2-1 Farmacodynamie: het concept effect concentratie Wat is farmacodynamie dosis-respons modellen het "alles-of-niets" model het lineair model het sigmoidaal model de invloed van de tijd
2-2 Wat is farmacodynamie? Wat het geneesmiddel met het lichaam doet... farmacodynamie conc. vs effect Effect Conc. (log) 10-3
2-3 farmacokinetiek Farmacodynamie Concentratie bij de infectiehaard Therapeutische effecten Dosering Serumconcentraties variabel in de tijd Concentratie in andere weefsels Toxische effecten
2-4 Farmacokinetiek Farmacodynamie Concentratie bij de infectiehaard Therapeutische effecten Dosering Serumconcentraties variabel in de tijd Concentratie in andere weefsels Toxische effecten
2-5 Farmacodynamie : het alles-of-niets model... effect concentratie scherpe drempel maximaal effect, onmiddellijk waar te nemen Dit is het model dat verondersteld word in de "breekpunten" benadering (S - R) genezen-niet genezen klinische eindpunten!! MAAR kan men zwart of wit zijn?
Farmacodynamie : het lineair model... 2-6 effect Een continue toename van het effect Het effect is evenredig met de dosering concentratie Dit model hoort bij de aanpak hoge dosering bij ernstige infecties... Hoe meer je geeft, hoe meer het werkt nietwaar?
2-7 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model minimale concentratie drempel respons op de dosis in een welbepaalde zone het maximum is bereikt Dit is het klassiek farmacologisch model en benadert het meest de realiteit
2-8 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model Laagste limiet voor actie
2-9 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model Vanaf hier wordt een dosisverhoging ook nuttig Laagste limiet voor actie
2-10 Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model Hier verkrijgt u het maximaal effect Vanaf hier wordt een dosisverhoging ook nuttig laagste limiet voor actie
2-11 Sigmoidale respons: het belang van de vorm van de curve Uit de vorm van de curve kan u de snelheid van toename van de respons afleiden...
Sommige curves zijn scherper dan anderen... 2-12 steep β-lactams, vancomycine, beperkte dosis-responszone neigt naar een alles-ofniets situatie pseudolinear aminoglycosiden, fluoroquinolonen brede dosis-responszone de concentratie verhogen doet het effect toenemen
2-13 Farmacodynamie : de invloed van tijd... Alle antibiotica zijn gevoelig voor tijd...
2-14 Farmacodynamie : het belang van de tijd... Maar sommigen doden zo snel dat tijd onbelangrijk wordt! Met een aminoglycoside (tobramycin), of een fluorochinolone (ciprofloxacin) kan een 4 log reductie worden bereikt in minder dan 4-6 u bij 4 X MIC
2-15 Farmacodynamie : het belang van tijd... Maar sommigen doden zo snel dat tijd onbelangrijk wordt! Maar met een β-lactam, bekomt men enkel een 2 log reductie in 6 u, en het zal niet veel sneller gaan met een dosisverhoging boven 4 X de MIC
2-16 Farmacodynamie : concentratie x tijd antibiotica dosis invloed klinische respons van tijd consequenties β-lactams (allen) glycopeptiden * macroliden tetracyclinen gering kritiek Blootstelling aan geneesmiddel moet hoger Zeer hoge concentraties zijn onbelangrijk aminoglycosiden fluorochinolonen breed beperkt Concentraties zijn wel belangrijk Tijdsduur niet bepalend
2-17 Sommige antibiotica zijn krachtiger dan anderen : kijk naar E max absoluut antibacterrieel effect (killing in arbitrary units) Laag E max gering bactericide effect vancomycine macroliden tetracyclinen
2-18 Sommige antibiotica zijn krachtiger dan anderen: kijk naar E max Absoluut antibacterieel effect (killing in arbitrary units) Hoog E max Hoog bactericide effect fluorochinolonen aminoglycosiden
2-19 De E max geeft het activiteitsniveau weer absoluut antibactrerieel effect (killing in arbitrary units) E max Hoog bactericide effect fluorochinolonen aminoglycosiden Laag bactericide effect vancomycine macroliden tetracyclinen
Hier zijn we nu... PK PD Therapeutische effecten Dosering C max AUC halfwaardetijd dosis-respons E max tijd Toxische effecten 2-20
Hier zijn we nu... PK PD Therapeutische effecten Dosering C max AUC halfwaardetijd dosis-respons E max tijd Toxische effecten We gaan nu de verschillende methodes overlopen Sectie 3 B 2-21
2-22 Farmacodynamie: methoden In vitro modellen Dierenmodellen Klinische studies Populatiestudies
In vitro dynamische modellen Verdunningsmodellen Diffusiemodellen Hybride modellen Fysiologische modellen Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 2-23
Verdunningsmodellen: een eenvoudig, nuttig systeem... 2-24 Nieuw medium Pomp Afval toevloed = klaring Conc. geneesmiddel Piek:MIC AUC:MIC Ratio T 1/2 = 0.693 * V d /Cl Tijd boven MIC MIC Time V Staaltje van h. geneesmiddel, bacterie Adapted from M.N. Dudley, ISAP / FDA Workshop, March 1st, 1999
Diffusiemodellen Membranen (holle vezels) dialyseapparaten (kunstnieren) Adapted from M.N. Dudley, ISAP / FDA Workshop, 1999 2-25
Potentieel bruikbare en uitvoerbare variaties in serumconcentraties nabootsen 120 Ceftazidime (mg/l) 90 60 30 0 0 6 12 18 24 30 36 Tijd (u) intermittente doserin continu infuus Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 2-26
Waarom in vitro dynamische modellen gebruiken... Elementaire verbanden bepalen tussen de blootstelling aan (PK) en het effect (PD) van geneesmiddelen PK:PD parameters ontwikkelen voor doeltreffendheid om toe te passen bij alle diersoorten, modellen, voor combinaties, enz.... Basis voor dosering in fase II trials Beperkingen: Experimentele omstandigheden (arbeidsintensief; besmetting ; ) Meestal slechts 1 à 2 dagen ( het effect begint al te vervagen na 12-24 u) Factoren eigen aan de gastheer ontbreken (incl. Proteïnebinding en metabolisme)... Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 2-27
Dierenmodellen Neutropene muis konijn (endocarditis) rat, cavia,... Het grootste voordeel bij dierenmodellen is de mogelijkheid om een ZEER grote reeks doseringsschema s te bestuderen zoals PK-covariabelen dissociëren (C max vs AUC ) PK faalomstandigheden Adapted from W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 2-28
PK-covariabelen dissociëren: kijk naar C max, tijd boven MIC en AUC once-a-day (qd) schema 2-29 Concentratie, ng/ml 800 700 600 500 400 300 200 100 C max / MIC T > MIC 1x/dag dosering Piek/MIC T > MIC AUC / MIC = MIC 90 0 0 4 8 12 16 20 24 Tijd, uren Naar F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999
2-30 En kijk nu naar C max, tijd boven MIC en AUC als dezelfde dagelijkse dosis over 3 toedieningen is verspreid Concentratie, ng/ml 800 700 600 500 400 300 200 100 Piek/MIC T > MIC AUC / MIC = 3x/dag dosering C max / MIC MIC 90 T > MIC 0 0 4 8 12 16 20 24 Tijd, uren Naar F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999
Een typisch dierenmodel om te bepalen welke PKparameter met doeltreffendheid kan geassocieerd worden Gebruik modellen met neutropene muizen met een dij-en longontsteking Evalueer 20 à 30 verschillende doseringsschema s (5 verschillende totale dosissen gegeven aan 4 à 6 verschillende toedieningsintervallen) Meet de doeltreffendheid door de verandering in Log 10 CFU per dij of long te meten aan het einde van een 24 uur durende therapie Correleer de doeltreffendheid met verschillende farmacodynamische parameters (Tijd boven MIC, piek/mic, 24-uur AUC/MIC) Naar W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 2-31
Verband tussen de verhouding piek/mic en de doeltreffendheid voor Cefotaxime bij Klebsiella pneumoniae in een Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) Bacteriegroei Bactericidie Log 10 CFU per Lung at 24 Hours 10 9 8 7 6 5 0.1 1 10 100 1000 10000 Peak/MIC Ratio Geen correlatie piek / MIC verhouding!! * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 2-32
Verband tussen 24-uur AUC/MIC en doeltreffendheid van Cefotaxime bij Klebsiella pneumoniae in een Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) Bacteriegroei Bactericidie Log 10 CFU per Lung at 24 Hours 10 9 8 7 6 5 3 10 30 100 300 1000 3000 24-Hour AUC/MIC Ratio Geen correlatie met AUC / MIC verhouding!! * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 2-33
Relatie tussen Tijd boven MIC en doeltreffendheid voor Cefotaxime tegen Klebsiella pneumoniae in a Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) Bacteriegroei Bactericidie Log10 CFU per Lung at 24 Hours 10 9 8 7 6 5 R 2 = 94% Zeer goede correlatie tijd boven MIC!! 0 20 40 60 80 100 Time Above MIC (Percent) * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 2-34
Eindpunten van dierenmodellen Aantal bacteriën statische dosis 50 % effect E max Mortaliteit Log10 CFU per Thigh at 24 Hrs 9 8 7 6 5 P50 1 Log Kill Static Dose Emax 10 30 100 300 Dose (mg/kg/6 hrs) Herstel van resistente bacteriën * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 2-35
2-36 Bewezen voordelen van dierenmodellen Is de grootte van de parameter die nodig is voor de doeltreffendheid dezelfde in verschillende diersoorten? JA Varieert de grootte van de parameter naargelang : 1. Het doseringsschema? NEEN 2. Verschillende antibiotica binnen dezelfde klasse? NEEN 3. Verschillende micro - organismen? Miniem 4. Verschillende infectiehaarden (bvb. bloed, longen, buikvlies, weefsels)? NEE maar... Naar W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000
PK/PD van fluorochinolonen in het ziekenhuis Demonstratie van de rol die de verhouding AUC / MIC speelt bij nosocomiale pneumonie Veroorzaakt door P.aeruginosa (n=25; 6+azlocilline), andere gram ( )-aëroben (n=36), S. aureus (n=11) Forrest et al., AAC, 1993 2-37
Link tussen de 24u-AUC /MIC en het klinisch succes Klinisch resultaat AUC / MIC AUC F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999 2-38
24u AUC / MIC : de gegevens van de studie van Forrest et al's? Parameter No.Pat. % CureMicrob. % CureClinical MIC (mg/l) <0,125 28 82 79 0,125-0,25 13 75 69 succes 0.5 14 54 79 1 9 33 44 falen 2 2 0 0 24h AUC / MIC 0-125 19 32 falen 42 125-250 16 81 88 succes 250-1000 14 79 71 1000-5541 15 87 80 Forrest et al., AAC, 1993 2-39
24 h AUC / MIC =125 : het tovernummer?? 125 was de limiet. Faalwaarden die hieronder lagen werden verworpen op basis van: een hoge MIC-waarde of een lage dosering (AUC is proportioneel met de dosis) 2-40
Kan men 125 voor alles gebruiken?? Voor S. pneumoniae hangt het af van uw immuniteitsstatus 100 100 Mortaliteit (%) 80 60 40 20 Emax bij 30... Mortaliteit (%) 80 60 40 20 Emax bij 125... 0 0 1 2.5 5 10 25 50 100 3 10 30 100 300 1000 24 Hr AUC/MIC 24 hr AUC/MIC Niet-neutropene muis Neutropene muis 2-41
2-42 Waarom lijken de resultaten van de klinische studies soms tegenstrijdig te zijn? Correct maar onvolledig covariabelen resultaat Onvoldoende scheiding van de slechts één of enkele doseringsschema s onvoldoende echt therapiefalen zelfbeperkende ziekten design van de studie variabelen die het resultaat beïnvloeden maar niet als dusdanig erkend worden onvoldoende of verkeerd verzamelen van PK gegevens enkel pieken en dalen... Geen resultaat mogelijk Resultaten met geringe waarde (verwarrend)
2-43 Populatie-benaderingen : Zorgverlener of Regelgever? In de klinische praktijk geven we bij voorkeur de optimale dosis voor elke individuele patiënt en voor een welbepaalde ziekte Gepersonaliseerde therapie Bij de beoordeling/ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel willen we de globale waarschijnlijkheid van de respons van een populatie op een bepaald geneesmiddel, toegediend volgens een vooropgesteld schema, meten Populatiegebaseerde aanbevelingen H. Sun, ISAP-FDA Workshop, 1999
7.083 7.456 7.829 Cumulatieve frequenties populatie verzamelen 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2-44 2.977 3.350 3.724 4.097 4.470 4.843 5.216 5.590 5.963 6.336 6.709 Drug Concentration (ug/ml) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2.231 2.604 Frequency cumulative effect (%) 140 120 100 80 60 40 20 0 Frequency Cumulative %, MIC=2 Cumulative %, MIC=4 Cumulative %, MIC=5 4.52 5.65 6.77 7.90 9.03 10.15 11.28 12.41 13.54 Tmic 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0.00 2.00 3.39 Frequency % Subject quantal geneesmiddelconcentratie effect Hoelang T>MIC curve H. Sun, ISAP-FDA Workshop, 1999
2-45 Monte Carlo -simulatie
2-46 Monte Carlo-simulatie : een beetje uitleg Men kan zo 10.000 willekeurige scenarios creëren van PK- en PD-parameters die men bij individuen, zowel gezonde vrijwilligers als patiënten, zou kunnen waarnemen Bepalen wat die PK/PD-waarden zouden zijn bij elk van deze 10.000 scenario s Een histogram maken van deze resultaten. Dit histogram geeft een voorzichtige benadering van de waarschijnlijkheidsverdeling van de gegevens. De Monte Carlo-simulatie laat ons toe gebruik te maken van oudere informatie over de wijze waarop een doelpopulatie op een welbepaald geneesmiddel reageert. Zo kan men berekenen hoe dit geneesmiddel zal reageren in klinische testen aan de gekozen dosis.
Hoe gaat het in zijn werk? Monte Carlo-simulatie Door het gebruik van gegevens van een PK-populatiestudie wordt een steekproefdistributie opgesteld Beeldt u zich in dat u alle mensen (die allen hun PK-parameters kennen) op deze wereld in een emmer stopt om er vervolgens een willekeurig groot aantal eruit te halen. Zo kunt u de juiste PK-parameters berekenen voor alle proefpersonen En moet u enkel nog uw relevante PD-parameter toepassen!! Naar G. Drusano, Joint ISAP/ECCMID Symposium, Glasgow, UK, May 11th, 2003 2-47
2-48 Monte Carlo -simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC) f f AUC 1. PK-verdeling bij de patiënten MIC 2. MIC-verdeling van de bacteriën
2-49 Monte Carlo -simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC) f f patiënten AUC MIC kweek f AUC / MIC 3. Simulatie van AUC/ MIC-verdeling
Monte Carlo -simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC) f f AUC 1. patiënten MIC 2. kweek f 3. Simulatie f AUC / MIC 4. Los de vergelijkingen op voor de AUC-waarden voor 3 chinolonen 0 50 100 200 300 Cipro Levo Moxi AUC / MIC 2-50
Monte Carlo -simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC) Het resultaat is duidelijk f 0 50 100 200 300 Cipro Levo Moxi AUC / MIC 2-51
Een andere kijk op de Monte-Carlo-simulatie : Levofloxacine Vs S. pneumoniae waarschijnlijkheid 0.05 0.045 0.04 0.035 0.03 0.025 0.02 0.015 0.01 0.005 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 AUC/MIC-verhouding Levofloxacine Men heeft maar 80% zekerheid om AUC/MICwaarden hoger dan 30 te verkrijgen Preston SL, Drusano GL et at. AAC 1998;42:1098-1104; Ambrose PG, Grasela D. ICAAC 1999 Ambrose PG et al Chapter 17 in Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Prectice, eds Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG. 2002. Marcel Decker, NY 2-52
Met deze methoden kan men dit voor alle antibiotica kennen Dosering C max AUC PK half-waardetijd PD dosis-respons E max tijd Therapeutische effecten Toxische effecten 2-53
Met deze methoden kan men dit voor alle antibiotica kennen Dosering C max AUC PK half-waardetijd PD dosis-respons E max tijd Therapeutische effecten Toxische effecten In volgend hoofdstuk leest u wat deze methoden ons leren. Sectie 3 C 2-54