzoekers als Wang, Migliorati en Ruggiero en die er als eerste bij waren om dit nieuwe fenomeen te beschrijven met de beschrijving van respectievelijk 3, 5, 63 cases.(17,37,38) Het duurde tot 2006 vooraleer men een vaste definitie had gecreëerd voor deze aandoening, wat een eenduidige rapportering in de literatuur mogelijk maakte.(8) Mechanisme Het exacte achterliggende mechanisme van BRONJ is nog niet achterhaald.(4,11,12) Er wordt verondersteld dat de veranderde botremodelingscapaciteiten, specifieker de oversupressie van botaanmaak door de bisfosfonaten, aan de basis zou liggen in de pathologie van osteonecrose. Deze theorie wordt ondersteund doordat meer dan 60% van de patiënten die een extractie of andere dentoalveolaire ingrepen ondergaan hebben tijdens de bisfosfonatenbehandeling, osteonecrotische letsels vertoont en doordat er in geval van extractie de botcaviteit niet of sterk vertraagd hersteld wordt door nieuwe aanmaak van bot. De reden hiervoor is dat er na extractie ombouw van bot nodig is, welke dus verstoord wordt door de bisfosfonaten.(5,12,13) De botstructuren in de orale caviteit krijgen te maken met een specifieke vorm van stress, in vergelijking met andere botstructuren in het lichaam en vragen een vrijwel constante botremodellage. Deze is gevoelig geregeld en vereist de mogelijkheid 10

om de activiteit van zowel osteoclasten en osteoblasten te modificeren en aan te passen indien nodig. Osteoclasten hebben een levensduur van ongeveer 150 dagen waarin ze botmatrix afbreken en door het afgeven van bepaalde proteïnen en groeifactoren stamcellen aanzetten tot het differentiëren in osteoblasten, welke op hun beurt bot aanmaken. Deze cyclus bezit een kritische coördinatie, welke als ze eenmaal verstoord is door een tekortkomende osteoclastenfunctie finaal zal leiden tot osteonecrose. Verdere ondersteuning voor de anti-osteoclastische mechanismen achter BRONJ wordt verkregen als men de verwante, genetisch overdraagbare aandoening osteopetrose erbij betrekt. Patiënten lijdende aan deze ziekte vertonen dezelfde symptomen doordat de osteoclastontwikkeling verstoord wordt; blootgesteld alveolair bot dat niet wil helen, gepaard met pijn wat soms spontaan ontstaat maar vaak voorafgegaan is door een dentale ingreep. Men kan stellen dat BRONJ een chemisch geïnduceerde vorm is van osteopetrose, met een gelijkaardige klinische uiting en met als finaal gevolg osteonecrose welke het gevolg is van verlies van osteoclastische botombouw-en afbraak.(16) Een tweede theorie stelde dat BRONJ wordt veroorzaakt door de inhibitie van capillaire neoangionese door bisfosfonaten als pamidronaat en zoledronaat, toegediend bij oncologische patiënten. Deze theorie had kunnen verklaren waarom osteonecrotisch bot avasculair is en niet meteen bloed bij manipuleren maar wordt in twijfel getrokken doordat het de predispositie van BRONJ voor de kaken niet kan verklaren.(7,16) Histologisch onderzoek op necrotisch blootliggend bot, zowel bij dieren als bij mensen, blootgesteld aan bisfosfonaten heeft aangetoond dat dergelijk bot nog wel een normaal aantal bloedvaten bevat, doch echter zijn deze geoblitereerd.(9,39) Het effect van bisfosfonaten op de wondheling en vascularisatie is dus niet helemaal duidelijk, in vitro-studies met bisfosfonaten hebben echter wel aangetoond dat enige vertraging van de genezingsprocessen kan optreden door het gebruik van pamidronaat alsook dat toedienen van een klinisch significante bisfosfonaatconcentratie aan orale mucosale cellen in vitro leidde tot een wijziging in proliferatie en herstellingscapaciteiten.(5) Dit wijst in de richting dat bisfosfonaten toch de wondheling kunnen beïnvloeden.(9,40) Ook Reid(41) suggereert dat BRONJ het resultaat kan zijn van het directe toxische effect van krachtige bisfosfonaten op mucosacellen, en dat bijkomende infectie hierbij ook een rol speelt.(4,11,41,42) Dit laatste wordt ondersteund door bevindingen dat laesies neigen tot verbetering na antibioticumtherapie(4) en door de bevinding dat, bij in-vitro toediening van eindproducten in de pathway die de bisfosfonaten juist onderbreken, er tekenen van geaccelereerde heling optreedt.(42) 11

Andere onderzoekers claimen dat het chronische aspect van BRONJ en het niet reageren op conventionele therapie te wijten is aan de aanwezigheid van een bacteriële biofilm, zoals dat ook bij andere chronische infecties het geval is. Er wordt beweerd dat osteoclastische botafbraak gemedieerd of gestuurd wordt door de aanwezigheid en interactie van zulk een biofilm met een variëteit aan cellen, of ook gewoon de oorzaak kan zijn van microbiële activiteit.(4,11,43) Afgaand op de conclusie van Siddiqi et al.(4); blijkt het dat BRONJ het gevolg is van een alteratie van de normale wondheling waardoor secundaire (chronische) infectie en necrose van het bot het gevolg zijn. Wat met dentale implantaten? Bisfosfonaattherapie en het plaatsen van implantaten zijn beide, vormen van behandeling die voornamelijk plaatsvinden op latere leeftijd; of ze elkaar negatief beïnvloeden is dan ook geen overbodige vraag. Ten gevolge van het effect dat hoge dosissen bisfosfonaten hebben op de botremodellage en het botherstel, stelt men zich vragen bij het risico van implanteren bij patiënten onder bisfosfonaattherapie; wat met de osseoïntegratie en wat is het risico dat de patiënt BRONJ ontwikkelt ten gevolge van deze implantaatbehandeling? Literatuur betreffende de relatie tussen het gebruik van bisfosfonaten en het optreden van BRONJ ten gevolge van implantaatbehandeling is schaars. Een systematische review van Madrid & Sanz(8) betreffende één prospectieve en drie retrospectieve studies, wees uit dat oraal bisfosfonaatgebruik variërende van één tot meerdere jaren geen negatieve effecten had op de resultaten van implantaatbehandeling, en er geen gevallen van BRONJ ontstonden na het plaatsen van implantaten bij gebruikers van orale bisfosfonaten. Uit analyse van de beschikbare richtlijnen blijkt dat implantaatbehandeling veralgemeend tegen geïndiceerd wordt bij patiënten die behandeld worden met intraveneuze bisfosfonaten, de zogenaamde hoogrisico-patiënten voor implantaatbehandeling.(8,44) Het tegendeel wordt voor de orale bisfosfonaten beweerd; implantaten worden veralgemeend niet tegen geïndiceerd bij orale bisfosfonaatpatiënten, doch voorzichtigheid blijft geboden.(5) De patiënt dient op de hoogte te worden gebracht omtrent het bestaan van mogelijke complicaties en eventuele valabele alternatieven dienen overwogen te worden.(8,45) Ook is het wenselijk om pre-operatief een status van optimale mondhygïene te creëren door dentale en parodontale problemen te behandelen waar nodig. Het gebruik van immunosuppresieve medicatie zoals antiangionetica of corticosteroïden en het lijden aan van systemische ziekten 12

zoals diabetus mellitus zijn complicerende factoren welke het ontwikkelen van BRONJ na een ingreep verhogen.(46) De studies gebruikt in de review van Madrid & Sanz(8) laten echter niet toe definitieve besluiten te trekken, aangezien de studiepopulaties veelal beperkt zijn van grootte, de blootstelling van de patiënten aan bisfosfonaten van te korte duur is (24-39 maanden), er geen controlegroep aanwezig was of de follow-up periode niet lang genoeg is om een geschikte evaluatie van de implantaten te maken (gemiddeld 34 maanden). Deze review vermeldt retrospectieve studies waarin wordt geconcludeerd dat er geen direct causaal verband bestaat tussen oraal bisfosfonaatgebruik op lange termijn en het optreden van BRONJ of het falen van dentale implantaten. Om deze uitspraak te sterken gebruikt Bedogni et al.(44) in eigen werk net deze artikels. Dit spoort toch aan op oplettendheid als men de betrekkelijk schaarse aantallen aan beschikbare literatuur doorzoekt, sinds er in Bedogni et al.(44) geen enkel notie gemaakt wordt van de mogelijke gebreken die deze studies bevatten. De richtlijnen zijn dusver dus gebaseerd op level-4 evidence (wat wil zeggen dat er een verband is, maar dat er onvoldoende onderzoek is gebeurd met vergelijkende groepen - definitie opgezocht met behulp van Google search ), alsook laat de kwaliteit van de bestaande retrospectieve studies soms te wensen over.(8) Men moet zich hoeden overhaast besluiten te trekken op basis van de tot op heden beschikbare literatuur, sinds deze, zoals hierboven vermeld, nog niet van een kwalitatief hoogstaand niveau is en deze in z n geheel qua hoeveelheid beperkt is; zo geven Khosla et al.(10), Bell & Bell(47) alsook Montoya-Carralero et al.(48) groen licht qua behandeling met implantaten van patiënten op orale bisfosfonaten met als conclusie dat longitudinaal onderzoek nog wel gewenst is. Sommige auteurs neigen weer meer naar onthouding van plaatsen van implantaten bij orale bisfosfonaatpatiënten.(10,16,30,49) Op empirische basis is besloten dat lange-termijn orale bisfosfonaattherapie wordt gedefinieerd als orale bisfosfonaten over een langere periode dan drie jaar worden gebruikt. Dus eenmaal men drie jaar orale bisfosfonaten gebruikt is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van BRONJ na een chirurgische ingreep - men is het er algemeen over eens dat bij bisfosfonaatgebruik van minder dan vijf jaar, er minimaal risico is op het ontstaan van BRONJ.(8) Uit een studie bleek dat implantaten niet voortijdig verloren gingen ondanks bisfosfonaatbehandeling met alendronaat, echter de studiepopulatie was klein en de patiënten namen de medicatie niet langer dan vijf jaar.(12) Bij bisfosfonaatgebruik op de korte-termijn is er dus weinig risico op faling, bewijs van risico bij implantaatbehandeling na lange-termijn gebruik van orale bisfosfonaten is er echter niet, met uitzondering van enkele anekdotische case-reports die wijzen op negatieve 13

behandelingsresultaten met implantaten; men kan dus moeilijk inschatten welke reacties (onvoldoende genezing, necrose) er in het bot op zullen treden na implantering. Voor het uiteenzetten van de mogelijke behandelingsstrategieën hanteert de AAOMS, grotendeels gebaseerd op expertopinies, een indeling der patiënten afhankelijk van de blootstellingsduur aan bisfosfonaten vóór behandeling met implantaten. Zo vormen patiënten die minder dan drie jaar behandeld worden met orale bisfosfonaten geen risico op het ontstaan van BRONJ en mogen dus implantaatbehandeling ondergaan. Patiënten die langer dan drie jaar orale bisfosfonaten nemen alsook patiënten met minder dan drie jaar therapie achter de rug hebben maar dit combineren met corticosteroïden dienen, indien hun toestand dit toelaat, drie maanden pre-operatief en drie maanden post-operatief te stoppen met de bisfosfonaatbehandeling, totdat de chirurgische wonde genezen is. Of deze stopperiode enig effect heeft op het succes van de implantaatbehandeling of het voorkomen van BRONJ is niet zeker en over de benodigde lengte van de stopperiode voor het bekomen van deze vernoemde positieve effecten is men het ook niet eens.(8,46) Ook over het gebruik van antibiotica voor en na de behandeling stuit men op enige tegenspraak in de onderlinge literatuur; zo kan men in het artikel van Valero et al.(43) lezen dat de meeste auteurs adviseren elke implantaatbehandeling onder antibioticadekking uit te voeren (zijnde penicilline of metronidazole in combinatie met een quinolone), terwijl men in het artikel van Madrid & Sanz(5) kan terugvinden dat de meeste behandelingsprotocollen ermee akkoord gaan dat er geen rationale is voor het doorvoeren van een antibiotica-profylaxe bij patiënten die orale bisfosfonaten nemen. Preventie -Voor bisfosfonaattherapie Intraveneuze bisfosfonaatpatiënten Sinds BRONJ reeds ontstaat bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten na relatief eenvoudige dento-alveolaire chirurgie, is het vanzelfsprekend dat de nadruk ligt op mondhygiëne en preventie van dentale en parodontale aandoeningen bij alle oncologische patiënten, zowel voor als tijdens de bisfosfonaatbehandeling. Eventuele gebitsprothesen dienen gecontroleerd en indien nodig ontlast te worden van alle zones waar overmatige druk op de mucosa wordt uitgeoefend. Vergelijkbaar als bij patiënten die voorafgaand aan radiotherapie een dentale screening en preventieve behandeling krijgen, dient dit ook te gebeuren bij bisfosfonaatpatiënten- met inbegrip van peri-apicale radiografieën en een orthopanomogram.(9,11,13,16,30,36,49-51) Zulks een preventief schema voorkomt het 14

ontstaan van BRONJ niet, maar vermindert de kans op het ontstaan ervan wel.(9,13,52-55) Doch niet iedereen is volledig overtuigd van dit verminderend effect en meer vergelijkende studies tussen patiëntengroepen die wel of niet preventief behandeld geweest zijn, zijn gewenst.(56) Orale bisfosfonaatpatiënten Patiënten die orale bisfosfonaten nemen, dienen niet in dergelijke mate urgent preventief behandeld te worden sinds het risico op het ontwikkelen van BRONJ bij deze patiënten gemiddeld lager ligt, en dit risico pas stijgt na een behandelingsduur van 3 jaar.(4,11,13,25,49,50,57,58) Als er gelijktijdig corticoïden worden genomen, verkort deze veilige periode van 3 jaar mogelijke.(13,14) Indien er zich toch BRONJ manifesteert, passeert deze zelden het tweede stadium en blijkt vaak reversibel te zijn met het onderbreken van de medicatie.(52) Aangezien deze patiënten, die onder andere behandeld worden voor osteoporose, deze medicatie gedurende onbepaalde tijd moeten blijven innemen, is het toch wijselijk ze van de risico s op de hoogte te stellen en een goede mondhygiëne te laten aannemen.(6) Complicaties met orthodontische behandeling werd nooit gemeld, behalve in retrospectief onderzoek, een occasionele vertraging of inhibitie van tandverplaatsing.(51,57,59,60) Met het toepassen van preventieve maatregelen en het bevorderen van een goede mondhygiëne- dus het voorkomen van dento-alveolaire chirurgie, hebben onderzoekers zoals Dimopoulos et al.(53) een verminderd optreden (tot vijfmaal) van BRONJ-laesies kunnen aantonen voor patiënten behandeld met zoledronaat voor multipel myeloma en prostaatkanker.(4,13,53,61) De richtlijnen omtrent behandeling gedurende orale bisfosfonaten zijn verdeeld; volgens de ADA dienen deze patiënten het gebruiksschema niet te wijzigen voor routinematige behandelingen, maar raden wel een dentaal onderzoek aan ter preventie vooraf of in het begin van de bisfosfonaatbehandeling(39,51,57,61-63) dit in tegenstelling tot de American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) guidelines, waar zulk een preventief onderzoek niet wordt gepromoot.(10) Bisfosfonaatbehandeling dient volgens meerdere auteurs uitgesteld te worden in zoverre als de systemische situatie van de patiënt dit toelaat, totdat een stabiele situatie is bereikt en/of alle niet-restaureerbare tanden zijn geëxtraheerd, liefst met een marge van 1-2 maanden tussen de ingreep en de start van de bisfosfonaatbehandeling.(9,10,13,39,51,57,62) Anderen achten dit als onnodig sinds de eerste effecten van bisfosfonaten pas na een periode van drie maanden tot uiting komen.(12,64) Uitstellen van bisfosfonaatbehandeling is dan ook niet 15

nodig volgens sommige auteurs indien alle nodige dentale ingrepen binnen een periode van 1 à 2 maanden kunnen plaatsgrijpen.(9) Electieve chirurgie Geïmpacteerde tanden worden enkel verwijderd als ze blootgesteld zijn aan de mondholte-dus niet als ze volledig door bot omgeven zijn. Deze ingreep dient plaats te hebben minstens één maand voor de bisfosfonaattherapie geïnitieerd wordt. Dezelfde termijn geldt voor storende linguale mandibulaire of palatale tori.(12,13,39,51,57,62,63) Voor niet-invasieve therapieën dient er niet gewacht te worden met bisfosfonaatbehandeling noch dient er antibioticaprofylaxe gegeven te worden.(13) Deze beide maatregelen gelden wel bij invasieve behandelingsvormen zoals chirurgie of extractie.(16,49) -Tijdens de bisfosfonaattherapie Deze richtlijnen zijn gelijkaardig met bestaande protocollen in verband met patiënten die bestraald moeten worden in het hoofd-en halsgebied.(12) Algemeen moet vermeden worden het uitvoeren van niet-urgente chirurgische ingrepen bij patiënten tijdens de bisfosfonaattherapie; als avitale tanden dienen behandeld te worden, dan zal de voorkeur uitgaan naar endodontische behandeling en/of amputatie.(10,12,13,16,30,49,50,65) Bij deze endodontische behandeling dient wel opgelet te worden voor trauma door bijvoorbeeld gebruik van de rubberdamklem, sinds hier al inductie van BRONJ door gerapporteerd is in een case-report.(66) Zeer mobiele gebitselementen geassocieerd met parodontale abcessen dienen echter wel geëxtraheerd te worden, ook al doen er zich verschijnselen van osteonecrose voor.(13,16,49) Dit alles dient met zo minimaal mogelijke manipulatie van bot of weke delen gebeuren en volgens het merendeel der auteurs onder voldoende dekking van lokale en systemische antibiotica.(13,16,62,67) Een alternatieve behandelingswijze die inhoudt met rubberen elastieken het gebitselement gradueel te exfoliëren is reeds voorgesteld door Regev et al.(68), maar is niet bruikbaar in acute situaties.(51) Na de ingreep dient er nauwgezette opvolging te bestaan, dit maakt het mogelijk de wondgenezing te controleren.(12) Het dient gezegd dat het onwaarschijnlijk is dat extractie het necrotische proces, dat op dat moment al bestendigd is, zal doen verergeren- wel dient dit zo atraumatisch mogelijk en met voldoende opvolging post-operatief te gebeuren tot de chirurgische wonde is genezen en dient dit alles met een informed-consent met de patiënt gebeuren.(9,16,49) Over prothetische rehabilitatie bestaat weinig verslaggeving, aangeraden wordt wel om zo weinig mogelijk mucosale belasting te induceren indien partiële of volledige prothesen worden vervaardigd en om grote, uitgebreide vaste constructies te vermijden-dit 16

vermoedelijk met oog op de prognose van de pijlerelementen.(10,12,16,21,26,39,51,53,54,62) De patiënt dient op regelmatige basis, minstens om de drie maanden, de tandarts te bezoeken voor controles waarbij telkens gelet wordt op predilectieplaatsen voor BRONJ zoals de posterieure linguale zone van de mandibula of waar gelet wordt op radiografische tekenen van osteolyse, osteonecrose, vebreding van parodontaal ligament of betrokkenheid van furcaties. Reinigingen en fluoride-applicaties kunnen routinematig gebeuren.(16,49) Stadiëring Omdat de klinische symtomen en het ziektebeeld van BRONJ zodanig kunnen verschillen, is men begonnen een stadiëringssysteem te ontwikkelen welke toelaat de patiënten in te delen naar klinische ernst en de daaraan gekoppelde behandeling. Een eerste indeling werd opgesteld door Ruggiero et al.(6), dit systeem werd nadien overgenomen en verder aangepast doorheen de jaren door de Amerikaanse Associatie van Orale en Maxillofaciale Chirurgen (AAOMS) in 2006(6), 2007(69) en 2009(13), zodat men uiteindelijk volgend protocol bekomt, geïllustreerd in onderstaande tabel (tabel 2) Tabel 2: Classificatie der laesies en de daaraan gekoppelde behandeling (protocol zoals gevolgd door American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons en de American Society of Bone and Mineral Research) Bron: Ruggiero et al.; AAOMS; Ruggiero & Mehrotra(6,9,58) * De aanpassing van het courante behandelingsschema volgens Ruggiero & Mehrotra(9) Stadium At risk: geen zichtbaar blootgesteld/genecrotiseerd bot bij patiënten die reeds orale/intraveneuze bisfosfonaatbehandeling hebben gehad Stadium 0: klinisch kan er geen necrose van bot aangetoond worden, aanwezigheid van nietspecifieke klinische symptomen die echter wel gelijkend zijn aan die van BRONJ Behandeling Geen behandeling geïndiceerd, patiënteneducatie Pijnbestrijding en antibiotica 17

Stadium 1: blootgesteld/genecrotiseerd bot bij patiënten die asymptomatisch zijn en geen tekenen vertonen van secundaire infectie Stadium 2: blootgesteld/genecrotiseerd bot en bijkomende infectie gekenmerkt door pijn en erytheem in de zone van blootstelling, met of zonder pusafvloei Stadium 3: blootgesteld/genecrotiseerd bij patiënten met pijn en infectie alsook één of meer van volgende symptomen: pathologische fractuur, extraorale fistulatie of osteolyse reikende tot aan de onderste mandibularand, ramus mandibulae, sinusbodem en zygoma in de maxilla) Antibacteriële mondspoeling (0,12% chloorhexidine) Opvolging om de drie maanden Patiënteneducatie plus herzien of verderzetten van bisfosfonaatbehandeling nog geïndiceerd is (Oppervlakkig debrideren of scherpe overgroeide botfragmenten vrijleggen en afronden om inflammatie van zachte weefsels te verhelpen*) Symptomatische behandeling met breedspectrum antibiotica (bv: peniciline, clindamycine of fluoroquinolones) Antibacteriële mondspoeling (0,12% chloorhexidine) Pijnbestrijding Oppervlakkig debrideren of scherpe overgroeide botfragmenten vrijleggen en afronden om inflammatie van zachte weefsels te verhelpen Antibioticatherapie Antibacteriële mondspoeling (0,12% chloorhexidine) Pijnbestrijding Chirurgische debridering/resectie ter palliatie van pijn en infectie op langere termijn Zo is stadium 1 het voorkomen van blootliggend bot zonder pijn of infectie, stadium 2 gaat gepaard met pijn afkomstig van ettervorming, intraorale fistulatie en infectie. Is de zone van vrijliggend bot reeds verder uitgebreid dan enkel het alveolaire bot, en/of gaat dit gepaard met extraorale fistels, pathologische fractuur of osteolyse dan zal de aandoening als stadium 3 18

worden geclassificeerd.(13,70) Sinds de update van de Position Paper in 2009, is er nog een vierde stadium toegevoegd, namelijk stadium 0; welke gekenmerkt wordt door de afwezigheid van blootliggend bot maar met vage aspecifieke pijnsymptomen (symptoom van Vincent) en mobiliteit van een of meerdere gebitselementen welke niet wordt verklaard door afwijkingen op parodontaal vlak alsook intraorale fistels die niet het gevolg zijn van endodontische complicaties. Ook kunnen er andere klinische symptomen en radiografische abnormaliteiten aanwezig zijn die wijzen op BRONJ: symptomen zoals onder andere tandpijn waar geen odontogene oorzaak voor gevonden kan worden, vage botpijn in het corpus mandibulae welke kan uitstralen naar de regio van het kaakgewricht, pijn in de maxillaire sinus en gewijzigde neurosensorische functie in het kaakstelsel. De radiografische bevindingen tenslotte, kunnen inhouden dat het alveolaire bot resorbeert zonder aanwezigheid van (chronische) parodontitis, dat het trabeculaire patroon verandert naar dens spongieus bot en een persisteren van niet geremodelleerd bot in extractieholtes, het versmallen van de canalis mandibularis inferior en een verdikken van de lamina dura.(11,13,71,72) Deze symptomen, specifiek voor stadium 0, kunnen ook optreden bij patiënten met een verleden van ziektestadium 1, 2 of 3 die genezen zijn en geen tekenen van botexpositie meer vertonen. Het risico van deze patiënten om te evolueren naar een hoger stadium is nog niet bekend. Een grootschalige studie van Fedele et al.(73), de grootste publicatie betreffende nietgeëxposeerde vorm van BRONJ tot op heden, observeerde een totaal van 332 verwezen patiënten en identificeerde niet-geëxposeerde BRONJ bij 96 van hen (+/- 30%), de meest voorkomende klachten waren kaakspijn gevolg door fistelvorming en gingivale zwelling. In ongeveer een derde van de gevallen was er geen radiografische afwijking te bemerken en in 53% evolueerde de toestand naar duidelijke expositie van bot. Dit dringt aan tot een verhoogde waakzaamheid bij clinici voor deze vroege symptomen, sinds botexpositie en in sommige gevallen radiografische kenmerken ontbreken. De auteurs zijn er dan ook van overtuigd dat de impact van deze bevindingen in de toekomst significante veranderingen in de epidemiologische data kan teweeg brengen(72). Het verschil met de initiële indeling van Ruggiero et al.(58) is dat de acte van (oppervlakkig) debrideren nu reeds in een vroeger stadium wordt aanbevolen in plaats van enkel chirurgische debridatie bij behandeling van stadium 3-laesies. Wel opvallend is dat Ruggiero, samen met Mehrotra, als prominente leden van de American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons in hetzelfde jaar als de laatste update van de Position Paper (13), in eigen werk een licht afwijkende behandelingsstrategie hanteren; namelijk dat patiënten in ziektestadium 1 met oppervlakkige debridering mogen behandeld worden om zachte-weefselinflammatie te 19

verlichten. De originele indeling, zoals gepubliceerd in de originele Position Paper van de AAOMS(6), was een eerste stap in de goede richting. Dit liet immers een correcte indeling en specifieke behandeling van patiënten toe. Bijkomstige verandering aan de originele indeling van 2006 is dat men de definitie van stadium 3 heeft bijgeschaafd in die zin dat er nu ook maxillaire betrokkenheid in de indeling vervat zit(9,13). Tekortkomingen aan het huidige systeem zijn het ontbreken van een indeling naar grootte van de mucosadehicentie en exacte lokalisatie in boven-of onderkaak; beide prognostisch belangrijke factoren voor chirurgische behandeling.(20,58,74) Om de effectiviteit van voorgesteld behandelingsprotocol te testen, behandelden en volgden Ruggiero en Mehrotra(9) 97 patiënten op. Bij allen werd de bisfosfonaatbehandeling stopgezet. Na categorisering en fase-afhankelijke behandeling bleek dat van de patiënten in stadium 1 er 73% stabiele laesies hadden, 19% verbeterden en slechts 8% verergerden gedurende de behandeling. Van de patiënten uit stadia 2 en 3 bleven 47%-52% stabiel en 22%-31% verbeterden, maar 22% vertoonden een verslechtering van de situatie. Uit deze resultaten kan men besluiten dat een vroege detectie en stadium-specifieke behandeling leidt tot stabilisatie of tot verbetering van de situatie in een meerderheid der gevallen.(9,55) Chirurgische behandeling en debridatie is voornamelijk weggelegd voor patiënten met uitgebreide aantasting van de kaken (stadium 3) of bij patiënten met losse sequestrae. Zwaar chirurgisch ingrijpen bij stadium 1 of 2 zou leiden tot blootstellen van een grotere zone en moet dus vermeden worden, in deze stadia beslaan systemische antibiotica en antibacteriële mondspoeling het grootste gedeelte van de behandeling.(9) Zo heeft Marx et al.(16) een succespercentage van 90% behaald door het behandelen van stadium 1 en 2-laesies met antibiotica en mondspoelmiddelen. Beeldvorming Preventie, in de vorm van botscintigrafie met Technetium99m, wordt als mogelijke optie vermeld in het onderkennen van wie vatbaar is voor het ontwikkelen van BRONJ. Dit doordat men meent dat bot dat meer radionucleotiden opneemt, vatbaarder is voor het ontwikkelen van dergelijke complicaties.(39) Dezelfde techniek wordt, naast de CT-scan(75), ook vaak vermeld als nuttig in de diagnosestelling van BRONJ.(11,64,71,76) De hoeveelheid opgenomen Technetium99m correleert met de mate en ernst van BRONJ, beschreven wordt zelfs hoe patiënten met ziektestadium 0 positieve opnamewaarden voor Technetium99m vertoonden voordat er klinische expositie van bot te bermerken was.(71) Beoordelen van 20